ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՀԱՆՁՆԱԺՈՂՈՎ

ԽՈՐՀՈՒՐԴ

 

Ո Ր Ո Շ ՈՒ Մ

 

22 հունվարի 2025 թվականի

թիվ 13

քաղ. Մինսկ

 

ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՄԻՈՒԹՅԱՆ ԿԵՆՍԱԲԱՆԱԿԱՆ ԴԵՂԱՄԻՋՈՑՆԵՐԻ ՀԵՏԱԶՈՏՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐԻ ԱՆՑԿԱՑՄԱՆ ԿԱՆՈՆՆԵՐՈՒՄ ՓՈՓՈԽՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐ ԿԱՏԱՐԵԼՈՒ ՄԱՍԻՆ

 

«Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղամիջոցների շրջանառության միասնական սկզբունքների և կանոնների մասին» 2014 թվականի դեկտեմբերի 23-ի համաձայնագրի 6-րդ հոդվածին և Եվրասիական տնտեսական բարձրագույն խորհրդի 2014 թվականի դեկտեմբերի 23-ի թիվ 98 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի աշխատանքի կանոնակարգի թիվ 1 հավելվածի 88-րդ կետին համապատասխան՝ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհուրդը որոշեց.

1. Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 89 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության կենսաբանական դեղամիջոցների հետազոտությունների անցկացման կանոններում կատարել փոփոխություն՝ համաձայն հավելվածի։

2. Սույն որոշումն ուժի մեջ է մտնում դրա պաշտոնական հրապարակման օրվանից 30 օրացուցային օրը լրանալուց հետո։

 

Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի անդամներ՝

 

Հայաստանի Հանրապետությունից՝	Բելառուսի Հանրապետությունից՝	Ղազախստանի Հանրապետությունից՝	Ղրղզստանի Հանրապետությունից՝	Ռուսաստանի Դաշնությունից՝
Մ. Գրիգորյան	Ի. Պետրիշենկո	Ս. Ժումանգարին	Դ. Ամանգելդիև	Ա. Օվերչուկ

 

ՀԱՎԵԼՎԱԾ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2025 թվականի հունվարի 22-ի թիվ 13 որոշման

 

ՓՈՓՈԽՈՒԹՅՈՒՆ

 

Եվրասիական տնտեսական միության կենսաբանական դեղամիջոցների հետազոտությունների անցկացման կանոններում կատարվող

 

Լրացնել նշված կանոնները հետևյալ բովանդակությամբ 31-րդ և 32-րդ գլուխներով`

 

«Գլուխ 31. Մարդու սոմատիկ բջիջների հիմքով դեղապատրաստուկների որակը, մշակման և ուսումնասիրության նախակլինիկական և կլինիկական ասպեկտները

 

1. Ընդհանուր դրույթներ

 

1. Բարձր տեխնոլոգիաների կիրառմամբ պատրաստվող դեղապատրաստուկների, ներառյալ կենսունակ բջիջներ պարունակող դեղապատրաստուկների կիրառման եղանակով մի շարք հիվանդությունների բուժման նկատմամբ նոր թերապևտիկ մոտեցումները մշակվել են կենսաբանության, կենսատեխնոլոգիայի և բժշկության ոլորտում նվաճումների հիման վրա, որոնք պահանջում են այդ դեղապատրաստուկների շրջանառության կարգավորման նկատմամբ ընդհանուր մոտեցումներ։ Բջիջների հիմքով դեղապատրաստուկներն օժտված են հատկապես առողջապահության համակարգի չբավարարված բժշկական պահանջմունքներին վերաբերող տարբեր հիվանդությունների բուժման հարցում մեծ ներուժով։

2. Մարդու սոմատիկ բջիջների հիմքով դեղապատրաստուկները (այսուհետ՝ սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկներ) հետերոգեն են՝ բջիջների ծագման և տեսակի, ինչպես նաև պատրաստուկի բարդության տեսանկյունից։ Դրանց կազմում բջիջները լինում են տրված որոշակի ֆիզիոլոգիական գործառույթ կատարող՝ ինքնավերականգնվող ցողունային բջիջներ, առավել կոմիտացված նախաբջիջներ (պրոգենիտոր բջիջներ) և տերմինալ տարբերակված բջիջներ։ Բջիջներն ունեն սեփական (աուտոլոգիական) կամ ալոգեն ծագում։ Մի շարք դեպքերում այդ բջիջները լինում են գենետիկորեն մոդիֆիկացված։ Բջիջներն օգտագործվում են ինքնուրույն, կենսամոլեկուլների կամ մյուս քիմիական նյութերի հետ համալիր կամ ինքնուրույն՝ որպես բժշկական արտադրատեսակներ (համակցված բարձր տեխնոլոգիական դեղապատրաստուկներ) դիտարկվող կառուցվածքային նյութերի (սկաֆոլդների, կարկասների, մատրիքսների և այլնի) հետ համակցությամբ։

3. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկներին են դասվում բոլոր հետևյալ հատկանիշներն ունեցող դեղապատրաստուկները՝

ա) պարունակում են արտադրական պրոցեսում մշակման (մանիպուլյացիաների) ենթարկվող և այդ թվում՝ կլինիկական հետազոտությունների անցկացման համար նախատեսված՝ ալոգեն կամ աուտոլոգիական ծագման՝ մարդու կենսունակ բջիջներ․

բ) գտնվում կամ չեն գտնվում ոչ բջջային բաղադրիչների հետ համակցության մեջ․

գ) այդ դեղապատրաստուկների կազմում բջիջները գենետիկորեն մոդիֆիկացված են կամ գենետիկորեն մոդիֆիկացված չեն։

 

2. Կիրառության ոլորտը

 

4. Սույն գլխի դրույթները կիրառվում են տարբեր սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների, այդ թվում՝ համակցված պատրաստուկների նկատմամբ։ Մշակման և գնահատման պլանների հիմնավորման նպատակով հայտատուն իրավունք ունի՝ որպես ռիսկերի կառավարման պլանի մշակման համար հիմք, օգտագործելու ռիսկ-կողմնորոշված մոտեցում։

Սույն գլխի դրույթները կիրառվում են միայն գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջներ պարունակող սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների բջջային բաղադրիչի նկատմամբ։

Սույն գլխի դրույթները նույնպես կիրառվում են մարդու ոչ կենսունակ բջիջների և բջիջների ֆրագմենտների հիմքով դեղապատրաստուկների նկատմամբ։

5. Սույն գլխի դրույթները չեն կիրառվում քսենոգեն բջիջների հիմքով դեղապատրաստուկների նկատմամբ։

6. Սույն գլուխը պարունակում է սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների մշակման արտադրության և որակի հսկողության, ինչպես նաև նախակլինիկական և կլինիկական մշակման մասով ցուցումներ՝ ներառյալ սոմատիկ բջիջներով թերապիայի համար դեղապատրաստուկները և հյուսվածքային ինժեներիայի դեղապատրաստուկները։ Սույն գլխի դրույթները տարածվում են գրանցման համար հայտագրված դեղապատրաստուկների վրա։ Կլինիկական հետազոտությունների անցկացումը նախաձեռնող հայտատուները պետք է հաշվի առնեն սույն գլխի դրույթները։

7. Սույն գլխի 4-7-րդ բաժիններում դիտարկվում են բոլոր ելանյութերի գնահատման չափանիշները և մեթոդները, արտադրական պրոցեսի նախագծումը և վալիդացումը, սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների բնութագիրը, որակի հսկողության հարցերը, մշակման, հետագծելիության և որակի վերահսկողության ծրագրերը, ինչպես նաև համադրելիության հետազոտության հարցերը։ Որպես համակցված պատրաստուկների բաղադրիչ` ներկայացված են սկաֆոլդների, մատրիքսների, բժշկական արտադրատեսակների, կարկասների մասով ցուցումները։

8. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների նկատմամբ ոչ միշտ են կիրառելի ավանդական դեղաբանական և թունաբանական նախակլինիկական հետազոտությունները։ Այս առնչությամբ գլխում բերված են կոնցեպցիան ստուգելու և դեղաբանական ու թունաբանական ազդեցությունները պարզելու համար անհրաժեշտ նախակլինիկական հետազոտությունների մասով ցուցումներ, որոնք թույլ են տալիս կանխատեսել մարդու՝ թերապիայի նկատմամբ պատասխանը։

9. Քանի որ սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների կլինիկական մշակումը կապված է որոշակի բարդությունների հետ, ապա սույն գլխում բերվում են դեղադինամիկ և դեղակինետիկ հետազոտությունների, դեղաչափերի ընտրության, կլինիկական արդյունավետության և անվտանգության մասով հետազոտությունների անցկացման վերաբերյալ ցուցումներ, նկարագրվում են հարցեր, որոնք անհրաժեշտ է դիտարկել այդ պատրաստուկների դեղազգոնության և ռիսկերի կառավարման պլանի մասով։

10. Սույն գլուխն անհրաժեշտ է դիտարկել Գրանցման և փորձաքննության կանոնների թիվ 1 հավելվածի IV բաժնի հետ համատեղ։ Մարդու բջիջների դոնացիան, նախապատրաստումը և փորձարկումները պետք է բավարարեն սույն կանոնների 19-րդ և 20-րդ գլուխներում նշված դոնացիաներին ներկայացվող պահանջները։

 

3. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների մշակման և արտադրության հետ կապված ռիսկերի վերլուծություն

 

11. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների ներմուծման հետ կապված՝ առաջացող ռիսկը պայմանավորված է բջիջների ծագմամբ, արտադրական գործընթացով, ոչ բջջային բաղադրիչներով և կոնկրետ թերապևտիկ նշանակությամբ։ Տարբեր սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկները կարող են պացիենտների, բժշկական անձնակազմի կամ ընդհանուր պոպուլյացիայի համար ռիսկի տարբեր մակարդակներ ներկայացնել։ Այս կապակցությամբ մշակման պլանը և ուսումնասիրության մասով պահանջներն անհրաժեշտ են անհատական կարգով հարմարացնել՝ կիրառելով բազմագործոն՝ ռիսկ-կողմնորոշված մոտեցում (Գրանցման և փորձաքննության կանոնների թիվ 1 հավելվածի դրույթներին համապատասխան)։

12. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի մշակման սկզբում կարելի է կատարել ռիսկի սկզբնական վերլուծություն՝ հիմնվելով պատրաստուկի տեսակի մասին առկա գիտելիքների և դրա պլանավորվող նշանակության վրա։ Հայտատուն պարտավոր է թարմացնել վերլուծությունը սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի կենսապարբերաշրջանի ընթացքում՝ ռիսկի առավել խորը բնութագրի համար տեղեկությունների հավաքագրմանը զուգահեռ։

13. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի մշակումը հիմնավորելու նպատակով անհրաժեշտ է օգտագործել ռիսկերի համակողմանի վերլուծություն։ ՝ Դեղազգոնության գործելակերպի կանոններին համապատասխան՝ այն նույնպես պետք է հիմք ծառայի ռիսկերի կառավարման պլանի պատրաստման համար։ Մասնավորապես՝ ռիսկերի համակողմանի վերլուծության արդյունքներն օգտագործվում են՝

ա) դեղապատրաստուկի որակի և անվտանգության հետ կապված ռիսկի գործոնների բացահայտման համար․

բ) նախակլինիկական և կլինիկական մշակման ժամանակ պահանջվող տվյալների ծավալի և ստացման նպատակի սահմանման համար․

գ) ռիսկերի նվազեցման մասով գործողությունների անհրաժեշտությունը սահմանելիս․

դ) դեղազգոնության պլանում նշված ռիսկերի կառավարման մասով հետգրանցումային գործողությունները սահմանելիս։

14. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի ընդհանուր ռիսկը գնահատելիս անհրաժեշտ է օգտագործել ռիսկի հետևյալ ընդհանուր չափանիշները՝

ա) բջիջների ծագումը (աուտոլոգիական կամ ալոգեն).

բ) բջիջների՝ պրոլիֆերացման (բազմացման) և (կամ) տարբերակման ունակությունը․

գ) բջիջների՝ իմունային պատասխան առաջացնելու ունակությունը (որպես թիրախ կամ էֆեկտոր)․

դ) բջիջների վրա մանիպուլյացիայի աստիճանը (in vitro կամ ex vivo կուլտիվացում, ակտիվացում, տարբերակում, գենետիկ մոդիֆիկացում կամ կրիոկոնսերվացում)․

ե) սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի ներմուծման եղանակը (օրինակ՝ ex vivo-պերֆուզիա, տեղային կամ համակարգային վիրահատություն)․

զ) էքսպոզիցիայի կամ կուլտիվացման տևողությունը (կարճաժամկետից մինչև երկարաժամկետը) կամ բջիջների կյանքի տևողությունը․

է) սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի համակցված կազմը (բջջի կազմում և կենսաակտիվ մոլեկուլներ կամ կառուցվածքային նյութեր)․

ը) համանման սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների մասին կլինիկական տվյալների և դրանց կիրառման փորձի հասանելիությունը․

թ) սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի բնույթով և տեսակով պայմանավորված ռիսկի այլ չափանիշներ։

 

4. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների որակին և արտադրությանը ներկայացվող պահանջները

 

15. Սույն բաժնում նկարագրվում են բջիջների և հյուսվածքների նախապատրաստումից հետո արտադրողների գործողությունները։ Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների արտադրությունը պետք է համապատասխանի Արտադրական գործելակերպի կանոններին։

16. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի ակտիվ դեղագործական բաղադրամասը կազմված է ինժեներիայի (մանիպուլյացիայի) ենթարկված բջիջներից և (կամ) հյուսվածքներից։

17. Լրացուցիչ նյութերը (օրինակ՝ կարկասները, սկաֆոլդները, մատրիքսները, բժշկական արտադրատեսակները, կենսանյութերը, կենսամոլեկուլները և (կամ) այլ բաղադրիչներ)՝ որպես մանիպուլյացիայի ենթարկված բջիջների բաղադրիչ մաս համակցման դեպքում, դրանք համարվում են ակտիվ դեղագործական բաղադրիչ մաս և ճանաչվում են որպես ելանյութեր, ընդ որում՝ չհամարվելով որպես կենսաբանական ծագման նյութեր։

18. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկները հաճախ պարունակում են կամ բաղկացած են սահմանափակ ծավալի բջջային նյութից, և դրանցից շատերը նախատեսված են պացիենտի համար սպեցիֆիկ կարգով կիրառման համար։ Դա կարող է առաջացնել յուրաքանչյուր ուսումնասիրվող պատրաստուկի որակի հսկողության մասով փորձարկումների պլանավորմանը վերաբերող որոշակի խնդիրներ։ Քանի որ սույն գլուխը ներառում է տարբեր սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկներ, ապա դիտարկվող գործընթացների բարդությունը կարող է ուժեղ տատանվել։ Այն դեպքում, երբ սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների մեջ ելանյութը, ակտիվ դեղագործական բաղադրամասը և դեղապատրաստուկը սերտորեն կապված են միմյանց հետ կամ գրեթե նույնական են, ստորև թվարկված առանձին պահանջներ չեն կիրառվում։ Այդ դեպքերում անհրաժեշտ է հաշվի առնել միայն սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների տվյալ ենթախմբի համար համապատասխան բաժինները և պահանջները։

4.1. Ելանյութեր և հումք

19. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատաստուկների արտադրական պրոցեսը, որպես կանոն, չի նախատեսում վերջնական մանրէազերծումը, մաքրման փուլերը, վիրուսների հեռացման և (կամ) ապաակտիվացման փուլերը։ Այս կապակցությամբ մարդկային կամ կենդանական ծագման բոլոր նյութերի համար արտադրողը պետք է իր փաստաթղթերում սահմանի ելանյութի ստացման աղբյուրներին, դրա մատակարարներին ներկայացվող պահանջները և ելքային հումքի ու ելանյութերի նկատմամբ դրանց նպատակային նշանակությանը համապատասխան կիրառելիության չափանիշները։

 

4.1.1. Բջիջներ

 

20. Մեկ դոնորից կամ դոնորների խմբից դոնորային բջջանյութը մշակումից հետո կարող է լինել՝

ա) սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկում անմիջականորեն օգտագործվող առաջնային բջիջների մեկ իզոլյատ.

բ) մինչև սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի մեջ օգտագործելը՝ մի քանի պասաժների ընթացքում կուլտիվացվող առաջնային բջիջներ.

գ) բջիջների գլխավոր և աշխատանքային բանկերից բաղկացած՝ բջիջների բանկերի համակարգից բջիջներ։

21. Առանց բջիջների նպատակային վերջնական հատկությունների որևէ խախտման՝ դրանց պատշաճ պահպանման և դուրսբերման նպատակով, անհրաժեշտ է ստեղծել բջիջների պահման պատշաճ կերպով հսկվող համակարգ։ Պահպանման պայմանները պետք է օպտիմալացվեն բջիջների կենսունակության, դրանց կոնցենտրացիայի, մաքրության, մանրէազերծության և գործառութայնության ապահովման համար։ Նույնականացումը (իսկությունը) պետք է հաստատվի համապատասխան գենոտիպային և (կամ) ֆենոտիպային մարկերներով, իսկ իսկության այդ մարկերները կրող բջիջների մասնաբաժինը գնահատվում է որպես բջիջների նպատակային համախմբի հատկանիշ։

 

Առաջնային բջիջներ

 

22. Դոնորության, նախապատրաստման և փորձարկման նկատմամբ հատուկ պահանջները սահմանված են օրգանների և հյուսվածքների, ինչպես նաև արյան և դրա բաղադրիչների դոնորության ոլորտում անդամ պետությունների օրենսդրությամբ։

23. Արտադրողն իր փաստաթղթերում պետք է հստակ նկարագրի և հիմնավորի դոնորների թեկնածուների ընդգրկման կամ բարձր ռիսկ ներկայացնող կամ այլ պատճառներով անհամապատասխան դոնորի թեկնածուների բացառման համար իր կողմից օգտագործվող ընթացակարգերը և ստանդարտները։ Եթե անհրաժեշտ է տարբեր դոնորներից բջիջներ միավորել, ապա ռիսկերի վերլուծության մեջ պետք է հաշվի առնվի այն բանի հնարավորությունը, որ ալոգեն բջիջների համախմբերի միավորումը կարող է ռեցիպիենտի մեջ բարձրացնել անցանկալի իմունոլոգիական ռեակցիաների առաջացման ռիսկը և բացասաբար անդրադառնա դեղապատաստուկի թերապևտիկ արդյունավետության վրա։ Բացի այդ՝ բջիջների միավորումը կարող է բարձրացնել հիվանդությունների փոխանցման ռիսկը։ Բջիջների և հյուսվածքների աղբյուրի բնույթով պայմանավորված՝ անհրաժեշտ է նաև հաշվի առնել և վերացնել ռիսկի այլ գործոններ, օրինակ՝ նախորդող ճառագայթահարումը։

24. Սոմաթերապևտիկ դեղապատրաստուկի մեջ օգտագործման համար բջիջների ստացման դեպքում անհրաժեշտ է ունենալ ըստ բջիջների տեսակի հարմարեցված հատուկ մանրէակենսաբանական սքրինինգային ծրագիր՝ փորձարկման վալիդացված մեթոդիկաներով, որոնցով հնարավոր է բավական զգայունությամբ մարդու ինֆեկցիոն ագենտներ բացահայտել և, որոնք հաշվի են առնում միջավայրի այն բաղադրիչները, որոնք կարող են ազդել փորձարկման արդյունքների վրա (օրինակ՝ հակաբիոտիկներ): Եթե բջիջներն ստացվում են ոչ առողջ հյուսվածքներից, ապա, սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի նպատակային նշանակությանը համապատասխան, դրա համար անհրաժեշտ է հատուկ կիրառելիության չափանիշներ սահմանել։

25. Որոշակի օրգանի կամ հյուսվածքների համար կիրառելիության չափանիշների սահմանման համար պարամետրերը պետք է նշվեն՝ հաշվի առնելով այնպիսի ընդհանուր ասպեկտներ, ինչպիսիք փոխադրման և պահպանման պայմաններն են։

26. Աուտոլոգիական դոնացիայի դեպքում անհրաժեշտ է հիմնավորել ելանյութի փորձարկումների ռեժիմը՝ հաշվի առնելով աուտոլոգիական կիրառումը։

27. Մի քանի պացիենտներին ներմուծման համար ալոգեն առաջնային բջիջների հավաքման և կուլտիվացման դեպքում անհրաժեշտ է պատշաճ կերպով սահմանել բջիջների խմբաքանակի (սերիայի) բնութագրերը։ Բջիջների յուրաքանչյուր նոր խմբաքանակի (սերիայի) նկատմամբ անհրաժեշտ է կիրառել բնութագրերի գնահատման նույն ծրագիրը։

 

Ստեղծված բջջային գծերի համար բանկերի համակարգերը

 

28. Բջջային գծերն օգտագործելիս անհրաժեշտ է բոլոր հնարավոր դեպքերում ձևավորել բջիջների գլխավոր բանկ և բջիջների աշխատանքային բանկ, որոնց բնութագրերը դրանց կայունության պահպանման համար բավարար աստիճանով են սահմանված։ Բջիջների բանկի ձևավորումը, դրա բնութագրերի սահմանումը և դրա փորձարկումները պետք է անցկացվեն սույն կանոնների 1 գլխին համապատասխան։

 

4.1.2. Այլ նյութեր, ռեագենտներ և օժանդակ նյութեր

 

29. Բջիջների հավաքման, ընտրության, կուլտիվացման կամ նույնիսկ գենետիկական կամ ֆենոտիպային ձևափոխման համար պահանջվում են տարբեր նյութեր (օրինակ՝ այլ բջիջներ, ֆերմենտներ, հակամարմիններ, ցիտոկիններ, շիճուկներ և հակաբիոտիկներ)։ Նշված նյութերի հետ շփումը նույնպես կարող է ազդել դեղապատրաստուկի որակի, անվտանգության և արդյունավետության վրա։ Արդյունքում՝ բջիջների հավաքման, ընտրության, կուլտիվացման, գենետիկական կամ ֆենոտիպային ձևափոխման գործընթացում օգտագործվող յուրաքանչյուր նյութ պետք է հստակ նշվի և գնահատվի ենթադրվող օգտագործման համար դրա պիտանիության մասով։ Անհրաժեշտ է ապահովել այդ նյութերում մանրէային էնդոտոքսինների մանրէակենսաբանական մաքրությունը և ցածր պարունակությունը։

30. Ենթադրվող օգտագործման համար պիտանիությունը պետք է գնահատվի և (կամ) վալիդացվի այն նյութերի համար, ներառյալ բջիջները, որոնք օգտագործվում են որպես աճի և ադհեզիայի օժանդակում (օրինակ՝ սնուցող (ֆիդերային) բջիջներ)։

31. Սնուցող միջավայր ավելացվող այդ կենսաբանորեն ակտիվ նյութերի որակը, ինչպես օրինակ՝ աճի գործոնները, ցիտոկինները և հակամարմինները, անհրաժեշտ է փաստաթղթավորել իսկության, մաքրության, մանրէազերծության և կենսաբանական ակտիվության, ինչպես նաև կողմնակի ագենտների բացակայության մասով։ Անհրաժեշտ է նվազեցնել նման նյութերի օգտագործումը և խուսափել գերզգայունացնող (սենսիբիլացնող) ներուժով օժտված ռեագենտների (հումքի), օրինակ՝ b-լակտամային հակաբիոտիկների օգտագործումից։

32. Վիրուսային անվտանգության գնահատան հարցերի առնչությամբ անհրաժեշտ է հաշվի առնել սույն կանոնների 2-րդ և 4-րդ գլուխների դրույթները։ Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի արտադրության ժամանակ օգտագործվող՝ կենդանական կամ մարդկային ծագման յուրաքանչյուր նյութի մասով անհրաժեշտ է պահպանել Միության դեղագրքում շարադրված սկզբունքները, իսկ դրանում բացակայության դեպքում ՝ անդամ պետությունների դեղագրքերում շարադրվածները։

33. Անհրաժեշտ է միջոցներ ձեռնարկել՝ ուղղված սպունգանման էնցեֆալոպաթիայի (ՍԷ) ագենտներով կոնտամինացիայի ռիսկի նվազեցմանը։

34. Եթե դա արդարացված է սոմաթերապևտիկ դեղապատրաստուկի ստացման կազմով և եղանակով, ապա դրա որակի գնահատման և դրա արտադրության ժամանակ անհրաժեշտ է կիրառել սույն կանոնների 5.1, 5.2 և 10-րդ գլուխների դրույթները։

35. Եթե ելքային հումքը (և ելանյութերը), ռեագենտները և (կամ) օժանդակ նյութերը նշված են Միության դեղագրքում, ապա անհրաժեշտ է նշել համապատասխան հղումները սոմաթերապևտիկ դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում։

36. Մարդկային կամ կենդանական ծագման նյութերի մասով անհրաժեշտ է նույնպես ավելացնել հետևյալ տեղեկությունները՝

ա) մարդուց ստացվող նյութերը (օրինակ՝ ալբումին, իմունոգլոբուլիններ) անհրաժեշտ է գնահատել դրանց պիտանիության մասով արյան պլազմայից ստացվող դեղապատրաստուկների նկատմամբ կիրառվող եղանակին նույնական եղանակով՝ սույն կանոնների 19-րդ և 20-րդ գլուխներին համապատասխան։

Անհրաժեշտ է ուսումնասիրել այլընտրանքային սինթետիկ ռեագենտների օգտագործման հնարավորությունը։ Եթե սնուցող միջավայրի համար պահանջվում է պլազմա, ապա ալոգեն շիճուկի փոխարինման նպատակով օգտագործվում է հնարավորինս նույն դոնորի շիճուկը, որից վերցվել են բջիջները․

բ) կենդանիներից ստացվող նյութերը։ Կենդանական ծագման բջիջներ կամ հյուսվածքներ օգտագործելիս (օրինակ՝ որպես օժանդակ բջիջներ) անհրաժեշտ է հետևել քսենոգեն բջիջներով թերապիայի համար դեղապատրաստուկների մասով ցուցումներին։

Կենդանական ծագման ռեագենտները կարող են պարունակել ինֆեկցիոն ագենտներ և բարձրացնել ռեցիպիենտի՝ անցանկալի իմունոլոգիական պատասխանների առաջացման հաճախականությունը։ Եթե կիրառելի է, անհրաժեշտ է խուսափել կենդանական ծագման ռեագենտների օգտագործումից և փոխարինել դրանք այլ՝ սահմանված կազմով ռեագենտներով (օրինակ՝ բուսական ծագման կամ ռեկոմբինանտային)։

Ցլի շիճուկի օգտագործման դեպքում անհրաժեշտ է պահպանել սպունգանման էնցեֆալոպաթիայի մասով նախազգուշության միջոցները։ Օպտիմալ է համարվում ճառագայթված շիճուկների և (կամ) այլընտրանքային սինթետիկ միջավայրերի օգտագործումը։

Այլ տեսակի կենդանիներից նյութերի վիրուսային անվտանգության մասով փորձարկումներ անցկացնելիս անհրաժեշտ է գնահատել կողմնակի ագենտների առկայությունը, որոնց առկայության մասով կաթնասունների համար անասնաբուժական պատվաստանյութերի արտադրության և հսկողության նկատմամբ ընդհանուր և տեսակին մասնահատուկ պահանջների շրջանակներում պետք է անցկացվեն փորձարկումներ՝ սույն կանոնների 2-րդ գլխի և 21-րդ գլխի 3-րդ աղյուսակի պահանջներին համապատասխան։

գ) գենաթերապևտիկ դեղապատրաստուկների ելանյութերի կիրառման մասով հատուկ ցուցումները։ Եթե բջիջները գենետիկորեն մոդիֆիկացված են, ապա որակի հսկողության, դեղապատրաստուկի բնութագրի և գեների տեղափոխման համար վեկտորների նախակլինիկական հետազոտությունների մասով տեղեկատվությունը նշվում է սույն կանոնների 32-րդ գլխի դրույթներին համապատասխան։ Ձևափոխված բջջային համախմբերն անհրաժեշտ է վերլուծել նոր ձեռք բերված բնութագրերի բավարար և վերարտադրվող դրսևորման մասով։ Անհրաժեշտ է առանձնակի ուշադրություն դարձնել բջիջներով արտադրվող գենային արտադրանքի էքսպրեսիայի մակարդակին և տևողությանը, ինչպես նաև որակին։ Եթե կիրառելի է և գործնականում իրագործելի է, ապա բջիջների նոր բնութագրերը պետք է սահմանվեն որակապես և պարբերաբար հսկվեն արտադրողի կողմից։

 

4.2. Համակցված սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների կազմում մատրիքսների, բժշկական արտադրատեսակների, սկաֆոլդների և կարկասների օգտագործման մասով հատուկ ցուցումները

 

37. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկները կարող են ներառել կառուցվածքային բաղադրիչներ, որոնք անկախ ձևով բժշկական արտադրատեսակներ են։ Նման արտադրատեսակները պետք է բավարարեն բժշկական արտադրատեսակների շրջանառության ոլորտում Միության մարմինների ակտերի և անդամ պետության օրենսդրության պահանջներին՝ նշված ակտերով չկարգավորված մասով, իսկ դրանց մասին տեղեկատվությունը պետք է նշել դեղապատրաստուկի գրանցման հայտում։ Բժշկական արտադրատեսակի գրանցման հավաստագրի առկայության դեպքում անհրաժեշտ է ներառել դրա մասին տեղեկությունները դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում։ Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկները նույնպես կարող են ներառել բժշկական արտադրատեսակներ չհամարվող կառուցվածքային բաղադրիչներ։ Բոլոր կառուցվածքային բաղադրիչներն անհրաժեշտ է մանրամասն բնութագրել և գնահատել դրանց պիտանիությունը նպատակային նշանակության համար՝ Գրանցման կանոնների թիվ 1 հավելվածի պահանջներին, սույն գլխի 4.4 ենթաբաժնին և 5–րդ բաժնին համապատասխան։

38. Անհրաժեշտ է գրանցման դոսյեում ներկայացնել բջիջներին որպես լրացում կամ դրանց հետ համակցությամբ օգտագործվող ցանկացած մատրիքսի, թելքի, հատիկի կամ այլ նյութի նկարագրությունը և հաստատել դրանց կառուցվածքը և գործառույթը քիմիական, կենսաբանական, ֆիզիկական (օրինակ՝ կառուցվածք և դեգրադացում) և մեխանիկական հատկություններով։ Լրացուցիչ կենսաակտիվ մոլեկուլների ներառումն անհրաժեշտ է նույնպես նկարագրել գրանցման դոսյեում և գնահատել դրանց ազդեցությունը։

4.3. Արտադրական գործընթացը

39. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի հատկությունների հաստատունությունն ապահովելու նպատակով՝ անհրաժեշտ է մանրակրկիտ պլանավորել և վալիդացնել դրա արտադրական գործընթացը։ Անհրաժեշտ է ձևակերպել և հիմնավորել արտադրական գործընթացի փուլերի մասով պահանջները։

40. Անհրաժեշտ է ներկայացնել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի և սոմաթերապևտիկ դեղապատրաստուկի արտադրության մանրամասն նկարագրությունը։ Անհրաժեշտ է նկարագրել բջիջների մշակման համար անհրաժեշտ մանիպուլյացիայի տեսակը և բջիջների ֆիզիոլոգիական գործառույթը։ Անհրաժեշտ է կազմել ամբողջ գործընթացի բլոկ-սխեմա՝ սկսած կենսաբանական հեղուկներից, հյուսվածքից կամ օրգանից կամ բջիջների բանկից՝ նշելով կրիտիկական փուլերը և միջանկյալ արտադրանքը (օրինակ՝ բջիջների միջանկյալ սերիաները), ինչպես նաև աշխատանքային պարամետրերը, ներարտադրական հսկողությունները և կիրառելիության չափանիշները։ Բջիջներից և մատրիքսներից, բժշկական արտադրատեսակներից, սկաֆոլդներից կամ կարկասներից բաղկացած համակցված դեղապատրաստուկների արտադրությունը պահանջում է լրացուցիչ դիտարկում «բջիջներ-մատրիքս» փոխազդեցության և այդ փոխազդեցության հետ կապված դեղապատրաստուկի որակի ապահովման հարցերի դիրքերից։ Անհրաժեշտ է առանձին վերլուծել կենսաքայքայվող նյութերի ազդեցությունը, որոնք կարող են սոմաթերապևտիկ դեղապատրաստուկի արտադրության ժամանակ կամ ներմուծումից հետո բջիջների համար շրջակա պայմանների փոփոխության ներուժ ունենալ (օրինակ՝ pH-ի ավելացում)։

41. Անհրաժեշտ է տեղեկություններ ներկայացնել սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի արտադրական պրոցեսի ժամանակ նյութերի փոխադրման համար օգտագործվող ընթացակարգերի մասին՝ ներառյալ փոխադրման և պահպանման պայմանների մասին տեղեկությունները, ինչպես նաև արտադրության փուլերի միջև ընդմիջման ժամանակը։

42. Արտադրական գոտին պետք է ֆիզիկապես առանձնացված լինի նյութի նախապատրաստման գոտուց։ Եթե միևնույն արտադրական գոտում մշակվում և պահվում են հյուսվածքների և բջիջների հիմքով տարբեր դեղապատրաստուկներ, ապա արտադրության յուրաքանչյուր փուլում առկա է խաչաձև կոնտամինացման բարձր ռիսկ (օրինակ՝ արտադրական սարքավորումների կամ պահման համար կոնտեյներների միջոցով (օրինակ՝ հեղուկ ազոտով անոթներ)), և այդ իսկ պատճառով անհրաժեշտ է նախատեսել խաչաձև կոնտամինացման կանխարգելման համար հսկողության պատշաճ միջոցներ։

43. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների արտադրության մեջ օգտագործվող սարքավորումները և տարածքները ասեպտիկ արտադրության համար պետք է լինեն պիտանի և որակավորված։ Արտադրության մեջ բոլոր հնարավոր դեպքերում անհրաժեշտ է օգտագործել հատկացված, արտադրանք-սպեցիֆիկ կամ մեկանգամյա օգտագործման սարքավորումներ։

 

4.3.1. Բջիջների նախապատրաստման ընթացակարգերը

 

44. Բջիջների նախապատրաստման բոլոր ընթացակարգերն անհրաժեշտ է հիմնավորել դրանց նպատակային նշանակության տեսանկյունից։

45. Անհրաժեշտ է խուսափել բջիջների կամ հյուսվածքների հետ ոչ պատշաճ վարվելուց և դրանց ոչ ճիշտ մշակումից, քանի որ դա կարող է վնասել կամ խախտել բջիջների ամբողջականությունը և (կամ) գործառութային ակտիվությունը՝ դրանով իսկ հանգեցնելով թերապևտիկ անարդյունավետության։ Մանրէակենսաբանական հսկողությունը բոլոր սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների արտադրության և որակի գնահատման գործընթացի հսկողության հիմնարար տեսակետն է։ Եթե իրագործելի է, ապա արտադրության ընտրված փուլերում անհրաժեշտ է իրականացնել բջիջների in vitro կուլտիվացման մշտադիտարկում։ Կուլտուրան անհրաժեշտ է ստուգել ցանկացած մանրէային կոնտամինացման մասով՝ բջիջների կուլտիվացման ընթացակարգին և աճի բնութագրերին համապատասխան։

46. Համապատասխան հսկողությունները կատարելուց և (կամ) ներմուծելուց հետո կենսաբանական հեղուկը (հյուսվածքը, օրգանը) թույլատրվում է ենթարկել հետևյալ մանիպուլյացիաների՝

ա) օրգանների կամ հյուսվածքների դիսոցիացիա։ Անհրաժեշտ է նկարագրել և վալիդացնել օրգանից կամ հյուսվածքից բջիջների ստացման ընթացակարգը (ֆերմենտի տեսակի, միջավայրերի և այլնի տեսանկյունից)։ Անհրաժեշտ է հաշվի առնել հյուսվածքի նկատմամբ կիրառվող դեզինտեգրման աստիճանը՝ պահպանելու բջջային պատրաստուկի պլանավորվող գործառութային ամբողջականությունը և նվազեցնելու պատրաստուկում բջջային խառնուկները (բջջային մնացորդը, բջիջների այլ տեսակներով խաչաձև կոնտամինացումը)․

բ) հետաքրքրող բջջային համախմբի առանձնացումը։ Անհրաժեշտ է նկարագրել հետաքրքրող բջջային համախմբի առանձնացման և (կամ) մաքրման համար օգտագործվող ցանկացած ընթացակարգ։ Դրա արդյունավետությունը դիտարկվում է նպատակային նշանակության հետ համատեղ, իսկ մեթոդը (մեթոդները) պետք է վալիդացվեն․

գ) բջիջների կուլտիվացումը։ Բջիջների in vitro կուլտիվացման ժամանակ անհրաժեշտ է ուշադրություն դարձնել առանձնացված բջիջների ընդունելի աճի ապահովմանը և դրանց հետ մանիպուլյացիային։ Պահպանելու բջիջների ամբողջականությունը և գործառութային ակտիվությունը վերահսկելու համար անհրաժեշտ է ճիշտ պլանավորել արտադրության փուլերը։ Ցանկացած մանիպուլյացիայի ընթացակարգ անհրաժեշտ է մանրամասն նկարագրել արտադրության մասով փաստաթղթերում և իրականացնել հատուկ հսկողությունների կիրառմամբ արտադրական պրոցեսների մանրակրկիտ մշտադիտարկում։ Անհրաժեշտ է հստակ սահմանել և վալիդացնել բջիջների կուլտիվացման տևողությունը և բջիջների պասաժների առավելագույն թիվը։ Անհրաժեշտ է՝ սույն կանոնների 1-ին գլխին համապատասխան, որոշել բջիջների առաջնային կուլտուրաների, ձևավորված բջջային գծերի և ածանցյալ բջջային կլոնների գենոտիպային և ֆենոտիպային նշանակալի բնութագրերը, ինչպես նաև որոշել դրանց կայունությունը կուլտուրայի կյանքի տևողության տեսանկյունից։ Անհրաժեշտ է հաստատել բջիջների կուլտիվացման գործընթացի հաստատունությունն ու վերարտադրելիությունը և օպտիմալացնել կուլտիվացման պայմանները՝ ներառյալ կուլտիվացման միջավայրերը և տևողությունը՝ բջիջների առաջարկվող կլինիկական (թերապևտիկ) գործառույթի տեսանկյունից։

Անհրաժեշտ է առանձին դիտարկել բջիջների աճի պոտենցիալը՝ ի պատասխան աճի գործոնների, քանի որ բջիջների ենթապոպուլյացիաները կարող են առավելություն ձեռք բերել աճի ընթացքում՝ in vitro կուլտիվացման որոշակի պայմաններում․

դ) բջիջների մոդիֆիկացում։ Բջիջների վրա կարելի է ներգործել տարբեր մեթոդներով (ֆիզիկական, քիմիական կամ մոլեկուլյար-գենետիկ)։ Անհրաժեշտ է համակողմանի նկարագրել բջիջների մոդիֆիկացման համար կիրառվող մեթոդը։ Բջիջների գենետիկական ձևափոխման դեպքում անհրաժեշտ է պահպանել սույն կանոնների 32-րդ գլխով սահմանված պահանջները․

ե) մատրիքսի, սկաֆոլդի, բժշկական արտադրատեսակի կամ կարկասի մակերևույթի ներսում կամ վրա բջիջների կուլտիվացում։ Եթե բջիջներն աճեցվում են մատրիքսի, սկաֆոլդի, բժշկական արտադրատեսակի կամ կարկասի ներսում կամ մակերևույթին, ապա համակցված սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի որակը որոշվում է հիմնականում պատշաճ կերպով վերահսկվող արտադրական պրոցեսով։ Համակցված սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների արտադրության դեպքում բջիջների կուլտիվացման պրոցեսն անհրաժեշտ է մանրակրկիտ վալիդացնել՝ ուշադրություն դարձնելով բժշկական արտադրատեսակի՝ բջիջների աճի, գործառույթի և ամբողջականության վրա ազդեցությանը։ Անհրաժեշտ է նույնպես հաշվի առնել այն ազդեցությունը, որ բջիջները կարող են ունենալ արտադրատեսակի վրա (օրինակ՝ դեգրադացման արագություն)՝ սույն գլխի 5-րդ բաժնի ցուցումներին համապատասխան։

 

4.3.2. Ներարտադրական հսկողությունը

 

47. Արտադրական գործընթացն անհրաժեշտ է վերահսկել կրիտիկական փուլերի կամ միջանկյալ արտադրանքի մակարդակով տեխնոլոգիական գործընթացի հսկողության մի շարք միջոցների օգնությամբ։ Միջանկյալ բջջային արտադրանքն այն արտադրանքն է, որը սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների արտադրական պրոցեսի ժամանակ ենթարկվում է անջատման։ Անհրաժեշտ է այդ արտադրանքի մասով մասնագրեր կազմել` գործընթացի վերարտադրելիությունն ու սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի հատկությունների հաստատունությունն ապահովելու նպատակով։ Անհրաժեշտ է նկարագրել կիրառելիության փորձարկումները և չափանիշները։ Եթե նախատեսված է սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի պահպանում, ապա անհրաժեշտ է վալիդացնել պահպանման պայմանները (օրինակ՝ տևողությունը, ջերմաստիճանը)։

 

4.3.3. Սերիայի որոշում

 

48. Սերիայի որոշման նպատակն է ապահովել արտադրական գործընթացի հաստատունությունը և հետագծելիությունը։ Անհրաժեշտ է բերել արդյունաբերական սերիայի հստակ որոշում՝ բջիջների աղբյուրից մինչև վերջնական փաթեթավորման մակնշում (նշելով սերիայի չափը, պասաժների կամ բջիջների կրկնապատկման թիվը, միավորման ռազմավարությունները, սերիաների համարների շնորհման համակարգը)։ Աուտոլոգիական սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների համար՝ որպես սերիա, անհրաժեշտ է դիտարկել այդ դեղապատրաստուկի համար միաժամանակ դոնոր հանդիսացող մեկ մարդու համար արտադրված պատրաստուկը։

 

4.3.4. Փաթեթավորման (խցանափակման) համակարգը

 

49. Անհրաժեշտ է նկարագրել փաթեթավորման (խցանափակման) համակարգը։ Անհրաժեշտ է հաստատել դեղապատրաստուկի հետ համատեղելիությունը։ Անհրաժեշտ է նշել՝ գրանցված է արդյոք փաթեթավորման (խցանափակման) համակարգը որպես բժշկական արտադրատեսակ։ Անհրաժեշտ է ներկայացնել կոնտեյների մանրէազերծման և խցանափակման ընթացակարգերի մասին տեղեկությունները։

50. Փաթեթավորման նյութերի ընտրությունն անհրաժեշտ է դիտարկել որպես դեղագործական մշակման մաս։ Եթե փաթեթավորման բաղադրիչներն օգտագործվում են փոխադրման և (կամ) կիրառման պայմանների ապահովման համար, ապա անհրաժեշտ է նշել փաթեթավորման բաղադրիչների նշված գործառույթների ապահովման առնչությամբ համապատասխան լրացուցիչ տվյալները։

4.4. Դեղապատրաստուկի բնութագրերի սահմանումը

51. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի բնութագրերի սահմանումը պետք է ներառի պատրաստի պատրաստուկում պարունակվող բոլոր բաղադրիչները։ Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի բնութագրերի սահմանումն առավել դժվար է այն սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների համար, որոնք, բջիջների հետ մեկտեղ, պարունակում են մատրիքսներ, կարկասներ, սկաֆոլդներ և նախկինում չհետազոտված բժշկական արտադրատեսակներ։ Այդ դեպքում կպահանջվի առանձին բաղադրիչների, ինչպես նաև համակցված դեղապատրաստուկի բնութագրերի սահմանում։ Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների բնութագրերի սահմանումն իր մեջ ներառում է դրա մշակման և (կամ) արտադրական գործընթացի ընթացքում ստացված տվյալները։ Միավորման ընթացքում համակցված սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի բջջային և ոչ բջջային բաղադրիչների բնութագրերը կարող են ենթարկվել փոփոխության։

52. Բջջային բաղադրիչը պետք է մանրամասն բնութագրել դրա նպատակային նշանակության համար նույնականացման (իսկության), մաքրության, ակտիվության, կենսունակության և պիտանիության տեսանկյունից (եթե այլ բան չի հիմնավորվել):

53. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի կենսաբանական գործառույթն արտահայտվում է կենսաքիմիական, նյութափոխանակման կամ իմունոլոգիական ազդեցության, ինչպես նաև, օրինակ՝ վնասված հյուսվածքի կամ օրգանի կառուցվածքային տեղակալման մեջ։ Այս առնչությամբ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի բնութագրերի սահմանումը դրա կենսաբանական գործառույթի տեսանկյունից դժվար է։ Բացի այդ՝ դժվար է ազդեցության սպեցիֆիկ մեխանիզմը վերագրել որոշակի մոլեկուլյար սուբստանցիայի հաշվին, քանի որ ավելի հաճախ այն պայմանավորված է բջջային բաղադրիչների մի քանի գործառութային հատկություններով, որոնց ազդեցությունը համարվում է «հյուսվածքանման»։

54. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի բնութագրերը սահմանելիս անհրաժեշտ է հաշվի առնել հետևյալը՝

ա) բջիջների ծագումը (աուտոլոգիական կամ ալոգեն)․

բ) ենթարկվել են արդյոք բջիջները էական կամ նվազագույն in vitro մանիպուլյացիաների․

գ) արդյոք բջիջները իմունոլոգիական տեսանկյունից ակտիվ կամ չեզոք են․

դ) բջիջների պրոլիֆերատիվ ունակությունը․

ե) բջջա կամ հյուսվածքանման կազմակերպում և բջիջների ու կառուցվածքային բաղադրիչների միջև դինամիկ փոխազդեցությունը․

զ) դեղապատրաստուկի նպատակային նշանակությունը։

55. Ոչ բջջային բաղադրիչներն անհրաժեշտ է բնութագրել՝ ելնելով սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի կազմում դրանց կողմից կատարվող գործառույթներից։ Բջջային բաղադրիչների (օրինակ՝ կարկասներ, սկաֆոլդներ և թաղանթներ) պահպանման համար նախատեսված կառուցվածքային բաղադրիչների համար անհրաժեշտ է քիմիական և ֆիզիկական տեսանկյունից դրանց բնութագրերի նույնականացում և սահմանում (օրինակ՝ մասնիկների ծակոտկենությունը, խտությունը, մանրադիտական կառուցվածքը և չափը՝ նյութերի տեսակին և նպատակային նշանակությանը համապատասխան՝ համաձայն ԳՕՍՏ ISO 10993-18 և ԳՕՍՏ ISO/TS 10993-19-ի)։

56. Բնութագրերի սահմանումն անհրաժեշտ է պլանավորել այնպես, որ թույլ տրվի ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի և դեղապատրաստուկի թողարկման հսկողության ժամանակ կիրառվող ռուտինային հսկողության միջոցները, ինչպես նաև սերիաների բնութագրերի հաստատունության երաշխավորման համար արտադրական պրոցեսի մի քանի փուլերում իրականացվող հսկողությունները։

57. Եթե որպես սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի բաղադրիչներ առկա են կենսաբանորեն ակտիվ մոլեկուլներ (օրինակ՝ աճի գործոններ, ցիտոկիններ և այլն), ապա դրանք անհրաժեշտ է մանրակրկիտ նկարագրել և բնութագրել դրանց փոխազդեցությունը պատրաստուկի այլ բաղադրիչների և այլ շրջակա հյուսվածքների հետ ներմուծումից հետո՝ ներառյալ in vitro համապատասխան սպեկտրի օգտագործումը և, հարկ եղած դեպքում՝ in vivo հետազոտության մեթոդները։

 

4.4.1. Նույնականացումը (իսկությունը)

 

Բջջային բաղադրիչը

 

58. Անհրաժեշտ է համախմբելով և բջիջների ծագմամբ պայմանավորված՝ սահմանել բջջային բաղադրիչների իսկության բնութագրերը՝ ֆենոտիպային և (կամ) գենոտիպային պրոֆիլների տեսանկյունից։

59. Բջիջների ֆենոտիպը դիտարկելիս թույլատրվում է օգտագործել նշանակալի մարկերներ (եթե հիմնավորված է)։ Նման մարկերները կարող են հիմնվել գեների էքսպրեսիայի, հակագեների ներկայացման, կենսաքիմիական ակտիվության, արտաքին խթաններին ռեակցիայի, կենսաբանորեն ակտիվ կամ այլ որոշվող մոլեկուլներ առաջացնելու ունակության և այլնի վրա։ Ադհեզիվ բջիջների մասով կիրառելի է մորֆոլոգիական վերլուծությունը՝ այլ փորձարկումների հետ միասին։ Եթե կիրառելի է, ապա անհրաժեշտ է ներկայացնել այն ընթացակարգերի նկարագրությունը, որոնք կարող են հանգեցնել սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի բնութագրերի ձևափոխմանը (ներառյալ ադհեզիան, աբսորբումը (կլանումը), դեգրադացումը, սնուցող միջավայրի բաղադրիչների մնացորդների առաջացումը)։

60. Ալոգեն ծագման բջջային բաղադրիչների մասով իսկությունը պետք է ներառի հյուսվածքային համատեղելիության մարկերներ (եթե կիրառելի է) և գենետիկական բազմաձևության նույնականացում (օրինակ՝ միանուկլեոտիդային բազմաձևությունների (SNP) կամ կարճ տանդեմային կրկնությունների (STR)) վերլուծություն՝ դրանց նպատակային նշանակության վերլուծությամբ։

 

Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի ոչ բջջային բաղադրիչները

 

61. Անհրաժեշտ է մանրամասն բնութագրել բոլոր ոչ բջջային բաղադրիչները և սահմանել դրանց իսկության պարամետրերը։

62. Եթե սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկը պարունակում է առանձին ակտիվ նյութ՝ ի լրումն բջջային բաղադրիչի, ապա այդպիսի ակտիվ նյութի համար անհրաժեշտ է բնութագրերի սահմանում նույնականացման (իսկության) տեսանկյունից՝ դեղամիջոցների շրջանառության ոլորտում Միության մարմինների ակտերի կամ անդամ պետությունների օրենսդրության պահանջներին համապատասխան՝ նշված ակտերով չկարգավորված մասով՝ պայմանավորված ակտիվ նյութի բնույթով՝ անկախ քիմիական կամ կենսաբանական ծագումից։

63. Բջջային բաղադրիչները պահպանելու համար նախատեսված կառուցվածքային բաղադրիչները (օրինակ՝ կարկասները, սկաֆոլդները, թաղանթները) անհրաժեշտ է նույնականացնել և բնութագրել դրանց կազմի և կառուցվածքային բնութագրերի մասով։

 

Համակցված սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկներ

 

64. Համակցված սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկում դեղագործական կիրառման համար բաղադրամասը կարող է առաջանալ բջջային և ոչ բջջային բաղադրիչների ինտեգրման միջոցով՝ մեկ ամբողջի առաջացմամբ։ Նման դեպքում նույնականացումը (իսկությունը)՝ ինչպես բջջային, այնպես էլ ոչ բջջային բաղադրիչի՝ միավորման ընթացքում կարող է փոփոխվել։ Հետևաբար՝ համակցմամբ բաղադրիչների համար պետք է սահմանվի նույնականացման (իսկության) որոշման հատուկ եղանակ (եթե այլ բան չի հիմնավորվել)։

 

4.4.2. Բջիջների մաքրությունը

 

65. Նպատակային բջջային համախումբը կարող է պարունակել տարբերակման այլ գծերի և (կամ) փուլերի պատկանող բջիջներ կամ նպատակային համախմբի հետ կապ չունեցող բջիջներ։

66. Եթե թերապիայի համար պահանջվում են որոշակի տեսակի բջիջներ, ապա անհրաժեշտ է որոշել ոչ ցանկալի բջիջները և վերահսկել դրանց քանակը սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկում՝ համապատասխան մասնագրերի օգնությամբ (սահմանել կիրառելիության չափանիշները կոնտամինացնող բջիջների քանակության համար)։

67. Այն դեպքում, երբ դեղապատրաստուկի ցանկալի կենսաբանական ակտիվության և արդյունավետության ապահովման համար պահանջվում է բջիջների բարդ համակցություն, անհրաժեշտ է բնութագրել այդ համակցությունը և վերահսկել դրա կազմը համապատասխան ներարտադրական հսկողությունների և որակի՝ թողարկման հսկողության փորձարկումների օգնությամբ։

68. Անկախ բջջի տեսակից՝ բջջային պոպուլյացիան կարող է կոնտամինացվել ոչ կենսունակ բջիջներով։ Քանի որ բջիջների կենսունակությունը սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի ամբողջականության կարևոր պարամետր է, որն ուղղակիորեն կորելացվում է դրա կենսաբանական ակտիվության հետ, ապա անհրաժեշտ է որոշել ոչ կենսունակ և կենսունակ բջիջների միջև կապը և դրա համար սահմանել մասնագրում կիրառելիության չափանիշները։

 

4.4.3. Խառնուկները

 

Հարակից և արտադրական խառնուկներ

 

69. Արտադրության ժամանակ սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկում կարող են հայտնվել (առաջանալ) տարբեր քանակությունների հարակից և արտադրական խառնուկներ։ Անհրաժեշտ է անցկացնել սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի փորձարկումներ (կամ դրա առանձին բաղադրիչների, եթե այլ կերպ հնարավոր չէ) ցանկացած ռեագենտի (ելքային հումքի) առկայության մասով, որոնց համար հայտնի է մարդու վրա անբարենպաստ ներգործություն ունենալու ունակությունը, և սահմանել դրանց համար կիրառելիության չափանիշներ։ Մասնագրերում սահմանված՝ դրանց պարունակության սահմանաչափերն անհրաժեշտ է հիմնավորել թունաբանական և (կամ) կլինիկական հետազոտություններում օգտագործված սերիաներում հայտնաբերված այդ խառնուկների պարունակությամբ։

70. Անհրաժեշտ է մանրակրկիտ բնութագրել ցանկացած նյութ, որը արտադրության ժամանակ ունակ է բաղարկելու (կոնտամինացնելու) դեղապատրաստուկները դեգրադացման արտադրանքի (օրինակ՝ կենսաքայքայվող նյութեր) և գնահատել բջջային բաղադրիչի վրա դեգրադացման արտադրանքի ազդեցությունը։

71. Այն դեպքում, երբ դեղապատրաստուկի մեջ օգտագործվում են գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջներ, անհրաժեշտ է վերլուծել ցանկացած լրացուցիչ սպիտակուց, էսքպրեսիոն վեկտորի արտադրանք (օրինակ՝ հակաբիոտիկների նկատմամբ կայունության գործոնները, սելեկցիայի մարկերները) և հիմնավորել դրանց առկայությունը դեղապատրաստուկում։

 

Կողմնակի ագենտները

 

72. Դեղապատրաստուկի որակի համար չափազանց կարևոր ասպեկտ է այն բանի սահմանումը, որ սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկը չի պարունակում կողմնակի ագենտներ (վիրուսներ, միկոպլազմաներ, մանրէներ, սնկեր)։ Բաղարկումը կարող է տեղի ունենալ ելանյութերից կամ ելքային հումքից կամ էլ պատահաբար ներս բերվի արտադրական պրոցեսի ժամանակ։ Անհրաժեշտ է անցկացնել ռիսկի գնահատում՝ գնահատելու համար կողմնակի ագենտների քողարկված (ինտեգրված, դադարի մեջ գտնող) ձևերի վերաակտիվացման հնարավորությունը։ Անհրաժեշտ է սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկում կատարել մանրէների, սնկերի և միկոպլազմաների բացակայության մասով մանրամասն փորձարկումներ՝ Միության դեղագրքի պահանջներին համապատասխան։ Այն դեպքում, երբ սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի կարճ պիտանիության ժամկետը (պահպանման ժամկետը) թույլ չի տալիս անցկացնել մանրէների բացակայության մասով փորձարկումներ՝ Միության դեղագրքին համապատասխան, թույլատրվում է փորձարկումների վալիդացված մեթոդների կիրառում (հիմնավորումների առկայության դեպքում)։

 

4.4.4. Ակտիվությունը

 

73. Անհրաժեշտ է դեղապատրաստուկի դեղագործական մշակման վաղ փուլերում սկսել ակտիվության մասով համապատասխան փորձարկման մշակում։ Ակտիվության մասով համապատասխան փորձարկումը պետք է մշակվի արդեն իսկ առաջին կլինիկական հետազոտության համար սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների արտադրության պահի դրությամբ։ Ակտիվության որոշման մեթոդիկան անհրաժեշտ է վալիդացնել՝ մինչ հենակետային կլինիկական հետազոտությունների մեկնարկը (եթե այլ բան հիմնավորված չէ)։ Արտադրողը պետք է սահմանի թողարկման և պիտանիության ժամկետի (պահպանման ժամկետի) մասով մասնագրերում ակտիվության նկատմամբ պահանջները՝ անհրաժեշտության դեպքում փոփոխելով դրանք արտադրանքի մշակման ընթացքում։

74. Կենսաբանական ակտիվությունը որոշող մեթոդիկան պետք է հիմնվի ենթադրվող կենսաբանական ազդեցության վրա, որը պետք է կապված լինի սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի ներմուծմանը՝ կլինիկական պատասխանի հետ։

75. Թույլատրվում է նախատեսել ակտիվության մասով փորձարկման երկու հիմնական տեսակ՝

in vitro՝ բջջային համակարգերի վրա վերլուծություններ․

in vivo՝ կենդանի մոդելների վրա վերլուծություններ։

Այնպիսի հիմնական բջջային գործառույթները, ինչպիսիք են կենսունակությունը, ինքնաթարմացումը, բջջային մահը և տարբերակումը, սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների որակի, գործառութայնության և կայունության համար էական ցուցանիշներ են, այդ իսկ պատճառով անհրաժեշտ է անցկացնել դրանց մշտադիտարկումն արտադրության ժամանակ և թողարկման հսկողության դեպքում՝ սուրոգատ մարկերների և համապատասխան տեխնոլոգիայի օգտագործմամբ (օրինակ՝ միկրոչիպերի վրա գեների էքսպրեսիայի պրոֆիլների վերլուծություն, հոսքային իմունաֆլուորեսցենտային ցիտոմետրիա, բջիջների կլոնավորում, ՊՇՌ և այլն)։ Լաբորատոր փորձարարական կենդանի մոդելների օգտագործման դեպքում թույլատրելի է կատարել in vivo վերլուծություններ։

76. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի մաքրությունը բնութագրող մարկերները և ակտիվությունը բնութագրող մարկերները չպետք է որոշվեն մեկ վերլուծության մեջ։

77. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի մշակման ժամանակ դրա ակտիվության համապատասխան որոշման նպատակով կարող է պահանջվել մի քանի վերլուծական մեթոդների համակցություն։ Անհրաժեշտ է հաշվի առնել այն, որ վերլուծությունների որոշակի տեսակներ առավել հարմար են արտադրության գործընթացի փոփոխությունների հսկողության համար, մինչդեռ մյուսներն առավել հարմար են դեղապատրաստուկի որակի՝ թողարկման հսկողության շրջանակներում փորձարկումների համար։

 

Հյուսվածքների ռեպարացիա և ռեգեներացիա

 

78. in vivo փորձարկումը թույլատրվում է կատարել կենդանականի մոդելի վրա որը նմանակում է հյուսվածքի պլանավորվող կլինիկական ռեպարացիան կամ ռեգեներացիան կամ այլ կերպ կարող է հիմնված լինել ազդեցության սկզբունքի վրա (օրինակ՝ էկտոպիկ մոդել)։ in vitro վերլուծությունը պետք է հիմնված լինի պլանավորվող կենսաբանական ակտիվության հետ հարաբերակցությունն ուղղակիորեն կամ անուղղակիորեն (սուրոգատ մարկերներ) հաստատած մարկերների էքսպրեսիայի վրա (օրինակ՝ բջջային մակերևույթի մարկերներ, ակտիվացման մարկերներ, որոշակի գեների էքսպրեսիայի պրոֆիլ)։ Բացի այդ՝ որոշակի պայմաններում ֆիզիոլոգիական պատասխանը (օրինակ՝ դիֆերենցումը բջիջների սպեցիֆիկ տեսակների և (կամ) հյուսվածքասպեցիֆիկ սպիտակուցների սեկրեցիան (օրինակ՝ արտաբջջային մատրիքսի բաղադրիչների)՝ որպես բազային սկզբունք, թույլատրվում է օգտագործել ակտիվության մասով փորձարկման համար։ Դրա հետ մեկտեղ՝ արտադրողները պետք է ապահովեն in vivo պլանավորվող կենսաբանական ազդեցության համար բնութագրերի սահմանման մեթոդի կարևորությունը (ռելեվանտությունը)։

79. Ակտիվության մասով փորձարկումն անհրաժեշտ է կատարել՝ օգտագործելով սահմանված քանակության բջիջներ և հաշվարկված, ըստ հնարավորության՝ որակավորված ռեֆերենտ պատրաստուկի (ներքին ստանդարտի)։ Ակտիվությունը որոշվում է որպես նախապես որոշված ազդեցության ստացման համար անհրաժեշտ ժամանակահատված (օրինակ՝ գործառույթի վերականգնման կամ անատոմիական կառուցվածքի ռեպարացիայի), կամ ակտիվությունը հաշվարկվում է որոշակի ժամանակահատվածի համար չափված արդյունքի հիման վրա։

 

Նյութափոխանակային կամ դեղաբանական ակտիվությունը

 

80. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկում պարունակվող բջիջները կարող են ենթարկվել in vitro քիմիական ներգործության կամ գենետիկական մոդիֆիկացիայի՝ թիրախային սպիտակուցների էքսպրեսիայի ինդուկցիայի նպատակով (օրինակ՝ աճի գործոնների, մակերևութային բջջային հակագեների կամ այլ մոլեկուլների՝ նոր միկրոշրջապատում պահանջվող ժամանակի ընթացքում կենսաբանական պատասխանի պահպանման համար)։ Այս կապակցությամբ ակտիվության մշակվող փորձարկումները պետք է թույլ տան գնահատել ակտիվության հետ կապված ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի հատկությունները և պարամետրերը, որը կարող է բաղկացած լինել ոչ միայն ամբողջությամբ չվնասված կենսունակ բջիջներից, այլ նաև այլ բաղադրիչներից։

81. Եթե սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի պլանավորվող կենսաբանական գործառույթը հիմնված է հիմնականում բջիջների՝ սպեցիֆիկ մոլեկուլ արտազատելու ունակության վրա (օրինակ՝ նյութափոխանակային խախտման շտկման, աճի խթանման, մետաբոլիտի ձերբազատման համար), ապա ակտիվության մասով փորձարկումը հիմնված է լինելու արտադրվող ակտիվ մոլեկուլների հայտնաբերման և ակնկալվող կենսաբանական ակտիվության վրա։ Փորձարկումը կարող է կատարվել հուսալի ստանդարտ որակական և քանակական վերլուծական մեթոդների օգնությամբ (սպիտակուցային վերլուծություն, նուկլեինաթթուների վերլուծության տեխնոլոգիայի օգնությամբ նուկլեինաթթուների նույնականացում (ՆՎՏ), ԲԱՀՔ)։ Նույն մոլեկուլի գործառույթը նույնպես կարելի է ուսումնասիրել կենդանական մոդելային համակարգերի վրա՝ ենթադրելով, որ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասը ձերբազատում է սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկից կենսաբանական հեղուկներ (պլազմա, ցերեբրոսպինալ հեղուկ, մեզ կամ ինտերստիցիալ հեղուկ)։

 

Իմունաթերապիա

 

82. Իմունաթերապիայի համար նախատեսված սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների ակտիվության մասով փորձարկումները հիմնված են բարդ իմունային մեխանիզմների գնահատման վրա, որը դժվարանում է՝ դեղապատրաստուկի բազմահակագենային կազմի և դրան բնորոշ ելանյութին բնորոշ փոփոխականության հետ կապված։ Քաղցկեղի բուժման համար նախատեսված իմունաթերապևտիկ սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների ակտիվության գնահատման համար օգտագործվում են թեստերի սպեցիֆիկ հավաքածուներ, որոնք թույլ են տալիս գնահատել դրանց իմունատրոպ ակտիվությունը։

 

4.4.5. Քաղցկեղածնություն

 

83. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների համար բնորոշ է քաղցկեղածին ներուժի հնարավոր առկայությունը, քանի որ ձևափոխությունը կարող է տեղի ունենալ նախևառաջ պատրաստուկի բջջային բաղադրիչում (օրինակ՝ քրոմոսոմային անկայունության հետևանքով), որը բացակայում է քիմիական կամ կենսաբանական բնույթի մոլեկուլների հիմքով սովորական դեղապատրաստուկներում, ինչպես նաև առկա է օնկոգենային ներուժի դրսևորման ռիսկ։ Եթե կան հիմքեր ենթադրելու բջջային ձևափոխման և քաղցկեղածնության հետագա դրսևորման ռիսկի առկայությունը, ապա բջջային բաղադրիչներն անհրաժեշտ է գնահատել դրանց քաղցկեղածին ներուժի մասով՝ վերլուծելով, օրինակ՝ դրանց պրոլիֆերատիվ ակտիվությունը, էկզոգեն խթաններով, ապոպտազի խթաններին պատասխանով պայմանավորված լինելը և գենոմի մոդիֆիկացումը։ Կպահանջվի քրոմոսոմների ամբողջականության և բջջային կուլտուրայից կամ բջիջների բանկի համակարգից ստացվող բջիջների քաղցկեղածնության մասով փորձարկում։ Քաղցկեղածնության մասով փորձարկումներ կազմակերպելիս անհրաժեշտ է առաջնորդվել սույն կանոնների 1-ին գլխի դրույթներով և բժշկական կիրառման համար պատվաստանյութերի արտադրության համար բջջային սուբստրատների մասով Միության դեղագրքի հոդվածով։

 

4.5. Որակի հսկողությունը

 

84. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի և (կամ) սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի որակի պատշաճ հսկողության նպատակով դրանք անհրաժեշտ է այդ երկու մակարդակներից յուրաքանչյուրում ենթարկել պարտադիր թողարկման որակի հսկողության։ Եթե դա հիմնավորված է, ապա թույլատրվում է կրճատել փորձարկումները մեկ մակարդակում՝ մյուսում սպառիչ հսկողություն կատարելու պայմանով։ Թողարկման որակի հսկողության բոլոր փորձարկումներն անհրաժեշտ է կատարել ոչ ուշ, քան դեղապատրաստուկի գրացման հայտը ներկայացնելու պահի դրությամբ՝ վալիդացված մեթոդների օգնությամբ։

 

4.5.1. Թողարկման որակի հսկողության չափանիշները

 

85. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի և սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի թողարկման մասնագրերն անհրաժեշտ է կազմել դրանց բնութագրերի սահմանման ընթացքում որոշված պարամետրերի հիման վրա։ Փորձարկումների ընտրությունը պատրաստուկի համար սպեցիֆիկ է և պետք է որոշվի արտադրողի կողմից։

86. Եթե այլ բան հիմնավորված չէ, ապա թողարկման մասնագրերը պետք է ներառեն հետևյալ ցուցանիշները՝

նույնականացումը (իսկությունը).

մաքրությունը.

ակտիվությունը.

խառնուկները.

մանրէազերծությունը.

բջիջների կենսունակությունը․

բջիջների ընդհանուր թիվը։

Եթե կառուցվածքը հիմնարար է պատրաստուկի բնութագրի համար, ապա անհրաժեշտ է որոշել և հիմնավորել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի կամ սոմատոթերապևտիկ պատրաստուկի կառուցվածքային բնութագրերը։ Եթե սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի հիմնական գործառույթը սպեցիֆիկ սպիտակուցների սեկրեցիան է, ապա պետք է սահմանվեն այդ արտազատվող սպիտակուցներին վերաբերող մասնագրի պարամետրերը։

87. Եթե թողարկման որակի հսկողության որոշակի փորձարկումներ անհնարին է կատարել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի կամ սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի վրա, այլ միայն առանցքային միջանկյալ արտադրանքի վրա և (կամ) ներարտադրական հսկողության ընթացքում, ապա այն պետք է հիմնավորել։ Այդ դեպքերում որակի հսկողության պատշաճ ծավալի հիմնավորումը պետք է բխի կլինիկական հետազոտության արդյունքներով հաստատված սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի արտադրության գործընթացից։ Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի կամ սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի վրա թողարկման որակի հսկողության շրջանակներում փորձարկումների բացառման նման դեպքերը ներառում են՝

ա) թողարկման որակի հսկողության անցկացման շրջանակներում առանձին փորձարկումները, որոնք տեխնիկական պատճառներով հնարավոր չէ անցկացնել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի կամ սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի համակցված բաղադրիչների համար․

բ) թողարկման որակի հսկողության անցկացման շրջանակներում ամբողջական փորձարկումները, որոնք հնարավոր չէ ավարտել՝ մինչ ռեցիպիենտին ժամանակավոր սահմանափակումների հետևանքով սոմատոթերապևտիկ դեղապտրաստուկի ներմուծումը (օրինակ՝ անմիջապես արտադրության ավարտից հետո և նախնական հետազոտություններից հետո աուտոլոգիական պատրաստուկների մասով)։ Դրա հետ մեկտեղ՝ այդ դեպքում անհրաժեշտ է որոշել և հիմնավորել պարտադիր փորձարկումների կրիտիկական համալիրը, որոնք անհրաժեշտ է կատարել սահմանափակ ժամանակահատվածում նման դեղապատրաստուկի կլինիկական կիրառումից առաջ։ Բոլոր դեպքերում հետագա վերլուծության համար անհրաժեշտ է պահպանել արխիվային նմուշները․

գ) դեղապատրաստուկի փորձարկումներն այն դեպքում, երբ դրա փաստացի առկա քանակությունը սահմանափակված է կլինիկապես անհրաժեշտ դեղաչափով (օրինակ՝ հավաքման ժամանակ բջիջների խիստ սահմանափակ թվով լինելու արդյունքում կամ պրոլիֆերացիայի ցածր արագության դեպքում)։ Անդամ պետության տարածքում սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի՝ շրջանառության մեջ բացթողումն այդ դեպքում անհրաժեշտ է հիմնավորել բջիջների վրա մանիպուլյացիայի գործընթացի վալիդացմամբ և ներարտադրական հսկողություններով։

 

4.5.2. Կայունության հետազոտություն

 

88. Պահպանման հայտարարված պայմաններում բջիջների պահպանման ժամկետն անհրաժեշտ է սահմանել հետևյալ նյութերի նկատմամբ՝

պահպանման ենթակա ամբողջ միջանկյալ արտադրանքը (եթե կիրառելի է)․

համակցված սոմատոթերապևտիկ պատրաստուկի բաղադրիչները

ակտիվ դեղագործական բաղադրամաս․

սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկ։

Բացի այդ՝ անհրաժեշտ է սահմանել կիրառման համար պատրաստի սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի պահպանման հիմնավորված ժամկետը (տրանսպորտային բեռնարկղը բացելուց հետո): Անհրաժեշտ է նույնպես որոշել պահպանման բոլոր պայմանները՝ ներառյալ ջերմաստիճանային ընդգրկույթը։ Փոխադրման և պահպանման պայմաններն անհրաժեշտ է հիմնավորել փորձարարական տվյալներով՝ բջիջների ամբողջականության պահպանման և պիտանիության որոշակի ժամկետի (պահպանման ժամկետի) ընթացքում դեղապատրաստուկի կայունության տեսանկյունից։ Եթե կիրառելի է, անհրաժեշտ է փաստաթղթավորել սառեցման և ապասառեցման համապատասխան մեթոդները։

89. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի բարդ բնույթից ելնելով՝ կայունության մասով պահանջներն անհրաժեշտ է սահմանել անհատական կարգով։ Բոլոր հնարավոր դեպքերում կայունությունն անհրաժեշտ է գնահատել ինչպես բջջային, այնպես էլ ոչ բջջային բաղադրիչի նկատմամբ՝ մինչև դրանց միավորումը և վերջնական փաթեթվածքի մեջ՝ սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկում համախմբված։

 

4.5.3. Գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջներ պարունակող բջիջների հիմքով դեղապատրաստուկների որակին ներկայացվող հատուկ պահանջները

 

90. Եթե բջիջները ենթարկվել են գենետիկ մոդիֆիկացման, ապա որակի հսկողությունն անհրաժեշտ է իրականացնել սույն կանոնների 32-րդ գլխին համապատասխան։ Որակի հսկողության տվյալ տեսակը լրացուցիչ հսկողություն է գենետիկորեն մոդիֆիկացված այդ տեսակի բջիջների համար գիտական բժշկական գրականության մեջ բերվող ցուցումներին համապատասխան բջիջների որակի հսկողության մասով։

 

4.5.4. Համակցված սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների որակին ներկայացվող հատուկ պահանջները

 

91. Անհրաժեշտ է համակցված սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների կառուցվածքային բաղադրիչների մասով մասնագրեր սահմանել։ Անհրաժեշտ է նկարագրել կառուցվածքային բաղադրիչներից (մատրիքսից, կարկասից, սկաֆոլդից, բժշկական արտադրատեսակից) ծագող խառնուկներն ու դեգրադացման արտադրանքը և նշանակալի խառնուկների համար անհրաժեշտ է մասնագրում սահմանել կիրառելիության չափանիշները։ Կառուցվածքային և մեխանիկական հատկության և կենսաբանական ակտիվության մասով փորձարկումները, հաշվի առնելով դեղապատրաստուկի կիրառման ակնկալվող պայմանները և դեգրադացման ներուժը, կարող է դժվար լինել թողարկման հսկողության որակի փորձարկումների շրջանակներում։ Այդ պարամետրերն անհրաժեշտ է ուսումնասիրել հումքի, նյութերի պատշաճ կերպով փորձարկման օգնությամբ և սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի բնութագրերի սահմանման օգնությամբ։ Ծայրահեղ սահմանափակ պայմաններում (օրինակ՝ բջիջների ոչ մեծ քանակության պարունակությամբ աուտոլոգիական պատրաստուկների դեպքում) համակցված սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի կառուցվածքային և գործառութային բնութագրերի վերլուծության համար կարող է պահանջվել նույն բնութագրերով, սակայն ապացուցված հասանելիությամբ բջջային բաղադրիչի (բաղադրիչների) հետ միավորված նույն ոչ բջջային բաղադրիչներից բաղկացած մոդելային պատրաստուկի մշակում։

 

4.6. Արտադրական գործընթացի վալիդացումը

 

92. Անհրաժեշտ է վալիդացնել արտադրական ամբողջ գործընթացը ներառյալ բջիջների հավաքագրումը, բջիջների վրա մանիպուլացման գործընթացները, բջիջների պասաժների առավելագույն քանակությունը, պատրաստուկի այլ բաղադրիչների հետ միավորումը, կշռածրարումը (լիալցումը), փաթեթավորումը, փոխադրումը, պահպանումը և այլն։ Արտադրության կայունության ապահովման նպատակով համակցված պատրաստուկի արտադրական գործընթացի վալիդացումը պետք է ներառի բոլոր փուլերը՝ սկսած առանձին բաղադրիչներից մինչև վերջնական համակցությունը։

93. Անհրաժեշտ է հաստատել, որ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի, օժանդակ բաղադրիչների և սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի արտադրական գործընթացի յուրաքանչյուր փուլ լավ վերահսկվում է։ Անհրաժեշտ է հիմնավորել աշխատանքային պարամետրերի և ներարտադրական հսկողության ընտրությունը և կիրառելիության չափանիշները։ Վալիդացման դեպքում անհրաժեշտ է հաշվի առնել ելանյութերով, ելքային հումքով և կենսաբանական պրոցեսներով պայմանավորված՝ ենթադրվող փոփոխականությունը։ Ավելին, անհրաժեշտ է սահմանել և վալիդացնել արտադրական գործընթացի կրիտիկական փուլերը՝ հատկապես ասեպտիկ գործընթացները։

94. Անհրաժեշտ է վալիդացնել կոնսերվացման բոլոր փուլերը, արտադրության գործընթացի ժամանակ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի, սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի, օժանդակ բաղադրիչների կամ միջանկյալ արտադրանքի գործառնությունների և (կամ) փոխադրման միջև պահպանման ժամկետները։

95. Այն դեպքում, երբ նմուշների ծավալները (օրինակ՝ միանվագ ներմուծման համար աուտոլոգիկ պատրաստուկները) սահմանափակ են, անհրաժեշտ է անցկացնել արտադրական գործընթացի ընդլայնված վալիդացում՝ կիրառելով վալիդացման նպատակով բավարար քանակությամբ առկա՝ համադրելի բնութագրերով սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկներ։ Անհրաժեշտ է անցկացնել այդ արտադրական գործընթացի վալիդացում՝ հաշվի առնելով կողմնակի ագենտների համար արտադրանքի բնութագրերը, նույնականությունը (իսկությունը), ակտիվությունը, կենսունակությունը, մաքրությունը և (կամ) խառնուկների ու արտադրանքի համար հատուկ այլ սպեցիֆիկ պարամետրեր։

 

5. Դեղագործական մշակումը

 

96. Սույն կանոնների 13-րդ գլխում սահմանված կենսատեխնոլոգիական և կենսաբանական պատրաստուկների դեղագործական մշակման ընդհանուր սկզբունքները թույլատրվում է կիրառել սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների մշակման նկատմամբ։ Կենսունակ բջիջներ պարունակող պատրաստուկների կազմի պոտենցիալ բարդությունը և փոփոխականությունը հանգեցնում են արտադրողի կողմից մասնագիտացված դեղագործական և կենսադեղագործական պահանջները մշակման յուրաքանչյուր ծրագրում ներմուծման անհրաժեշտությանը՝ սկսած առանձին բջջային բաղադրիչներից՝ ավարտելով սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկով։

 

5.1. Բջջային բաղադրիչները

 

97. Դեղագործական մշակման ծրագրում անհրաժեշտ է ներառել այն նյութերի, հումքի և գործընթացների ընտրությունը, որոնք օգտագործվելու են արտադրության մեջ։ Դեղագործական մշակման ծրագիրն անհրաժեշտ է դիտարկել կենսաբանական և թերապևտիկ գործառույթի, բջջային պոպուլյացիայի պահպանման և պաշտպանության տեսանկյունից։

98. Բջջային բաղադրիչի ամբողջականությունը չափազանց կարևոր է սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի համար և պետք է գնահատվի ըստ բջիջների՝ ողջ մնալու և ենթադրվող գործառույթների համար անհրաժեշտ գենոտիպի կամ ֆենոտիպի պահպանման ունակությանը։ Միաժամանակ՝ բջջային բնույթի հնարավոր այն փոփոխությունները, որոնք կարող են ազդել պլանավորվող գործառույթի վրա, անհրաժեշտ է բացահայտել մակերևութային բջջային հակագեների վերլուծության, պրոտեոմիկայի վերլուծության և գործառութային գենոմիկայի օգնությամբ (օրինակ՝ էքսպրեսվող գեների պրոֆիլի միկրովերլուծության, հոսանուտ ցիտոմետրիայի մասով)։ Բջիջների կենսունակությունը կարելի է հեշտությամբ գնահատել կուլտուրայում բջիջների հաշվարկման լայն օգտագործվող մեթոդների կիրառմամբ։ Այն համակցված սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների նկատմամբ, որոնց կառուցվածքային բաղադրիչները ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի բաղկացուցիչ են, նման վերլուծությունների անցկացումը դժվարացած է։ Հարկ եղած դեպքում անհրաժեշտ է փնտրել այլընտրանքային մոտեցումներ (օրինակ՝ այլ համապատասխան վերլուծությունների համակցություն (օրինակ՝ pH-ի որոշում և O2/CO2 հարաբերակցություն)):

99. Կայունության հետազոտության ծրագրի շրջանակներում անհրաժեշտ է գնահատել բջիջների՝ արտադրանք արտադրելու կամ էքսպրեսելու ունակությունը։ Կայունության նման հետազոտություններն անհրաժեշտ է անցկացնել այնքան ժամանակ, որքան պահանջում է պիտանիության (պահպանման ժամկետը) սահմանված ժամկետը։

 

5.2. Ոչ բջջային բաղադրիչները

 

100. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկը կարող է պարունակել այնպիսի ոչ բջջային բաղադրիչներ, ինչպիսիք են կենսանյութերը, կենսաակտիվ մոլեկուլները, սպիտակուցները կամ քիմիական ծագման նյութերը։ Դրանք կարող են կատարել կառուցվածքային օժանդակում, ստեղծել աճի համար հարմար միջավայր, կենսաբանական ազդանշանում կամ այլ գործառույթներ։ Դրանք նույնպես կարող են օգտագործվել ex vivo մանիպուլյացիաների գործընթացում։

101. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի բաղադրիչ մաս չհանդիսացող մատրիքսները, կարկասները, սկաֆոլդները, բժշկական արտադրատեսակները, կենսանյութերը և կենսամոլեկուլները դիտարկվում են որպես սոմատոթերապևտիկ պատրաստուկի օժանդակ նյութեր։ Բջիջների և (կամ) հյուսվածքների հետ համակցությամբ առաջին անգամ օգտագործվող օժանդակ նյութերի նկատմամբ կիրառվում են նոր օժանդակ նյութերի նկատմամբ պահանջները՝ սահմանված գրանցման և փորձաքննության կանոնների թիվ 1 հավելվածի I–ին մասով։ Ստանդարտ օժանդակ նյութերը նույնպես անհրաժեշտ է բնութագրել բջիջների հետ դրանց համակցության մասով։

102. Օժանդակ նյութերի ընտրության, դրանց հատկությունների, բնութագրերի, դիզայնի և կարկասի, սկաֆոլդի կամ մատրիքսի փորձարկումների մասին տեղեկություններն անհրաժեշտ է դրա դեղագործական մշակման շրջանակներում ներառել սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում։

103. Եթե սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկը պարունակում է պատրաստուկի ներմուծումից հետո բջիջների առաքման մոդիֆիկացման կամ տեղային պահման ապահովման համար նախատեսված բաղադրիչներ, ապա անհրաժեշտ է ներկայացնել այդ բաղադրիչների մշակման մասին համապատասխան տվյալներով հաստատված գիտական հիմնավորում։ Պահանջվում է առանձին ոչ բջջային բաղադրիչների գնահատում, թեպետ այդ գնահատման տարրերը թույլատրվում է ներառել որպես մեկ ամբողջական սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի գնահատմանն ուղղված հետազոտության մեջ։ Եթե ոչ բջջային բաղադրիչի անվտանգությունը որոշվել է բժշկական արտադրատեսակի կամ այլ դեղապատրաստուկի գրանցման շրջանակներում, ապա այդ գնահատման տարրերը կիրառվում են դրա անվտանգության և պիտանիության գնահատման նկատմամբ սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի կազմում օգտագործելիս (եթե դա հիմնավորված է)։

104. Անհրաժեշտ է նկարագրել համակցված սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի ոչ բջջային բաղադրիչների կառուցվածքային և գործառութային բնութագրերի համապատասխանությունը։ Անհրաժեշտ է գնահատել բժշկական արտադրատեսակի հետ բջջային բաղադրիչի և ցանկացած լրացուցիչ ոչ բջջային բաղադրիչի փոխազդեցությունը, ինչպես նաև որպես մեկ ամբողջություն համակցված սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի մշակման և բնութագրերի մասով տվյալներ ներկայացնել։

105. Բջիջների և հյուսվածքների տարբերակումը և գործառութայնությունը զգալիորեն պայմանավորված են միկրոշրջապատով և ուստի՝ կենսանյութերի և բջջային ազդանշանային կենսամոլեկուլների ընտրությամբ (օրինակ՝ աճի գործոններով): Այս կապակցությամբ անհրաժեշտ է անցկացնել սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի կենսանյութերի և այլ ոչ բջջային բաղադրիչների կրիտիկական հատկությունների և գործառութային պիտանիության, օրինակ՝ կենսահամատեղելիության և մեխանիկական ամրության ստուգման համար հետազոտություններ։

106. Հաստատելու համար այն, որ կենսանյութի հատկությունները չեն խոչընդոտում հյուսվածքի կամ այն բջիջների աճը և ճիշտ գործառույթը, որոնց հետ այն կապի մեջ է և նպաստում են պատրաստուկի համընդհանուր ազդելուն, անհրաժեշտ է, մասնավորապես՝ կատարել հետևյալը՝

ա) հաստատել կենսանյութում այն բաղադրիչների կամ լվացահանվող նյութերի բացակայությունը, որոնք կարող են թունավոր լինել՝ բջիջների աճի և (կամ) պլանավորված գործունեության համար․

բ) սահմանել բնութագրեր կառուցվածքի պահպանման, կենսունակության օպտիմալացման և բջջային աճի կամ այլ գործառութային բնութագրերի համար կարևոր հատկությունների (օրինակ՝ տեղագրության, մակերեսային քիմիայի, դոզավորման) համար․

գ) հաստատել բջիջների կամ հյուսվածքների հետ կառուցվածքային նյութի կենսահամատեղելիությունը, որն արտադրության ժամանակ և, մինչև կիրառումը՝ պահպանում է բջիջների ցանկալի տարբերակումը, գործառութայնությունը և գենոտիպը․

դ) սահմանել ցանկացած կենսաակտիվ մոլեկուլի ձերբազատման կինետիկան և (կամ) դեգրադացման արագությունը ՝ պլանավորվող ազդեցության հասնելու համար դրանց պիտանիությունը ստուգելու համար։

107. Կենսահամատեղելիության որոշման համար անհրաժեշտ է սահմանել այն կենսաբանական պատասխանների բնույթը, որոնք կենսանյութը պետք է առաջացնի տիրոջ հյուսվածքի մեջ կամ բջջային բաղադրիչներում, և ներկայացնի ապացույց առ այն, ոը ռելեվանտ մոդելի վրա ապահովվում է ցանկալի հյուսվածքային պատասխանը։

108. Ոչ բջջային բաղադրիչների կայունությունն անհրաժեշտ է գնահատել բջջային բաղադրիչների առկայության և բացակայության դեպքում՝ որոշելու համար, արդյոք ոչ բջջային բաղադրիչը ենթարկվում է դեգրադացման կամ ֆիզիկաքիմիական փոփոխությունների (օրինակ՝ ագրեգացման, օքսիդացման), որոնք կարող են ազդել պատրաստուկի որակի, բջջային վարքագծի և բջիջների կենսունակության վրա։ Անհրաժեշտ է գնահատել բջջային բաղադրիչների կամ շրջակա հյուսվածքների ազդեցությունը դեգրադացման (արագություն և արտադրանք, եթե կիրառելի է) ազդեցությունը կամ կառուցվածքային բաղադրիչի կայունությունը՝ հաշվի առնելով նույնպես ոչ բջջային բաղադրիչների ազդեցությունը պատրաստուկի պիտանիության սպասվող ամբողջ ժամկետի ընթացքում։ Բժշկական արտադրատեսակների կենսաբանական գնահատման նկատմամբ կիրառվող ընդհանուր սկզբունքները կարող են կիրառվել նույնպես սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի կազմում օգտագործման համար նախատեսված կենսանյութերի գնահատման նկատմամբ։ Նման գնահատումը ներառում է կենսանյութի բնութագրերի սահմանման ծրագիր, փորձարկումներ և առկա տվյալների դիտարկումը՝ գնահատելու համար կենսանյութի ներգործության արդյունքում ոչ ցանկալի կենսաբանական ռեակցիայի առաջացման ներուժը՝ ԳՕՍՏ ԻՍՕ 10993-13 միջպետական ստանդարտի սկզբունքներին, ինչպես նաև ԳՕՍՏ ԻՍՕ 10993 սերիայի միջպետական ստանդարտների մյուս մասերին համապատասխան, որոնք պարունակում են այնպիսի մեթոդներ, որոնք կիրառվում են նյութերի բնութագրերի, սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկներում օգտագործվող կենսանյութերի կենսաբանական անվտանգության և դեգրադացման գնահատման համար։ Համակցված սոմատոթերապևտիկ պատրաստուկների գործնական կիրառման համար սպեցիֆիկ կենսահամատեղելիության ասպեկտները հաստատելու նպատակով կատարվում են լրացուցիչ հետազոտություններ (օրինակ՝ հարակցման, բջիջների աճի հետազոտություններ)։

 

5.3. Պատրաստի դեղապատրաստուկ

 

109. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի կազմի և արտադրության եղանակի (,դեղագրությանե) մշակումից հետո (ինչպես նաև համակցված դեղապատրաստուկի առաքման համակարգի մշակման) բաղադրիչների դերի և կազմի պիտանիության որոշման համար պարամետրերը պետք է ներկայացվեն պատրաստի դեղապատրաստուկի կազմի հիմնավորման մեջ։

110. Դեղապատրաստուկի գործառութայնության փորձարկման համար առանցքային պարամետրերը պետք է հիմնավորվեն մշակման տվյալներին և որակին ներկայացվող վերջնական պահանջներին համապատասխան։ Նպատակահարմարության դեպքում թույլատրվում է մշակման ընթացքում ներառել կազմի և (կամ) առաքման համակարգի և (կամ) համակցված սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի in vitro և in vivo փորձարկումները։

 

6. Տեղեկատվության հետագծելիության ապահովում

 

111. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի մասին տեղեկատվության ամբողջական հետագծելիության համակարգը (դոնորի մասին, հենց դեղապատրաստուկի, դրա արտադրության համար ելանյութերի, մինչև պացիենտը առաքման գործընթացների մասին) անհրաժեշտ է դրա անվտանգության և արդյունավետության մշտադիտարկման համար։ Այդ համակարգի ստեղծումը և պահպանումը պետք է իրականացվի այնպես, որ ապահովվի Դեղազգոնության գործելակերպի կանոններին համապատասխան հետագծելիության ու դեղազգոնության նկատմամբ պահանջներին համաձայնեցվածությունը և համատեղելիությունը։

112. Անհրաժեշտ է ստեղծել բջիջների դոնացիայից և նախապատրաստումից մինչև արտադրողը և օգտվողը (բժշկական հաստատության) հետագծելիություն ապահովող և դոնորի ու ռեցիպիենտի անանունությունն ապահովող երկմակարդակ համակարգ։ Հյուսվածքներ նախապատրաստելիս պետք է դոնորի և դոնացիայի միջև հետագծելի կապ սահմանվի։ Արտադրական հարթակում պետք է դոնացիայի և արտադրանքի միջև հետագծելի կապ սահմանվի, իսկ բժշկական հաստատությունում պետք է սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի և ռեցիպիենտի միջև հետագծելի կապ սահմանվի։ Համակարգը պետք է ապահովի լրիվ հետագծելիություն՝ դոնորից մինչև ռեցիպիենտ ծածկագրման անանուն համակարգերի միջոցով։

113. Արտադրողները պետք է ռացիոնալ կերպով ստեղծեն ծածկագրման իրենց համակարգերը՝ հենվելով հյուսվածքների նախապատրաստում իրականացվող հաստատության ծածկագրման համակարգի վրա և մշակելով այն այնպես, որ դյուրացվի դոնացիայից մինչև արտադրանք և մինչև պացիենտ հետագծելիությունը։ Ստվերագծային ծածկագրման համակարգերը և բազմաէջ կպչուն պիտակները (ստիկերները) հարմար գործիքներ են՝ սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկները պացիենտների շրջանում կիրառելու հետագծելիությունն ապահովելու նպատակով։

 

7. Համադրելիությունը

 

114. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկ մշակելիս անհրաժեշտ է նախատեսել արտադրության գործընթացի հնարավոր փոփոխությունները, որոնք կարող են ազդել պատրաստի արտադրանքի վրա։ Հաշվի առնելով սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի բարդ և դինամիկ բնույթը՝ կարևոր է ամբողջությամբ գնահատել և հետևել գրանցման դոսյեում մշակման բոլոր փուլերը։ Դա հատկապես կարևոր է, եթե սկսվել են կլինիկական հետազոտությունները։ Անհրաժեշտ է պահպանել նմուշների փորձարարական նախատիպերի վարքագծի և բնութագրերի մասին տվյալները, քանի որ դրանք կարող են պատրաստի արտադրանքի գնահատման համար կարևոր տեղեկատու տեղեկությունների աղբյուր ծառայել։ Հենարանային կլինիկական հետազոտությունների ժամանակ թույլատրվում է փոփոխություններ կատարել արտադրական գործընթացում և պատրաստի արտադրանքում։

115. Կլինիկական հետազոտություններում օգտագործվող նյութերը պետք է մանրամասն բնութագրվեն, որպեսզի հնարավոր լինի ապացուցելու արտադրության կայունությունը։ Արտադրողները պետք է հաշվի առնեն սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի բնութագրերի սահմանման արդյունքում որոշված կրիտիկական պարամետրերը՝ մշակման ամբողջ ընթացքում համադրելիության անհրաժեշտ հետազոտությունների անցկացման համար անհրաժեշտ անալիտիկ գործիքների ստեղծման համար։ Փոփոխություններ կատարելուց հետո արտադրված սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի համադրելիության հետազոտություններն անհրաժեշտ է անցկացնել կլինիկական հետազոտություններում օգտագործվող սերիաների նկատմամբ (սույն կանոնների 9.1 և 9.2 գլուխներին համապատասխան):

116. Եթե վերլուծական և (կամ) նախակլինիկական մակարդակներում համադրելիություն սահմանելը հնարավոր չէ, ապա այն պետք է հաստատել տվյալ կլինիկական հետազոտությունների օգնությամբ։

 

8. Նախակլինիկական մշակում

 

117. Նախակլինիկական հետազոտությունները պետք է հաշվի առնեն սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի բնույթը և ծավալով համաչափ լինեն կլինիկական կիրառման հետ կապված ակնկալվող ռիսկին։

118. Նախակլինիկական հետազոտություններում անհրաժեշտ է արտացոլել սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի փոփոխականությունը։ Դեղապատրաստուկների դեղաբանական և թունաբանական փորձարկումների մասով գրանցման և փորձաքննության կանոնների թիվ 1 հավելվածի I –ին մասի 4-րդ բաժնում նկարագրված հետազոտությունների ծավալի նկատմամբ ստանդարտ մոտեցումները ոչ միշտ են կարող կիրառելի լինել սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի նկատմամբ։ Այդ պահանջներից ցանկացած շեղում անհրաժեշտ է հիմնավորել։ Եթե սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի բջիջները ենթարկվել են գենետիկական մոդիֆիկացման, ապա նախակլինիկական մշակումն անհրաժեշտ է կատարել սույն կանոնների 32 րդ գլխին համապատասխան։

119. Նախակլինիկական հետազոտությունների նպատակները սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի ազդեցության սկզբունքի հաստատման ցուցադրումն են, ոչ միայն մինչև կլինիկական հետազոտությունների սկիզբը, այլ նաև դրա կլինիկական մշակման ընթացքում մարդու պատասխանը կանխատեսող՝ դեղաբանական և թունաբանական ազդեցությունների որոշումը։ Այդ հետազոտությունների խնդիրներին են դասվում՝

կլինիկական հետազոտությունների համար սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի անվտանգ դեղաչափերի ընտրության համար տեղեկությունների ստացումը․

ներմուծման ուղու և կիրառման սխեմայի հիմնավորման համար տեղեկությունների ստացումը․

անցանկալի ռեակցիաների հայտնաբերման նպատակով էքսպոզիցիայի տևողության և հետագա դիտարկման տևողության մասին տեղեկությունների ստացումը

թիրախ օրգանների սահմանումը

թունավորության հետազոտություն և այդ դեղապատրաստուկներն ստացող պացիենտների մշտադիտարկման պարամետրերի սահմանումը։

120. Նախակլինիկական հետազոտություններն անհրաժեշտ է անցկացնել համապատասխան կենդանական մոդելների վրա։ Եթե համապատասխան կենդանական մոդելները հնարավոր չէ մշակել, ապա կենդանիների վրա կատարվող հետազոտությունները թույլատրվում է փոխարինել in vitro հետազոտություններով։ Նախակլինիկական մշակման ծրագիրը և կոնկրետ կենդանի մոդելի ընտրության համար օգտագործվող չափանիշները պետք է հիմնավորվեն։ Կենսաբանորեն ակտիվ մոլեկուլների էքսպրեսիայի մակարդակը, սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի ներմուծման ուղիները և փորձարկվող դեղաչափերը պետք է համապատասխանեն մարդու համար պլանավորվող կլինիկական կիրառմանը։

121. Հետազոտություններ պլանավորելիս անհրաժեշտ է հաշվի առնել սույն կանոնների 5.3 և 5.4 գլուխների դրույթները։ Կենդանիների քանակը, դրանց սեռը, դիտարկման հաճախականությունը և տևողությունը պետք է բավարար լինեն՝ հնարավոր անցանկալի ազդեցությունները հայտնաբերելու համար։

122. Անհրաժեշտ է հաստատել դրանց նպատակային ֆունկցիայի համար բոլոր կառուցվածքային բաղադրիչների անվտանգությունը և պիտանիությունը՝ հաշվի առնելով դրանց ֆիզիկական, մեխանիկական, քիմիական և կենսաբանական հատկությունները (համաձայն սույն գլխի 4.2 բաժնի)։

 

8.1. Դեղաբանություն

 

8.1.1. Առաջնային դեղադինամիկա

 

123. Նախակլինիկական հետազոտությունները պետք է բավարար լինեն՝ սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի ազդեցության սկզբունքը հաստատելու համար։ Հարմար մոդելների վրա in vitro կամ in vivo կլինիկական հետազոտությունների շրջանակներում անհրաժեշտ է բացահայտել սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի կիրառման հետ կապված հիմնական ազդեցությունները։

124. Օրգանիզմում սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի դեղադինամիկ ազդեցության բացահայտման նպատակով անհրաժեշտ է օգտագործել կենսաբանական ակտիվության բավականաչափ հիմնավորված մարկերներ։

125. Այն դեպքում, երբ սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի կիրառումն իրականացվում է արատավոր բջիջների կամ հյուսվածքի (հյուսվածքի ռեգեներացում) գործառույթի վերականգնման նպատակով՝ խախտված գործառույթների վերականգնումը հաստատելու համար անհրաժեշտ է կատարել գործառութային թեստեր։ Եթե կիրառումն անհրաժեշտ է օնկոլոգիական պացիենտների ադոպտիվ իմունաթերապիայի անցկացման համար, ապա կենսաբանական արդյունքն անհրաժեշտ է հիմնավորել սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի իմունոլոգիական ազդեցությունը նկարագրող տվյալներով։

126. Ընտրված կենդանական մոդելը կարող է հիմնվել իմունակոմպրոմետացված, նոկաուտային կամ տրանսգենային կենդանիների օգտագործման հիման վրա։ Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի ուսումնասիրման հոմոլոգիական մոդելը կարող է ունենալ առավելություններ, քանի որ հետերոլոգ մոդելներում in vivo ներմուծված բջիջների կամ հյուսվածքի վարքագիծը տեսակին հատուկ անհամապատասխանությունների արդյունքում կարող է փոփոխվել։ Ցողունային բջիջների տարբերակման հետազոտության մեջ հարկավոր է օգտագործել հոմոլոգ մոդելներ։ Առաջնային դեղադինամիկայի վերլուծությունների մաս կարող են լինել բջջային և հյուսվածքային մորֆոլոգիայի, պրոլիֆերացիայի, ֆենոտիպի, հետերոգենության և տարբերակման աստիճանի ուսումնասիրությանն ուղղված in vitro հետազոտությունները։

127. Հետազոտությունները հնարավորինս անհրաժեշտ է անցկացնել ցանկալի արդյունքի հասնելու համար պահանջվող՝ սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի նվազագույն կամ օպտիմալ էֆեկտիվ քանակության որոշման համար։

 

8.1.2. Երկրորդային դեղադինամիկա

 

128. Անհրաժեշտ է ուսումնասիրել մարդու սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի պոտենցիալ անցանկալի ֆիզիոլոգիական ազդեցությունները՝ ներառյալ կենդանիների համապատասխան մոդելների վրա կենսաակտիվ պրոդուկտները։ Բջիջները կարող են գաղթել ներմուծման տեղից, այդ թվում՝ համակարգային ներմուծումից հետո, կարող են բնակեցնել ոչ թիրախային օրգանները և հյուսվածքները։ Բացի այդ՝ սոմատիկ բջիջները կարող են արտազատել լրացուցիչ կենսաբանական բջիջներ (հետաքրքրող սպիտակուցից բացի), որոնք կարող են ունենալ լրացուցիչ թիրախ օրգաններ։

 

8.1.3. Դեղաբանական անվտանգությունը

 

129. Անվտանգության նախակլինիկական հետազոտություններ կազմակերպելիս անհրաժեշտ է հաշվի առնել դեղամիջոցների շրջանառության ոլորտում Միության մարմինների ակտերի դրույթները։

130. Դեղաբանական անվտանգությունն անհրաժեշտ է դիտարկել յուրաքանչյուր սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի համար առանձին՝ պայմանավորված դրա բնութագրերով։ Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի բջիջները կարող են արտազատել դեղաբանորեն ակտիվ նյութեր՝ հանգեցնելով կենտրոնական նյարդային համակարգի, սրտի, շնչառական օրգանների, երիկամների կամ ստամոքսաաղիքային տրակտի կողմից ապագործառույթների։

131. Անհրաժեշտ է հաշվի առնել այն, որ տեսականորեն հենց բջիջները նույնպես կարող են առաջացնել նման հետևանքներ (օրինակ՝ եթե խոսքը ինֆարկտից ախտահարված սրտի շրջանում փոխպատվաստված ցողունային բջիջների կամ մկանային բջիջների մասին է)։

 

8.1.4. Կինետիկա, միգրացիա և պերսիստենցիա

 

132. Աբսորբման, բաշխման, նյութափոխանակության և դուրսբերման ստանդարտ հետազոտությունները, որպես կանոն, կիրառելի չեն մարդու սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի համար։ Միևնույն ժամանակ անհրաժեշտ է անցկացնել հետազոտություններ հյուսվածքներում բաշխման, բջիջների կենսունակության, գաղթի, աճի և նոր հյուսվածքային միջավայրի ներգործությամբ պայմանավորված բջիջների ֆենոտիպի հնարավոր փոփոխության ցուցադրման համար։

133. Բջիջները կարող են գաղթել, ինչն էլ առաջացնում է տարբերակման ներուժ ունեցող բջիջների էկտոպիկ ընտելացման հետևանքով անցանկալի ռեակցիաների մասով։ Տվյալ հնարավորության իրագործման հավանականությունը հարկավոր է գնահատել կենդանիների վրա՝ օգտագործելով բջիջների սպեցիֆիկ նույնականացման համապատասխան եղանակները։

134. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի բջջային նյութի կենսաբաշխման ուսումնասիրության առնչությամբ մանր կենդանիների օգտագործումը, քան խոշոր կենդանիներինը, թույլ է տալիս հասնել բջիջների առավել ճշգրիտ հայտնաբերման։

135. Կենսաբանորեն ակտիվ կենսաբջիջներ արտադրող սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների մասով անհրաժեշտ է ուսումնասիրել այդ կենսամոլեկուլների բաշխումը, էքսպրեսիայի տևողությունը և մակարդակը, ինչպես նաև նպատակային օրգանների հյուսվածքներում բջիջների կենսունակությունը և գործառույթի կայունությունը։

 

8.1.5. Բջիջների փոխազդեցությունը

 

136. Անհրաժեշտ է հետագծել ներմուծված բջիջների և շրջապատող հյուսվածքի փոխազդեցությունը ոչ բջջային կառուցվածքային բաղադրիչների և կենսաակտիվ մոլեկուլների հետ, ինչպես նաև սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի ինտեգրումը շրջապատող հյուսվածքներում։

 

8.2. Թունաբանություն

 

137. Թունաբանական հետազոտությունների անհրաժեշտությունը պայմանավորված է դեղապատրաստուկի տեսակով։ Միևնույն ժամանակ, քանի որ հետազոտության ստանդարտ դիզայնները կարող են հարմար չլինել, անհրաժեշտ է ներկայացնել օգտագործված մոդելների կամ հետազոտությունների անցկացումից հրաժարման գիտական հիմնավորում։

138. Դեղապատրաստուկի թունավորությունը կարող է առաջանալ արտադրական պրոցեսում առաջացած՝ բջիջների հատկությունների չկանխատեսված փոփոխության հետևանքով (օրինակ՝ այնպիսի, ինչպիսիք են սեկրեցիայի փոփոխված պրոֆիլները և բջիջների տարբերակման հետևանքով բջջային նյութի in vivo վարքագծի փոփոխությունը)։ Թունավորություն առաջացնելու ունակ այլ պոտենցիալ գործոններ ներառում են սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի ալոգեն կիրառումը, արտադրական պրոցեսում օգտագործվող կամ դեղապատրաստուկի ոչ բջջային բաղադրիչի մաս հանդիսացող բաղադրիչների առկայությունը, ոչ ցանկալի քանակություններով կամ տեղայնացման ոչ ցանկալի տեղերում ներմուծված բջիջների գերզարգացումը։

139. Ստանդարտ թունաբանական հետազոտությունները, այնուամենայնիվ, կարող են պահանջվել, օրինակ՝ համակցված սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների համար, որոնք իրենց կազմում պարունակում են այլ դեղապատրաստուկներ կամ նյութեր (այդ թվում՝ ադյուվանտներ կամ ցիտոկիններ կամ ռադիոակտիվ նյութեր)։ Միջդեղորայքային փոխազդեցությունների հետազոտությունների անցկացման անհրաժեշտությունը պայմանավորված է սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի նպատակային նշանակությամբ և տարատեսակով և պետք է հիմնավորված լինի։

140. Հենց բջիջների և (կամ) բջիջների կողմից արտադրվող դեղաբանորեն ակտիվ նյութի նկատմամբ իմունային պատասխանի ինդուկցիան կարող է մոդուլավորել սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի արդյունավետությունը։ Այս կապակցությամբ անհրաժեշտ է հաշվի առնել սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի հնարավոր իմունային պատասխանը։ Արտազատվող նյութերի իմունագենության գնահատման մասով ցուցումները բերված են սույն կանոնների 5.3 և 5.4 գլուխներում։

141. Եթե բջիջները կիրառվում են իմունաթերապիայի նպատակով (օրինակ՝ օնկոլոգիական հիվանդությունների իմունաթերապիայի համար դեղապատրաստուկներ), ապա անհրաժեշտ է հաշվի առնել աուտոիմունիտետը։

 

8.1.2. Միակի և կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում թունավորության հետազոտությունները

 

142. Թունաբանական հետազոտություններն անհրաժեշտ է անցկացնել համապատասխան կենդանական մոդելների վրա։ Եթե մարդկային բջիջները չեն ենթարկվում անհապաղ մերժման, ապա թունաբանական հետազոտությունները թույլատրվում է միավորել դեղաբանական անվտանգության, սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի տեղային տանելիության կամ արդյունավետության կոնցեպցիայի ստուգման հետազոտությունների հետ։ Որոշ ալոգեն սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների մասով թույլատրվում է օգտագործել բնութագրված համանման կենդանի բջիջներ, եթե դրանք չեն մերժվում ռեցիպիենտի օրգանիզմի կողմից։

143. Նման հետազոտություններում դիտարկումների տևողությունը կարող է լինել ավելի, քան միակի ներմուծման դեպքում ստանդարտ հետազոտություններում, քանի որ բջիջները նախատեսված են երկարատև գործելու կամ երկարաժամկետ ազդեցությունների ինդուկցիայի համար, ինչը պետք է արտացոլել այդ հետազոտությունների դիզայնում։ Դոզավորման ուղին և ռեժիմը պետք է արտացոլեն պատրաստուկի նախատեսվող կլինիկական կիրառումը։ Կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում թունավորության հետազոտությունները նշանակալի են, եթե սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի կլինիկական կիրառումը նախատեսում է կրկնակի (բազմակի) ներմուծում։

 

8.2.2. Տեղային տանելիության հետազոտությունները

 

144. Անհրաժեշտ է վերլուծել կենդանիների համապատասխան տեսակների վրա տեղային տանելիության հետազոտության անցկացումը։ Տեղային տանելիությունը, հյուսվածքային համատեղելիությունը և արտազատվող նյութերի տանելիությունն անհրաժեշտ են թունավորության հետազոտություններում գնահատել միակի և կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում։

 

8.2.3. Թունավորության մյուս տեսակների հետազոտությունները

 

145. Անհրաժեշտ է առանձին յուրաքանչյուր սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի համար դիտարկել սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի բջիջների կամ ռեցիպիենտ բջիջների նեոպլաստիկ տրանսֆորմացիայի արդյունքում ուռուցքների առաջացման ինդուկցիայի ռիսկը։ Քաղցկեղածնության ստանդարտ հետազոտությունները ոչ միշտ են հնարավոր կատարել։ Ուռուցքածնության հետազոտությունները նախընտրելի է անցկացնել այն բջիջների հետ, որոնք գտնվում են դրանց կուլտիվացման սահմանին կամ նույնիսկ դրանից էլ բարձր։ Ուռուցքածնության և քաղցկեղածնության հետազոտությունների ժամանակ առավել մանրակրկիտ անհրաժեշտ է ուսումնասիրել այն հյուսվածքները, որոնցում՝ ըստ կենսաբաշխման հետազոտությունների արդյունքների, հայտնաբերվել են համապատասխանաբար ներմուծված բջիջներ կամ էքսպրեսիայի արտադրանք։

146. Մարդու սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի գենաթունավորության հետազոտությունն անցկացնելը չի պահանջվում, եթե միայն էքսպրեսիայի որևէ արտադրանքի բնույթը չի վկայում ռեցիպիենտի բջիջների գենոմի վրա ուղղակի ներգործության մասին։

147. Ռեպրոդուկտիվ և օնտոգենետիկ թունավորության հետազոտությունների անցկացման անհրաժեշտությունը պայմանավորված է սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի բնութագրով և պետք է առանձին որոշվի յուրաքանչյուր սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի համար։

 

9. Կլինիկական մշակում

 

9.1. Ընդհանուր ասպեկտները

 

148. Ընդհանուր առմամբ, երբ սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկը մտնում է կլինիկական մշակման փուլ, դրան ներկայացվում են նույն պահանջները, ինչ այլ դեղապատրաստուկների։ Գրանցման և փորձաքննության կանոններին, ինչպես նաև համապատասխան նոզոլոգիաների ուսումնասիրության մասով բժշկական գիտական գրականության տվյալներին համապատասխան՝ կլինիկական մշակման պլանը պետք է ներառի դեղադինամիկ հետազոտությունները, դեղակինետիկ հետազոտությունները, ազդեցության մեխանիզմի հետազոտությունները, դեղաչափերի որոնման մասով հետազոտությունները և պատահականացված կլինիկական հետազոտությունները։

149. Հաշվի առնելով սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների սպեցիֆիկ կենսաբանական բնութագրերը՝ կլինիկական մշակման համար թույլատրվում է այլընտրանքային մոտեցումների կիրառում կլինիկական հետազոտությունների I - III փուլերի նկատմամբ (ստանդարտ մոտեցման օգտագործման անհնարինության համապատասխան հիմնավորումը ներկայացնելու դեպքում)։ «Կոնցեպցիայի հաստատման» (ազդեցության մեխանիզմի հետազոտություն) ցուցադրման և անվտանգության ու արդյունավետության գնահատման համար կլինիկապես նշանակալի վերջնակետերի ընտրության համար օգտագործվում են նախակլինիկական հետազոտությունների արդյունքները, պաթոլոգիայի բուժման նախորդ կլինիկական փորձը և սկզբնական կլինիկական հետազոտությունների տվյալները։ Հայտատուն սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների մշակման տարբերակների նկատմամբ տարբեր մոտեցումների առկայության դեպքում պետք է, Գրանցման կանոնների 26-րդ կետին համապատասխան, գիտական խորհրդատվության համար դիմի անդամ պետության լիազոր մարմին (փորձագիտական կազմակերպություն)։

150. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի պլանավորվող թերապևտիկ ազդեցության ապահովման համար կարող է պահանջվել հատուկ վիրաբուժական ընթացակարգերի օգնությամբ դրա ներմուծում կամ ներմուծման հատուկ մեթոդ, կամ էլ ուղեկցող թերապիայի անցկացում։ Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների կենսաբանական ազդեցությունները պայմանավորված են in vivo շրջապատով և կարող են փոփոխվել տեղակալման գործընթացի կամ պացիենտի կողմից իմունային ռեակցիայի կամ դեղապատրաստուկի ազդեցության ներքո։ Կլինիկական մշակման հետ կապված՝ տվյալ պայմաններն անհրաժեշտ է հաշվի առնել նման դեղապատրաստուկների վերջնական օգտագործման դեպքում։ Դրանց ստանդարտացումը և օպտիմալացումը պետք է լինեն կլինիկական մշակման հետազոտությունների անբաժանելի մասը։ Թերապևտիկ ընթացակարգը որպես մեկ ամբողջություն (ներառյալ ներմուծման եղանակը, անհրաժեշտ ուղեկցող դեղապատրաստուկները (օրինակ՝ իմունասուպրեսիայի ռեժիմի ապահովման համար)) ենթակա է ուսումնասիրման և նկարագրման պատրաստուկի մասին տեղեկատվության (դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրի) մեջ։

 

9.2. Դեղադինամիկա

 

151. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների ազդեցության մեխանիզմի մանրամասն ընկալման բացակայության դեպքում դրանց հիմնական ազդեցությունները պետք է ուսումնասիրվեն և սահմանվեն։ Եթե սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկը նախատեսված է արատավոր կամ քայքայված բջիջների կամ հյուսվածքի գործառույթի շտկման համար, անհրաժեշտ է օգտագործել գործառութային թեստեր։ Եթե սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի նպատակային կիրառումը սպասվող ցմահ գործառութայնությամբ բջիջների (հյուսվածքների) վերականգնման կամ փոխարինման մեջ է, ապա հնարավոր դեղադինամիկ մարկերներ կարող են լինել կառուցվածքային կամ հյուսվածքաբանական վերլուծությունները։ Թույլատրվում է օգտագործել համապատասխան դեղադինամիկ մարկերներ (օրինակ՝ մանրադիտակային, հյուսվածքաբանական, տեսանելիացման մեթոդների կամ ֆերմենտատիվ ակտիվության օգնությամբ որոշվող)։

152. Այն դեպքում, երբ սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկը ներառում է ոչ բջջային բաղադրիչ, նման համակցությունն անհրաժեշտ է ուսումնասիրել համատեղելիության, դեգրադացման արագության և գործառութայնության մասով կլինիկական հետազոտություններում։

 

9.3. Դեղակինետիկա

 

153. Աբսորբման, բաշխման, նյութափոխանակության և դուրսբերման ստանդարտ հետազոտությունները, որպես կանոն, սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի համար հարմար չեն։ Անհրաժեշտ է վերլուծել հետազոտություններին ներկայացող պահանջները, դրանց մեթոդաբանությունը և իրագործելիությունը, ուշադրություն դարձնել կենսունակության, պրոլիֆերացման, տարբերակման մշտադիտարկման, օրգանիզմում բաշխման և միգրացիայի վրա, ինչպես նաև պատրաստուկների պլանավորվող կենսունակության ընթացքում գործելուն։

154. Այն դեպքում, երբ նախատեսված է սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծում, անհրաժեշտ է վերլուծել այդ դեղապատրաստուկի դոզավորման ռեժիմը՝ in vivo պացիենտի օրգանիզմում դրա բջիջների կյանքի սպասվող տևողությանը համապատասխան։

 

9.4. Դեղապատրաստուկների դեղաչափի ընտրության հետազոտությունները

 

155. Դեղաչափի ընտրությունն անհրաժեշտ է հիմնավորել՝ հաշվի առնելով որակի ցուցանիշների մշակման և նախակլինիկական հետազոտությունների արդյունքները, ընդ որում՝ դեղաչափը պետք է կապված լինի սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի ակտիվության հետ։ Չնայած նրան, որ սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի դեղաչափը կարող է որոշվել պացիենտների անհատական բնութագրերով (օրինակ՝ մարմնի զանգվածի կամ ախտահարված հյուսվածքի ծավալի նկատմամբ բջջային զանգվածի խտությունը), հաստատող հետազոտության համար դեղաչափն անհրաժեշտ է հիմնավորել կլինիկական հետազոտությունների I և II փուլերի անցկացման արդյունքներով ստացված տվյալների հիման վրա։

156. I և II փուլերի կլինիկական հետազոտություններն անհրաժեշտ է պլանավորել այնպես, որ պարզվի պլանավորվող ազդեցության ապահովման համար պահանջվող՝ որպես նվազագույն դեղաչափ սահմանվող նվազագույն արդյունավետ դեղաչափը կամ պլանավորվող ազդեցության ապահովման համար պահանջվող՝ որպես դեղաչափերի առավելագույն ընդգրկույթ սահմանվող օպտիմալ արդյունավետ դեղաչափերի ընդգրկույթը՝ արդյունավետության և տանելիության կլինիկական արդյունքների հիման վրա։ Անհրաժեշտ է նաև ուսումնասիրել որպես առավելագույն դեղաչափ սահմանվող՝ առավելագույն անվտանգ դեղաչափը, որը կարելի է ներմուծել կլինիկական անվտանգության հետազոտությունների հիման վրա՝ առանց լուրջ անցանկալի երևույթների առաջացման։

 

9.5. Կլինիկական արդյունավետությունը

 

157. Արդյունավետության կլինիկական հետազոտությունները պետք է հարմար լինեն՝

կլինիկապես նշանակալի վերջնակետերի օգտագործմամբ՝ պացիենտների նպատակային պոպուլյացիայի մոտ արդյունավետության հաստատման․

դոզավորման համապատասխան ռեժիմի հաստատման համար, որը թույլ է տալիս հասնել օպտիմալ թերապևտիկ ազդեցության․

կիրառվող սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի թերապևտիկ ազդեցության տևողության գնահատման համար․

«օգուտ-ռիսկ» հարաբերակցության գնահատման հնարավորության ապահովման համար՝ հաշվի առնելով նպատակային պոպուլյացիայի համար բուժման առկա այլընտրանքային մեթոդները։

Հաստատող հետազոտությունները պետք է համապատասխանեն համապատասխան նոզոլոգիաների ուսումնասիրման մասով գիտական բժշկական գրականության մեջ բերված ցուցումներին։

158. 157-րդ կետի դրույթներից շեղումները պետք է հիմնավորված լինեն գրանցման դոսյեում՝ նշելով շեղման պատճառները և հիմնավորելով ընտրված հետազոտության ռազմավարությունը։ Օրինակ՝ այն փաստը, որ սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի ազդեցության բնույթը և մեխանիզմը սկզբունքորեն նոր են, պարտադիր չի նշանակում, որ թերապևտիկ օգուտը պետք է չափվի կոնկրետ նոզոլոգիայի համար հատուկ առաջարկվողներից տարբեր վերջնակետերի օգնությամբ (օրինակ՝ Պարկինսոնի հիվանդության բուժման համար դեղապատրաստուկները բջջային ներպատվաստների հետ համեմատելիս)։

159. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի կիրառման համար նոր ցուցումների առկայության դեպքում, որի կիրառման ոլորտում առկա է նոզոլոգիաների միայն սահմանափակ ցանկ, հայտատուն պետք է, գրանցման կանոնների 26-րդ կետին համապատասխան, դիմի լիազոր մարմին (փորձագիտական կազմակերպություն) գիտական խորհրդատվության համար՝ կլինիկական մշակման պլանի հարցով՝ ներառյալ հաստատող կլինիկական հետազոտությունների անցկացումը։

160. Արդեն վալիդացված կամ ընդունված սուրոգատ վերջնակետերի օգտագործումը հնարավոր է այն պայմանով, որ կարող է հարաբերակցություն հաստատվի կլինիկորեն նշանակալի վերջնակետերի և արդյունավետության միջև։ Երբեմն նպատակային վերջնակետը (օրինակ՝ արթրոզի կանխարգելումը) կարելի է գրանցել միայն հետագա երկարատև դիտարկումից հետո։ Նման դեպքերում սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի արդյունավետության մասին եզրահանգումները գրանցման դոսյեում կարելի է հիմնել սուրոգատ փոփոխականների վրա։ Եթե արդյունավետությունը պայմանավորված է պատրաստուկի երկարատև պերսիստենցիայով, ապա անհրաժեշտ է ներկայացնել պացիենտների երկարատև հսկողության պլան։ Այսպիսով, թույլատրվում է օգտագործել նոր նշանակալի վերջնակետեր (կլինիկական կամ այլ (սուրոգատ)) այդ օգտագործման հնարավորության հիմնավորման առկայության դեպքում։

 

9.6. Կլինիկական անվտանգությունը

 

161. Անվտանգության մասով տվյալները պետք է թույլ տան հայտնաբերել տարածված անցանկալի երևույթները։ Անվտանգության մասով տվյալները պետք է ներառեն հարակից պատրաստուկների կիրառման նախկին կլինիկական փորձի արդյունքները։

162. Անհրաժեշտ է ընդհանուր առմամբ գնահատել թերապևտիկ ընթացակարգի, օրինակ՝ սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի ներմուծման համար պահանջվող վիրաբուժական ընթացակարգերի կամ իմունասուպրեսիվ թերապիայի ռիսկը, և օգտագործել գնահատման արդյունքները կլինիկական հետազոտությունների անցկացման հիմնավորման և պացիենտների նպատակային պոպուլյացիայի ընտրության համար։

163. Անհրաժեշտ է դիտարկել նախակլինիկական հետազոտություններում առաջացած անվտանգության բոլոր հարցերը, հատկապես՝ տվյալ հիվանդության համար կենդանական մոդելի բացակայության կամ հոմոլոգիական մոդելի կանխատեսումային արժեքավորությունը սահմանափակող ֆիզիոլոգիական տարբերությունների առկայության դեպքում։

164. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտությունների մշակման և հետգրանցումային փուլի ժամանակ հատուկ ուշադրություն պետք է դարձնել կենսաբանական գործընթացներին՝ ներառյալ իմունային պատասխանը, վարակները, չարորակ փոխակերպումները, և ուղեկցող թերապիային։

165. Սպասվող երկարատև կենսունակությամբ դեղապատրաստուկների մասով անհրաժեշտ է պացիենտի հետագա հսկողությունը՝ հաստատելու համար այդ պատրաստուկների երկարատև արդյունավետությունը և անվտանգությունը։

166. Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների ներմուծումների դեպքում անվտանգության կլինիկական հետազոտություններն անհրաժեշտ է անցկացնել ռիսկի վերլուծության արդյունքներին համապատասխան։ «Առավելագույն անվտանգ դեղաչափի» սահմանումը պետք է նույնպես հաշվի առնի սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծման հնարավորությունը։

 

10. Դեղազգոնությունը և ռիսկերի կառավարման պլանը

 

167. Ռիսկերի կառավարման պլանում անհրաժեշտ է նկարագրել ընթացիկ դեղազգոնությունը և սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի հետագծելիությունը՝ Դեղազգոնության գործելակերպի կանոններին համապատասխան։ Սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների համար կարող է պահանջվել անվտանգության հատուկ հարցերի մշտադիտարկման մասով երկարաժամկետ հատուկ հետազոտությունների անցկացում՝ ներառյալ արդյունավետության կորուստը։

168. Ռիսկերի կառավարման պլանում անհրաժեշտ է ներառել երկարաժամկետ անվտանգության այնպիսի հարցեր, ինչպես օրինակ՝ ինֆեկցիոն ագենտների փոխանցման ռիսկը, իմունածնությունը կամ իմունասուպրեսիան և չարորակ փոխակերպումը, ինչպես նաև սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի կազմում ներառված բժշկական արտադրատեսակի կամ կենսանյութի in vivo կայունությունը։ Մի շարք դեպքերում անհրաժեշտ է նախատեսել հատուկ դեղահամաճարակաբանական հետազոտությունների անցկացում։ Ռիսկերի կառավարման պլանում հատուկ պահանջները կապված են սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի կենսաբանական բնութագրերի հետ։ «Դոնոր-պատրաստուկ-ռեցիպիենտ» կամ «պատրաստուկ-ռեցիպիենտ» ուղղությամբ աուտոլոգիական պատրաստուկների կիրառման տեղեկությունների և հետևանքների հետագծելիությունն անհրաժեշտ է բոլոր դեպքերում ներառել ռիսկերի կառավարման պլանի մեջ։

 

Գլուխ 32․ Գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջներ պարունակող դեղապատրաստուկների մշակման և ուսումնասիրման որակը, նախակլինիկական և կլինիկական ասպեկտները

 

1. Ընդհանուր դրույթները

 

1. Գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջները մշակվում են նպատակային գենետիկական հաջորդականության օգտագործմամբ կամ թերապևտիկ ազդեցության նպատակով (գենաթերապևտիկ դեղապատրաստուկներ), կամ արտադրական նպատակներով բջջային թերապիայի կամ հյուսվածքային ինժեներիայի արտադրանք մշակելիս (օրինակ՝ ինդուցված պլուրիպոտենտ ցողունային բջիջների (iPS) ստեղծման համար, որոնք հետագայում դիֆերենցվում են սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների կամ հյուսվածքային ինժեներիայի պատրաստուկների)։ Բջիջների գենետիկ մոդիֆիկացման մասով գեների տեղափոխման առավել ավանդական մոտեցումներին ավելացվել են գենոմի խմբագրման այնպիսի նոր տեխնիկաներ, ինչպիսիք են՝ CRISPR-Cas, ցինկի մատների նուկլեազներ (ZFN) կամ TALEN։

2. Գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջներին են դասվում հետևյալ խմբի դեղապատրաստուկները (սակայն չեն սահմանափակվում դրանցով)՝

ա) մոնոգենային ժառանգական հիվանդության բուժման համար գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջներ․

բ) քաղցկեղի իմունաթերապիայի համար գենետիկորեն մոդիֆիկացված դենդրիտային բջիջներ կամ ցիտոտոքսիկ լիմֆոցիտներ․

գ) աճառի վերականգնման համար գենետիկորեն մոդիֆիկացված աուտոլոգիական խոնդրոցիտներ․

դ) սիրտանոթային հիվանդությունների բուժման կամ ախտորոշիչ հետազոտությունների համար գենետիկորեն մոդիֆիկացված նախնի բջիջներ՝ նշանադրված in vivo գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների օգնությամբ, հատկապես՝ in vivo բաշխման կամ տարբերակման վերլուծությունների համար․

ե) ոսկրային հյուսվածքի վերականգնման համար գենետիկորեն մոդիֆիկացված օստեոգեն բջիջներ․

զ) գենետիկական կառուցվածք պարունակող գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջներ, որը կարող է ակտիվացվել որոշակի պայմաններում բջիջների էլիմինացման համար՝ արտադրանքի անվտանգ կիրառումը պահպանելու համար։

3. Սույն գլուխը ցուցումներ է պարունակում գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջներ պարունակող դեղապատրաստուկներ մշակող հայտատուների համար։ Գենային ինժեներիայի նոր մեթոդներն ի հայտ գալու դեպքում տվյալ գլխի դրույթները կիրառվում են ստացված արտադրանքի հատկություններին և բնութագրերին չհակասող մասով այդ մեթոդներով ստացված արտադրանքի նկատմամբ։

Սույն գլուխը պարունակում է մարդու օգտագործման համար նախատեսված գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջներ պարունակող և գրանցման ներկայացվող դեղապատրաստուկների մշակման և գնահատման ցուցումներ, ինչպես նաև գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների որակին, նախակլինիկական ասպեկտներին, անվտանգությանը և արդյունավետությանը ներկայացվող պահանջները։

Սույն գլխի՝ որակի մասով բաժնում բերված են բացառապես նպատակային բջջային պոպուլյացիայի գենետիկական մոդիֆիկացման և արտադրության գործընթացի արդյունքում գոյացող գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների հիման վրա դեղապատրաստուկի համար հատուկ պահանջները։ Սույն գլխի 4-րդ, 7-րդ և 8-րդ բաժիններում նույնպես բերված են ելանյութերի (ներառյալ ռեագենտներին, ելքային հումքին և գենոմի խմբագրման գործիքներին ներկայացվող պահանջները), արտադրական գործընթացում փոփոխությունների ժամանակ համադրելիության ապահովման և դրա վալիդացման մասով պահանջները։

Սույն գլխի 10-րդ բաժնում առկա են նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացմանը վերաբերող պահանջները, որոնք անհրաժեշտ են դեղապատրաստուկի կոնցեպցիայի ապացուցման գնահատման և կենսաբաշխման համար, թունավորության պոտենցիալ թիրախ-օրգանների բացահայտման, կլինիկական հետազոտությունների համար դեղաչափի ընտրության մասին տեղեկությունների ստացման և ներմուծման ուղու ու դոզավորման սխեմայի հիմնավորման համար։ Նախակլինիկական հետազոտությունների մասով բաժինը պարունակում է նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացմանը ներկայացվող պահանջների մասին ընթացիկ պատկերացումներ՝ քիմերային հակագենային ռեցեպտորների (CAR) և Т-բջջային ռեցեպտորների (TCR) հիման վրա, ինդուցված պլյուրիպոտենտ ցողունային բջիջների և գենոմի խմբագրման արդյունքում ստացվող գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների հիման վրա։

Կլինիկական հետազոտությունների մասով բաժնում առկա են հենց բջջի և տրանսգենի դեղաբանական հատկությունների հետազոտության մասով պահանջներ։ Արդյունավետության հետազոտություններին ներկայացվող պահանջները հիմնված են նույն սկզբունքների վրա, ինչ ցանկացած այլ դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակման պահանջները՝ հաշվի առնելով դրա կիրառման կոնկրետ թերապևտիկ ոլորտը։

Սույն գլխում նույնպես բերված են պատրաստուկի անվտանգության գնահատման անցկացմանը, պացիենտների հետագա հսկողությանը և դեղազգոնությանը ներկայացվող պահանջները։

4. Բջիջների գենետիկական մոդիֆիկացումների անցկացումը հնարավոր է տարբեր մեթոդների օգնությամբ (օրինակ՝ վիրուսային և ոչ վիրուսային վեկտորների, մատրիցային ՌՆԹ–ների, գենոմի խմբագրման գործիքների օգտագործման դեպքում)։ Գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջները կարող են ունենալ մարդկային (աուտոլոգիական կամ ալոգեն) կամ կենդանական (քսենոգեն բջիջներ) ծագում, լինել առաջնային կամ ձևավորված բջջային գծեր։ Դեղապատրաստուկներում գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջները կարող են ներկայացվել ինքնուրույն կամ բժշկական արտադրատեսակների հետ համակցությամբ։

5. ex vivo բջիջների գենետիկական մոդիֆիկացիայի համար կատարվում են հետևյալ փուլերը՝

ա) բջիջներն անջատվում են համապատասխան դոնորից (մարդ կամ կենդանի) կամ վերցվում են առաջնային բջիջների կամ հյուսվածքների բանկից․

բ) բջիջները նախապատրաստվում են գեների տեղափոխման կամ գենետիկական մոդիֆիկացման համար․

գ) որոշակի տեխնիկայի օգնությամբ և համապատասխան վեկտորի միջոցով նպատակային գենը մոդիֆիկացվում կամ ներմուծվում է բջիջների մեջ․

դ) գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջները հաջորդիվ մշակվում են (օրինակ՝ բաժնեծրարվում են) և պահվում են համապատասխան պայմաններում թարմ պատրաստված կամ կրիոկոնսերվացված արտադրանքի տեսքով։

6. Գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների ներմուծման հետ կապված վնասի պոտենցիալ ռիսկը պայմանավորված է բջիջների ծագմամբ, վեկտորի տեսակով և (կամ) գենետիկ մոդիֆիկացման համար օգտագործվող մեթոդով, արտադրական գործընթացով, ոչ բջջային բաղադրիչներով և կոնկրետ թերապևտիկ նշանակությամբ։ Ռիսկի գնահատման համար թույլատրվում է կիրառել պատրաստուկի մշակման նկատմամբ ռիսկ-կողմնորոշված մոտեցում։ Դեղապատրաստուկների տվյալ խմբի մշակման մասով ընդհանուր ցուցումները, հաշվի առնելով ռիսկը, բերված են Գրանցման և փորձաքննության կանոնների թիվ 1 հավելվածի IV մասում։ Դեղապատրաստուկների բազմազանությունը կարող է հանգեցնել ռիսկերի շատ տարբեր մակարդակների։ Այդ բազմազանությունը նշանակում է, որ մշակման պլանները և գնահատման մասով պահանջներն անհրաժեշտ է ճշգրտել առանձին յուրաքանչյուր պատրաստուկի համար՝ բազմագործոնային ռիսկ-կողմնորոշված մոտեցմանը համապատասխան։

 

2. Կիրառության ոլորտը

 

7. Սույն գլխի դրույթները կիրառվում են որպես ակտիվ նյութ՝ գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջներ պարունակող և մարդկանց կողմից օգտագործման համար նախատեսված դեղապատրաստուկների նկատմամբ, անկախ նրանից, թե կատարվել է արդյոք գենետիկական մոդիֆիկացումը թերապևտիկ կամ այլ (օրինակ՝ ինդուցված պլուրիպոտենտ ցողունային բջիջների ստեղծում) նպատակներով։

Սույն գլխի դրույթները չեն կիրառվում մանրէային ծագման գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների նկատմամբ։ Ոչ կենսունակ կամ ճառագայթահարված գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների նկատմամբ կիրառվում են սույն գլխի դրույթները՝ պայմանով, որ ազդեցության մեխանիզմը միջնորդված է դեղաբանական, նյութափոխանակության կամ իմունոլոգիական ուղիներով։

8. Սույն գլխով նախատեսված պահանջները վերաբերում են դեղապատրաստուկի գրանցման փուլում գրանցման դոսյեի կազմում ներկայացվող փաստաթղթերին և տեղեկություններին, բացի այդ՝ տվյալ պահանջները դեղապատրաստուկի մշակման փուլում պետք է կիրառեն արտադրողները։

9. Սույն գլուխն անհրաժեշտ է դիտարկել Գրանցման և փորձաքննության կանոնների թիվ 1 հավելվածի IV մասի, սույն կանոնների 31-րդ գլխի, Հանձնաժողովի կողմից հաստատվող գենաթերապևտիկ դեղապատրաստուկների մշակման նախակլինիկական և կլինիկական ասպեկտների, որակին ներկայացվող պահանջների, և դեղապատրաստուկների շրջանառության ոլորտում Միության մարմինների այլ ակտերի հետ մեկտեղ։

10. Մարդկային ծագման բջիջների դոնացիան, նախապատրաստումը և փորձարկումները պետք է բավարարեն սույն կանոնների 19 - 20 գլուխներով նախատեսված դոնացիաներին ներկայացվող պահանջներին։ Եթե մարդու արյան բաղադրիչներն օգտագործվում են որպես ելանյութ, ապա մարդու արյան և արյան բջիջների հավաքագրումը, փորձարկումները, մշակումը, պահպանումը և իրացումը պետք է համապատասխանեն օրգանների և հյուսվածքների, ինչպես նաև արյան և դրա բաղադրիչների դոնորության նկատմամբ անդամ պետությունների օրենսդրությամբ սահմանված պահանջներին։

 

3. Սահմանումները

 

11. Սույն գլխի նպատակներով օգտագործվում են հասկացություններ, որոնք ունեն հետևյալ իմաստը.

հոմոլոգային կենդանական մոդել՝ կենդանական մոդել, որում մարդու բջիջների հիման վրա դեղապատրաստուկ նմանակելու համար օգտագործվում են կենդանիների բջիջներ․

ինդուցված պլուրիպոտենտ ցողունային բջիջ՝(iPS)՝ հասուն դիֆերենցված սոմատիկ բջջից արհեստականորեն ստացվող պլյուրիպոտենտ ցողունային բջջի տարատեսակ․

ինֆեկցիայի բազմաքանակություն (MoI)՝ վիրուսային մասնիկների հարաբերակցությունը թիրախ բջիջների թվի նկատմամբ․

պերսիստենցիա՝ ներմուծումից հետո գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների կամ տրանսգենի էքսպրեսիայի արդյունքի երկարաժամկետ հայտնաբերում.

գենոմի խմբագրում՝ նուկլեազի հիման վրա այնպիսի գենաինժեներային գործիքների օգտագործմամբ գենետիկական նյութում սայթին հատուկ փոփոխությունների ներդրման տեխնոլոգիա, ինչպես օրինակ՝ ցինկի մատերի նուկլեազներ (ZFN), տրանսկրիպցիայի ակտիվատորին նման էֆեկտորային նուկլեազներ (TALEN), ինժեներային մեգանուկլեազներ և պարբերաբար CRISPR-ասոցացված սպիտակուցի հետ խմբերով տեղակայված կարճ պալինդրոմային կրկնություններ․

ռիսկ-կողմնորոշված մոտեցում՝ գրանցման դոսյեում ներառվող՝ որակի մասին տվյալների, նախակլինիկական և կլինիկական տվյալների ծավալի որոշման համար ռազմավարություն․

մոդիֆիկացված TCR-ով T-բջիջներ՝ ուռուցքների հետ ասոցացված ընտրողաբար հակագեներին ուղղված գենետիկորեն մոդիֆիկացված T-բջջային ռեցեպտորներով (TCR) Т-բջիջներ․

քիմերային հակագենային ռեցեպտորով (CAR-T) T-բջիջներ՝ աուտոլոգիական կամ ալոգեն T-բջիջներ, որոնք գենետիկորեն մոդիֆիկացվում են արհեստական T-բջջային ռեցեպտորի-քիմերային հակագենային ռեցեպտորի (CAR) էքսպրեսիայի համար և որոնք կապվելու են սպեցիֆիկ հակագենի հետ (օրինակ՝ ուռուցքային բջիջների վրա CD19-ով) և ակտիվացնելու են T-բջիջները․

էպիգենետիկ փոփոխություններ՝ ԴՆԹ-ի նուկլեոտիդային հաջորդականության փոփոխություններից տարբեր մեխանիզմներով առաջացող փոփոխություններ գենի էքսպրեսիայում ։

 

4. Գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջներ պարունակող դեղապատրաստուկների արտադրությանը ներկայացվող պահանջները

 

4.1. Նյութեր

 

4.1.1. Ելանյութերը

 

12. Գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջներն ստացվում են գեների ex vivo տեղափոխման կամ ex vivo գենոմի խմբագրման միջոցով։ Երկու ընթացակարգերի մասով օգտագործվում են ելանյութերի տարբեր տեսակներ։ Դրանք ներառում են մարդկային կամ կենդանական բջիջներ և գործիքներ (օրինակ՝ վեկտորներ, մատրիցային ՌՆԹներ), որոնք օգտագործվում են դրանց գենետիկական մոդիֆիկացման համար։ Վերջինները կարող են տարբերվել և պայմանավորված են լինելու գենետիկ մանիպուլյացիայի օգտագործվող ընթացակարգով։

13. Բջիջների գենետիկ մոդիֆիկացման համար օգտագործվող գործիքներով ex vivo գեների տեղափոխման համար պետք է նախապատրաստվեն համապատասխանաբար վեկտորը (օրինակ՝ վիրուսային կամ ոչ վիրուսային) և դրանց ստացման համար բաղադրիչները։ Արտադրական գործելակերպի կանոնների դրույթները պետք է կիրառվեն՝ սկսած վեկտորի արտադրության համար օգտագործվող բջիջների բանկերի համակարգից և հետագայում արտադրության բոլոր փուլերում։

14. Բջիջների գենետիկ մոդիֆիկացման համար գենոմի խմբագրման դեպքում կարող են, եթե հայտատուի կողմից հիմնավորված է գրանցման դոսյեի 3-րդ մոդուլում, օգտագործվել այնպիսի գործիքներ, ինչպիսք են՝

վեկտորներ (օրինակ՝ վիրուսային կամ ոչ վիրուսային), որոնք կրում են նուկլեինաթթվի հաջորդականություն, ծածկագրում եմ մոդիֆիկացնող ֆերմենտ․

մատրիցային ՌՆԹ որոնք էքսպրեսում են մոդիֆիկացնող ֆերմենտը ․

հենց մոդիֆիկացնող ֆերմենտը․

բջջային գենոմի մոդիֆիկացման համար գենետիկական հաջորդականությունը (օրինակ՝ ուղղորդող գիդային ՌՆԹ(gRNA)) կամ ռիբոնուկլեոպրոտեին (օրինակ՝ գիդային ՌՆԹ-ի հետ նախապես առաջացած կոմպլեքսում Cas9 սպիտակուց)․

ռեպարացիայի համար մատրից (օրինակ՝ գծային ԴՆԹ-ի ֆրագմենտ կամ պլազմիդներ) և դրանց ստացման համար բաղադրիչներ։

15. Եթե օգտագործվում եմ վեկտորներ, մատրիցային ՌՆԹներ կամ սպիտակուցներ, ապա պետք է կիրառվեն Արտադրական գործելակերպի կանոնների դրույթները՝ սկսած նշված նյութերի ստացման (արտադրության) օգտագործվող բանկերի համակարգի նկատմամբ պահանջներից և հետագայում արտադրության բոլոր փուլերում ։

16. Գենետիկ մոդիֆիկացման օգնությամբ ստեղծվող ինդուցված պլուրիպոտենտ ցողունային բջիջների հիմքով դեղապատրաստուկների մասով Արտադրական գործելակերպի կանոնների և սույն գլխի դրույթները պետք է կիրառվեն բջիջների նախապատրաստուկից հետո՝ ներառյալ ինդուցված պլյուրիպոտենտ ցողունային բջիջների ստեղծումը և ընտրության հետագա գործընթացը։ Ինդուցված պլյուրիպոտենտ ցողունային բջիջների ստեղծման վաղ փուլերում բջջային նյութը կարող է սահմանափակ լինել և նմուշների հասանելիությունն ազդում է փորձարկումների մասշտաբի և գործընթացի որակավորման վրա։ Այդ դեպքերում անհրաժեշտ է պահպանել բարձր տեխնոլոգիական դեղապատրաստուկների մասով Արտադրական գործելակերպի կանոնների պահանջները։

Գենետիկորեն մոդիֆիկացված կենդանիներից ստացվող գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջներից բաղկացած ակտիվ նյութերի արտադրության դեպքում Արտադրական գործելակերպի կանոնների դրույթները պետք է կիրառվեն քսենոգեն բջիջներին ներկայացվող պահանջներին համապատասխան բջիջների և փորձարկումների նախապատրաստումից հետո։ Եթե օգտագործվում են մարդկային ծագման բջիջներ կամ հյուսվածքներ, ապա անհրաժեշտ է պահպանել Հանձնաժողովի կողմից հաստատվող անբջիջ գենաթերապևտիկ դեղապատրաստուկների մշակման որակին, նախակլինիկական և կլինիկական ասպեկտներին ներկայացվող պահանջները։

17. Գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջներ և լրացուցիչ նյութեր պարունակող համակցված բարձր տեխնոլոգիական դեղապատրաստուկի համար (օրինակ՝ կարկասներ, մատրիցներ, սկաֆոլդներ, բժշկական արտադրատեսակներ, կենսանյութեր, կենսամոլեկուլներ և (կամ) այլ բաղադրիչներ), որոնք համակցվում են մանիպուլյացիայի ենթարկված բջիջների հետ, որոնց անբաժանելի մասն են դրանք ձևավորում, այդ լրացուցիչ նյութերը պետք է համարվեն ելանյութեր, նույնիսկ եթե չունեն կենսաբանական ծագում։ Այդ լրացուցիչ նյութերը պետք է որակավորվեն դրանց նպատակային նշանակության մասով՝ սույն կանոնների 31-րդ գլխի դրույթներին համապատասխան։

18. Գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների և խմբագրված գենոմով արտադրանքի արտադրության համար օգտագործվող ելանյութերը և ելքային հումքը պետք է ենթարկվեն մանրակրկիտ որակավորման` երաշխավորելու համար արտադրության կայուն գործընթացը։ Յուրաքանչյուր ելանյութի մասով տրամադրվող տվյալների ծավալը համանման է տվյալների ծավալին, որը պահանջվում է համապատասխանաբար սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի և գենաթերապևտիկ դեղապատրաստուկի ակտիվ նյութի մասով։ Ռիբոնուկլեոպրոտեինի նախապես ձևավորված կոմպլեքսի օգտագործման դեպքում, որը կարող է օգտագործվել գենոմի խմբագրման առանձին ընթացակարգերի ժամանակ, յուրաքանչյուր ելանյութի մասով տվյալները (օրինակ՝ ռեկոմբինանտային սպիտակուցի և գիդային ՌՆԹ-ի) ներկայացվում են ճիշտ նույն ծավալով, ինչ պահանջվում է կենսաբանական դեղապատրաստուկի և քիմիական դեղապատրաստուկի դեղագործական բաղադրամասի համար՝ Գրանցման կանոնների թիվ 1 հավելվածին համապատասխան։ Անհրաժեշտ է ներկայացնել մանրամասն տեղեկություններ արտադրական գործընթացի, նյութերի և հումքի հսկողության, արտադրական գործընթացի բնութագրերի սահմանմանը, արտադրական գործընթացի մշակմանը, արտադրական գործընթացի կրիտիկական փուլերի հսկողությանը, արտադրական գործընթացի վալիդացմանը, վերլուծական մեթոդներին և կայունության մասին։ Ելանյութերի մասին տեղեկություններն անհրաժեշտ է ներառել գրանցման դոսյեի «Ելանյութերի հսկողությունը» բաժնում՝ ինչպես դրանց ինքնուրույն արտադրության, այնպես էլ այլ արտադրողի կողմից մատակարարման դեպքում։ Դրա հետ մեկտեղ՝ վեկտորի և բջիջների մասով կարող են դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի 3.2.S ենթաբաժնում նախատեսվել առանձին մոդուլներ։

19. Անկախ ex vivo գեների տեղափոխման ընթացակարգերից կամ գենոմի խմբագրման տեխնոլոգիաներից՝ առաքող վեկտորի կամ ex vivo գենետիկ մոդիֆիկացիայի համար օգտագործվող կրիչի տեսակի ընտրությունն անհրաժեշտ է հիմնավորել՝ ելնելով թիրախ-բջիջների, գենոմի սպասվող մոդիֆիկացիայի, կլինիկական ցուցման բնութագրերից։ Վեկտորի մոլեկուլային դիզայնը պետք է հիմնավորված լինի անվտանգության և արդյունավետության չափանիշներով։ Ինտեգրվող վեկտորների օգտագործման դեպքում անհրաժեշտ է ընտրել համապատասխան դիզայն՝ նվազեցնելու համար ինսերցիոն մուտագենեզի առաջացումը և բարձրացնել վեկտորի անվտանգությունը (օրինակ՝ ինքնաակտիվացվող վեկտորներ (SIN))։ Նմանապես, եթե գենոմը խմբագրող նուկլեազները, ինչպես օրինակ՝ CRISPR/Cas9, էքսպրեսվում են թիրախ բջիջներում, պահանջվում են թիրախային ազդեցությունների մեծացման և ոչ թիրախային ազդեցությունների նվազեցման համար ռազմավարություններ, որոնք պետք է հիմնավորվեն։ Այդ ռազմավարությունները ներառում են նուկլեազի տրանզիենտային (ժամանակավոր) էքսպրեսիա և մոդիֆիկացնող ֆերմենտի ԴՆԹ-կապող ծածկագրվող դոմենների և մոդիֆիկացնող ֆերմենտի ընտրունակության բարձրացման համար փոքր գիդային ՌՆԹ համապատասխան կառուցվածք։

20. Լենտիվիրուսային, ռետրովիրուսային, ադենոասոսացված կամ այլ վիրուսային վեկտորների արտադրության դեպքում, որոնք օգտագործվելու են բջիջների գենետիկ մոդիֆիկացման համար, բջջային գիծ-պրոդուցենտների տրանզիենտ տրանսֆեկցիայի օգտագործմամբ, վեկտորային գործառույթի (գործառույթների) ապահովման համար օգտագործվող պլազմիդների հաջորդականությունը պետք է արտադրության մեջ դրանց օգտագործումից առաջ վերիֆիկացվի։ Ռեկոմբինանտային մատրիցային ՌՆԹ կամ սպիտակուցների արտադրության դեպքում արտադրության համար օգտագործվող՝ պլազմիդների ծածկագրող հաջորդականությունները պետք է ստուգվեն՝ մինչ տրանզիենտ տրանսֆեկցիայի օգնությամբ արտադրության գործընթացում դրանց կիրառումը։

21. Անհրաժեշտ է խուսափել չկապված ԴՆԹ-հաջորդականությունների օգտագործումից (ինչպես օրինակ՝ սելեկցիայի մարկերներ), որոնք կարող են հայտնվել գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների պատրաստուկի մեջ, եթե այլ բան հիմնավորված չէ։

22. Մինչ օգտագործումը՝ վեկտորը պետք է լինի մանրէազերծ։ Անհրաժեշտ է հաստատել դրանում ցանկացած անցանկալի վիրուսային կոնտամինացիայի բացակայությունը՝ ներառյալ վիրուս-օգնականները կամ հիբրիդային վիրուսները, ինչպիսիք են ադենոասոցացված վիրուսային վեկտորների արտադրության համակարգերում, կողմնակի ագենտներով կոնտամինացիայի կամ ռեպլիկատիվ-դեֆեկտիվ վեկտորների համար ռեպլիկատիվ-կոմպետենտ վեկտորների բացակայությունը։ Վերջին դեպքում անհրաժեշտ է օգտագործել վալիդացված զգայուն վերլուծություն (կամ վերլուծությունների համախումբ), ինչպես օրինակ՝ զգայուն բջիջների վրա վարակելիության լրացուցիչ վերլուծությամբ լրացված քանակական ՊՇՌ-վերլուծություն։ Անհրաժեշտ է խուսափել տրանսդուկցիայի գործընթացում չմաքրված վեկտորների օգտագործումից։

23. Կիրառելի լինելու դեպքում անհրաժեշտ է ստեղծել ելանյութերի պահպանման պատշաճ կերպով վերահսկվող համակարգ, որը թույլ է տալիս պահպանել, կորզել և մատակարարել դրանք առանց որևէ թիրախային բնութագրի խախտման։

24. Ելանյութն անհրաժեշտ է պահպանել վերահսկվող և օպտիմալ պայմաններում՝ ապահովելու համար թիրախային նշանակության համար կրիտիկական բնութագրերի, մասնավորապես՝ արտադրանքի որակի կայունության կիրառելի մակարդակի պահպանումը, որին պետք է հետևել կլինիկապես փորձարկված սերիաների պարամետրերի սահմաններում։

 

4.1.2. Այլ նյութեր, ռեագենտներ և օժանդակ նյութեր

 

25. Բջիջների կուլտիվացման համար օգտագործվող նյութերի և ռեագենտների, տրանսդուկցիայի (տրանսֆեկցիայի) և հետագա փուլերի որակը պետք է համապատասխանի Միության դեղագրքի պահանջներին, իսկ դրանում բացակայության դեպքում՝ անդամ պետությունների դեղագրքերի համապատասխան պահանջներին։

26. Անհրաժեշտ է ապահովել վիրուսային անվտանգությունը, ինչպես նաև միջոցներ ձեռնարկել սպունգանման էնցեֆալոպաթիայի, կենդանական ծագման ցանկացած ռեագենտի կամ նյութի ագենտներով կոնտամինացման ռիսկի նվազեցման համար։ Նման ռեկոմբինանտային սպիտակուցները, օրինակ՝ ֆերմենտները, հակամարմինները, ցիտոկինները, աճի կամ ադհեզիայի գործոնները, անհրաժեշտ է բնութագրել և վերահսկել, եթե դա հիմնավորված է և ռելեվանտ՝ Միության դեղագրքի պահանջներին համապատասխան, իսկ դրանում բացակայության դեպքում՝ անդամ պետությունների դեղագրքերի համապատասխան պահանջներին։ Եթե գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջներ պարունակող դեղապատրաստուկի արտադրության մեջ օգտագործվում են կառուցվածքային բաղադրիչներ (մատրիքսներ, կարկասներ, սկաֆոլդներ, բժշկական արտադրատեսակներ և այլն) անհրաժեշտ է կիրառել սույն կանոնների 31-րդ գլխի դրույթները։

 

4.2. Արտադրական գործընթացը

 

27. Արտադրական գործընթացով նախատեսվում են առանձին փուլեր՝ սոմատոթերապևտիկ և գենոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների արտադրության համար։ Յուրաքանչյուր փուլի ներկայացվող պահանջները պետք է համապատասխանեն դեղամիջոցների շրջանառության ոլորտում Միության օրգանների ակտերի պահանջներին (արտադրական գործընթացի պլանավորման և վերհսկողության մասով)։

28. Ցանկացած մանիպուլյացիայի համար ընթացակարգերն անհրաժեշտ է մանրամասն փաստաթղթավորել և մանրակրկիտ հետագծել՝ գործընթացի սահմանված հսկողություններին համապատասխան (ներառյալ գործընթացի պարամետրերը և աշխատանքային ընդգրկույթները, ներարտադրական հսկողությունները կամ փորձարկումները և նյութերի որակի ցուցանիշները)։

29. Արտադրության ժամանակ ռիսկերը կարող են տարբերվել՝ պայմանավորված արտադրանքի տեսակով, ելանյութերի բնույթով և բնութագրերով և արտադրական գործընթացի բարդության մակարդակով։ Ռիսկ-կողմնորոշված մոտեցումն անհրաժեշտ է կիրառել արտադրական գործընթացի պլանավորման նկատմամբ՝ գնահատելու համար որակի ցուցանիշների և արտադրական գործընթացի կրիտիկայնությունը և երաշխավորելու համար պլանավորվող որակով դեղապատրաստուկի սերիաների ռուտինային ստացումը։

30. Անցանկալի փոփոխականությունը (օրինակ՝ կապված կուլտիվացման պայմանների, ակտիվացման փուլերի, տրանսդուկցիայի (տրանսֆեկցիայի) միջավայրի և պայմանների կամ վեկտորի կոնցենտրացիայի, տրանսդուկցիայի (տրանսֆեկցիայի) արդյունավետության կամ արտադրության ժամանակ ինֆեկցիայի բազմակիության (MoI) հետ) կարող է հանգեցնել արտադրանքի կամ պարունակվող խառնուրդների որակի քանակական և (կամ) որակական տարբերությունների։

31. Ռեպլիկացման ունակ վիրուսների (RCV) վրա որպես ներարտադրական հսկողություն փորձարկումների անցկացումն անհրաժեշտ չէ այն պայմանով, որ ռեպլիկացման ունակ վիրուսի բացակայությունը ցուցադրվել է (վալիդացված և զգայուն վերլուծության կիրառմամբ) վիրուսային վեկտորի ելանյութի մակարդակով և կա գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների արտադրության ժամանակ ռեպլիկացիայի ունակ վիրուսի առաջացումը բացառելու հնարավորություն։ Այդ դեպքում անհրաժեշտ է ներկայացնել ռիսկի գնահատական՝ գնահատելու արտադրության ժամանակ ռեպլիկացման ունակ վիրուսների առաջացման ներուժը։

32. Անհրաժեշտ է տրամադրել վերջնական փաթեթվածքի (օրինակ՝ բջիջների կամ բջիջների կրկնապատկումների պասաժների չափը, քանակությունը, պուլերի միավորման ռազմավարությունները, սերիաների համարների շնորհման համակարգը) մակնշման համար օգտագործվող արտադրական սերիայի հստակ սահմանումը (բջիջների և վեկտորի ստացումից)։

33. Բոլոր դեպքերում (եթե դա իրագործելի է) հետագա վերլուծության համար անհրաժեշտ է պահպանել արխիվային նմուշները։

 

4.2.1. Բջիջների պատրաստում և կուլտիվացում

 

34. Անհրաժեշտ է պահպանել սույն կանոնների 31-րդ գլխի 4-րդ բաժնի դրույթները՝ արտադրության գործընթացների և դրա հսկողության շրջանակներում բջիջների պատրաստման և կուլտիվացման փուլերի մասով։

35. Ելանյութի համար սպեցիֆիկ բնութագրերով պայմանավորված՝ կարող են պահանջվել դեղապատրաստուկի արտադրության մեջ օգտագործման համար բջիջների ընդունման մասով լրացուցիչ փորձարկումներ։ Սպեցիֆիկ վիրուսոլոգիական սքրինինգը և ելանյութի վրա անցկացվող ցանկացած այլ լրացուցիչ փորձարկում պետք է համաչափ լինի այն ռիսկերին, որոնք կրում են բջիջների գենետիկ մոդիֆիկացման համար օգտագործվող առանձին բջիջները և վեկտորները (կամ այլ նյութեր)։ Պետք է մշակվի և նկարագրվի բջիջների ընդունման մասով փորձարկումների համապատասխան ծրագիրը։

36. Թույլատրվում է ելանյութի պատրաստման լրացուցիչ արտադրական փուլերի կատարումը (օրինակ՝ օրգանի կամ հյուսվածքի դիսոցիացիա, բջիջների հետաքրքրող համախմբի հարստացում, մեկուսացում կամ սելեկցիա, բջիջների ակտիվացում կամ խթանում), որոնց նկատմամբ անհրաժեշտ է ներկայացնել մանրամասն նկարագրություն։ Բացի այդ՝ անհրաժեշտ է ներկայացնել արտադրության գործընթացի բոլոր պարամետրերի, ներարտադրական հսկողության համապատասխան թվային աշխատանքային ընդգրկույթի կամ տեղակայման կետի և կիրառելիության չափանիշների (կամ ազդեցությունների սահմանների) մասին մանրամասն տեղեկություններ՝ իրականացնելու համար դեղապատրաստուկի որակի պահանջվող կրիտիկական ցուցանիշների ապահովման համար կրիտիկական պարամետրերի հսկողությունը։

37. Առանձնահատուկ ուշադրություն պետք է դարձնել բջիջների այն բնութագրերին, որոնք պոտենցիալ կերպով ազդում են գեների տեղափոխման հետագա փուլերի վրա։

 

4.2.2. Գենետիկական մոդիֆիկացում

 

38. Բջիջների գենետիկական մոդիֆիկացումն արտադրական փուլ է, որի վրա ազդում են բազմաթիվ մուտքային պարամետրեր, այդ իսկ պատճառով դրա հսկողությունը կրիտիկական է։ Գենետիկական մոդիֆիկացման արդյունավետությունը կարող է պայմանավորված լինել տարբեր գործոններով, այդ թվում՝ թիրախային բջիջների առանձնահատկություններով (առաջնային բջիջներ կամ բջջային գծեր, ադհեզիվ կամ սուսպենսիոն, կիսվող կամ հանգստի վիճակում գտնվող բջիջներ), բջիջների կուլտիվացման առանձնահատկություններով (կուլտիվացման համակարգը, ինչպիսիք են՝ սրվակները կամ ֆլակոնները կամ պարկերը, բջիջների ցանքսի խտությունը կամ կոնցենտրացիան), վեկտորի և (կամ) մոդիֆիկացնող ֆերմենտի տեսակով և կոնցենտրացիայով, տրանսդուկցիայի (տրանսֆեկցիայի) համար ռեագենտով, ինկուբացման ժամանակով և սնուցող միջավայրի բաղադրիչներով։

39. Բջիջների գենետիկական մոդիֆիկացումը թույլատրվում է անցկացնել տարբեր եղանակներով։ Անկախ օգտագործվող համակարգից՝ արտադրության բոլոր պայմանները և փուլերը պետք է մշակվեն և վալիդացվեն պլանավորված կլինիկական գործառույթների և գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների կիրառման հետ կապված հնարավոր ռիսկերի համար։

40. Անհրաժեշտ է ներկայացնել մանիպուլյացիայի ցանկացած ընթացակարգի մանրամասն նկարագրությունը։ Գենետիկական մոդիֆիկացումն անհրաժեշտ է կատարել վալիդացված արտադրական գործընթացի օգտագործմամբ։ Ինտեգրվող վեկտորների (օրինակ՝ լենտիվիրուսի և ռետրովիրուսի) օգտագործման դեպքում ինֆեկցիայի բազմակիությունն անհրաժեշտ է պահել այն նվազագույնի վրա, որով ցուցադրվել է տրանսդուկցիայի (տրանսֆեկցիայի) արդյունավետության հետազոտությունների և կլինիկական հետազոտությունների օգնությամբ արդյունավետությունը։ Գենոմի խմբագրման արձանագրությունների համար թիրախային և ոչ թիրախային մոդիֆիկացիաների առաջացումն անհրաժեշտ է դիտարկել որպես արտադրության գործընթացի բնութագրերի մշակման և սահմանման գործընթացի մի մաս։ Անհրաժեշտ է ներկայացնել ռիսկի գնահատական՝ ուսումնասիրելու համար արտադրության ժամանակ ոչ թիրախային մոդիֆիկացիաների պոտենցիալ առաջացումը։

 

4.3.2. Հետագա արտադրական փուլերը

 

41. Գենետիկական մոդիֆիկացման պրոցեդուրայից հետո բջիջները, որպես կանոն, անցնում են մեկ կամ մի քանի լրացուցիչ արտադրական փուլեր։ Նման փուլերի օրինակներն են ողողազատում՝ գենետիկական մոդիֆիկացման համակարգի հետ կապված ցանկացած հնարավոր կայուն կամ տրանզիենտ խառնուկից էլիմինացման համար (ինչպես օրինակ՝ վիրուսային վեկտորը, պլազմիդները, մոդիֆիկացնող ֆերմենտները և այլն), նյութի ծավալի հետագա ավելացման համար հարստացում, անջատում, մաքրում կամ սելեկցիա և կուլտիվացում (բջիջների բավարար աճի և թիրախային դեղաչափի ապահովման համար) նախապատրաստվելուց և վերջնական փաթեթվածքում բաժնեծրարումից (լցնելուց) առաջ։

42. Այն գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների մասով, որոնց համար հնարավոր է բջիջների բանկերի համակարգի ստեղծում, անհրաժեշտ է ապահովել դրա ստեղծումը և հսկողությունը՝ սույն կանոնների 1-ին գլխի, Միության դեղագրքի պահանջներին համապատասխան, իսկ դրանում բացակայության դեպքում՝ անդամ պետությունների դեղագրքերի պահանջներին համապատասխան։

43. Այդ լրացուցիչ արտադրական փուլերի նկարագրության և հսկողության համար կիրառվում են սույն կանոնների 1-ին գլխում նկարագրված սկզբունքները։

44. Որոշ դեպքերում գենետիկական մոդիֆիկացումն իրականացվում է տրանզիենտ եղանակով (օրինակ՝ գենոմի խմբագրման դեպքում)։ Եթե բջիջների մոդիֆիկացման համար օգտագործվող նյութերը ենթակա են հեռացման, ապա անհրաժեշտ է նախատեսել համապատասխան հսկողություններ՝ ցուցադրելու համար այդ նյութերի բացակայությունը։ Այն դեպքում, երբ նյութերը չեն հեռացվում, անհրաժեշտ է ցուցադրել դրանց ակտիվության բացակայությունը։

45. Այն դեպքում, երբ ենթադրվում է, որ տրանզիենտ ակտիվությունը շարունակվելու է որոշակի ժամանակահատվածում դեղապատրաստուկը ներմուծելուց հետո, դրա տևողությունը և հսկողությունը, ելնելով դեղապատրաստուկի դեղաբանական հատկություններից, պետք է նկարագրվեն և հաստատվեն համապատասխան փորձարարական տվյալներով։

 

4.2.4. Ներարտադրական հսկողությունը

 

46. Գործընթացի պարամետրերը և ներարտադրական հսկողությունները պետք է սահմանվեն որակի կրիտիկական ցուցանիշների փոփոխականության (ՈԿՑ) աղբյուրների, որակի յուրաքանչյուր կրիտիկական ցուցանիշի հետ կապված ռիսկերի և այդ ցուցանիշների համար բավականաչափ զգայուն թեստի անցկացման հնարավորության գնահատման և ընկալման հիման վրա։

47. Արտադրական գործընթացը պետք է վերահսկվի գործընթացի և ներարտադրական հսկողության պարամետրերի օգնությամբ՝ դրանց սպասվող ընդգրկույթների սահմաններում մնալու համար՝ ապահովելու համար ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի և դեղապատրաստուկի որակը, գործընթացի վերարտադրելիությունը և պատրաստի արտադրանքի միատարրությունը։ Ավտոմատացված արտադրական սարքավորումների համար անհրաժեշտ է ներկայացնել դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում ներարտադրական հսկողությունների նկարագրությունը։ Անհրաժեշտ է նկարագրել ֆիզիկական, քիմիական, կենսաբանական կամ մանրէաբանական հատկությունները կամ բնութագրերը՝ արտադրանքի որակն ապահովող համապատասխան սահմանով, ընդգրկույթով և բաշխմամբ։ Որակի կրիտիկական ցուցանիշները ներառում են այնպիսի հատկություններ կամ բնութագրեր, որոնք ազդում են նույնականացման (իսկության), մաքրության, կենսաբանական ակտիվության և կայունության վրա և էական են ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի և դեղապատրաստուկի արտադրության գործընթացի համար։

48. Պատշաճ ներարտադրական հսկողությունն անհրաժեշտ է կատարել արտադրական գործընթացի առանցքային միջանկյալ փուլերում՝ անկախ արտադրության օգտագործվող համակարգից (բաց կամ փակ)՝ հաշվի առնելով ակտիվ նյութի և դեղապատրաստուկի որակի կրիտիկական ցուցանիշները՝ ապահովելու դրանց որակը։ Ներարտադրական հսկողությունը պետք է ներառի մոլեկուլյար (օրինակ՝ գենոմային ամբողջականությունը, իսկությունը և կայունությունը, վեկտորի կրկնօրինակների թիվը, տրանսդուկցիայի (տրանսֆեկցիայի) արդյունավետությունը, թիրախային և ոչ թիրախային մոդիֆիկացումները), բջջային (օրինակ՝ թիրախային բջիջների իսկությունը և մաքրությունը, աճի կինետիկան, քանակական պարունակությունը, կենսունակությունը, իմունոֆենոտիպ), արտադրական (օրինակ՝ ջերմաստիճան, pH, միջավայրի սպառում, լուծված թթվածին և (կամ) լուծված ածխածնի երկօքսիդ, մետաբոլիտի կոնցենտրացիա) և մանրէաբանական ասպեկտներ։

 

4.3. Արտադրական գործընթացի վալիդացումը

 

49. Ի լրումն սույն կանոնների 31-րդ գլխում արտադրական գործընթացի վալիդացման մասով նկարագրված պահանջների՝ անհրաժեշտ է ներկայացնել հետևյալ ասպեկտների մասով տեղեկատվություն (եթե կիրառելի է)՝

կողմնակի ագենտների բացակայությունը․

մոդիֆիկացնող ֆերմենտների և նուկլեինաթթուների բացակայությունը․

ինֆեկցիոն մասնիկների հեռացումը․

մնացորդային ազատ վեկտորի հեռացումը․

տրանսդուկցիայի (տրանսֆեկցիայի) արդյունավետությունը․

վեկտորի կրկնօրինակների թիվը․

տրանսգենի (և անհրաժեշտության դեպքում այլ տեղամասերի) իսկությունը և ամբողջականությունը)․

տրանսգենի էքսպրեսիայի մակարդակը․

էքսպրեսվող մոլեկուլի կառուցվածքը և գործառույթը (էքսպրեսվող մոլեկուլների)․

նուկլեինաթթուների թիրախային հաջորդականությունների էլիմինացումը

գենետիկ մոդիֆիկացման հետ ասոցացված խառնուկների հեռացումը կամ նվազեցումը։

50. Հյուսվածքների կամ բջիջների սահմանափակ հասանելիությունը կարող է առաջացնել գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների արտադրության գործընթացի վալիդացման դժվարացում։ Արտադրության գործընթացի վալիդացման նկատմամբ մոտեցումը պետք է հաշվի առնի հասանելի հյուսվածքների կամ բջիջների քանակությունը և նպաստի յուրաքանչյուր արտադրական սերիայից այդ գործընթացի մասով տվյալների առավելագույն ծավալի ստացմանը։ Արտադրության գործընթացի կրճատված վալիդացումն անհրաժեշտ է փոխհատուցել լրացուցիչ ներարտադրական փորձարկումներով (եթե դա հնարավոր է)՝ ցուցադրելու համար արտադրության հաստատունությունը։

51. Արտադրական գործընթացի վալիդացման համար թույլատրելի է վալիդացման տարբեր ռազմավարությունների կիրառում Արտադրական գործելակերպի կանոններում սահմանված՝ բարձր տեխնոլոգիական դեղապատրաստուկների վալիդացմանը ներկայացվող մոտեցումներին համապատասխան։

52. Եթե օգտագործվում է վիրուսային վեկտորներով գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների արտադրության համար արտադրական հարթակ (օրինակ՝ վեկտորային կոնստրուկցիաներում տարբերություններով նույն բջջային պոպուլյացիան), նոր արտադրանքի մասով լրացուցիչ վալիդացման մասշտաբը պետք է հիմնվի գործընթացի յուրաքանչյուր էական փուլի համար ռիսկի հիմնավորված և փաստաթղթավորված գնահատման վրա՝ հաշվի առնելով արտադրական գործընթացի և նախորդ վալիդացիոն տվյալների մասին գիտելիքի ծավալը։ Նոր արտադրական գործընթացում այն փուլերին համանման որոշակի արտադրական փուլերի առկայության դեպքում, որոնցում նախկինում կատարվել է վալիդացում այլ նման (համանման) դեղապատրաստուկների արտադրության ժամանակ, այդ վալիդացման արդյունքները կարելի է օգտագործել այլ նոր արտադրական գործընթացի վալիդացումը հիմնավորելու համար։

53. Այն դեպքում, երբ արտադրական գործընթացում օգտագործվում է Արտադրական գործելակերպի կանոնների պահանջներին համապատասխան ըստ նշանակության օգտագործման համար որակավորված ավտոմատացված սարքավորում, դրա վալիդացիոն տվյալները թույլատրվում է օգտագործել արտադրական գործընթացի վալիդացման հիմնավորման համար այդ որակավորված սարքավորումների՝ բացառապես դրա նպատակային նշանակությանը և դրա որակավորման ժամանակ ստացված վալիդացված տվյալները հաշվի առնելու հնարավորության մանրամասն հիմնավորման առկայությանը համապատասխան օգտագործման պայմանով։ Սարքավորումների որակավորման փաստն ինքնին բավարար չէ՝ գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների վալիդացված արտադրության մեջ դրա պիտանիության հաստատման համար։ Գրանցման փուլում պահանջվող վալիդացիոն տվյալները պետք է համադրվեն արտադրական գործընթացում ավտոմատացված սարքավորումների աշխատանքի ռեժիմի և կոնկրետ կարգաբերումների հետ։

54. Այն դեպքում, երբ իրականացվում է միջանկյալ արտադրանքի պահպանում, անհրաժեշտ է վալիդացնել պահպանման պայմանները (օրինակ՝ ժամանակը, ջերմաստիճանը) և փոխադրումը (եթե կիրառելի է):

 

4.4. Փոփոխություններ արտադրական գործընթացում

 

55. Գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների արտադրանքի մշակումը ներառում է հենց դեղապատրաստուկի արտադրական գործընթացի փոփոխությունները կամ ելանյութերի արտադրության փոփոխությունները (օրինակ՝ վիրուսային վեկտորի, բջիջների աղբյուրի, մոդիֆիկացնող ֆերմենտի), որոնք կարող են ազդել դեղապատրաստուկի որակի և անվտանգության վրա։ Մշակման ժամանակ կատարվող բոլոր փոփոխություններն անհրաժեշտ է միանշանակ նույնականացնել դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում։ Անհրաժեշտ է անցկացնել համադրելիության համապատասխան հետազոտություններ՝

արտադրական պրոցեսում փոփոխություններ կատարելուց առաջ և հետո արտադրանքը համեմատելու համար․

գնահատելու ցանկացած դիտարկվող տարբերության ազդեցությունը որակի ցուցանիշների վրա այն մասով, որով այն վերաբերում է արտադրանքի անվտանգությանը և արդյունավետությանը։

 

5. Համադրելիության հետազոտությունները

 

56. Անհրաժեշտ է անցկացնել համադրելիության համապատասխան հետազոտություններ կենսատեխնոլոգիական (կենսաբանական) դեղապատրաստուկների մասով սույն կանոնների 9․1 գլխում շարադրված սկզբունքներին համապատասխան՝ ցուցադրելու համար պատրաստի արտադրանքի համադրելիությունը արտադրական գործընթացում փոփոխությունները կատարելուց առաջ և հետո։ Բոլոր կատարվող համեմատական անալիտիկ փորձարկումների մասով անհրաժեշտ է հաստատել, որ օգտագործված մեթոդները բավականին զգայուն են՝ արտադրանքի միջև նշանակալի տարբերությունները դրա փոփոխությունից առաջ և հետո բացահայտելու համար։

57. Որպես կանոն՝ հենց դեղապատրաստուկի կամ ելանյութերի արտադրական գործընթացի մեկ փուլում փոփոխությունները պահանջելու են բոլոր հետագա կրիտիկական ներարտադրական փուլերի և ներարտադրական հսկողության վրա ազդեցության գնահատում։ Համադրելիության հետազոտությունների մասշտաբն անհրաժեշտ է որոշել ռիսկի գնահատումից հետո՝ գնահատելու համար պատրաստուկի մշակման փոփոխության և փուլի վրա պոտենցիալ ազդեցությունը։ Համադրելիության ցուցադրումը կարող է չներառել այն բանի հաստատումը, որ պատրաստի արտադրանքի որակական բնութագրերը արտադրական գործընթացի փոփոխություններից առաջ և հետո նույնական են, սակայն այն պետք է երաշխավորի, որպեսզի արտադրանքը զգալիորեն համադրելի լինի, և որ առկա տվյալները բավականաչափ կանխատեսական լինեն՝ հաստատելու այն, որ որակական բնութագրերում ցանկացած տարբերություն ոչ բարենպաստ ազդեցություն չի ունենա դեղապատրաստուկի անվտանգության և արդյունավետության վրա։

58. Եթե արտադրանքի որակի ցուցանիշներում արտադրական գործընթացի փոփոխություններից հետո և առաջ բացահայտվել են տարբերություններ, որոնք հնարավոր անցանկալի ազդեցությունն ունեն դեղապատրաստուկի անվտանգության և արդյունավետության վրա, ապա անհրաժեշտ է նախատեսել լրացուցիչ նախակլինիկական և (կամ) կլինիկական հետազոտությունների անցկացում։

 

6. Փոփոխություններ արտադրական գործընթացում

 

6.1. Ռեկոմբինանտային ելանյութերին վերաբերող փոփոխությունները

 

59. Ռեկոմբինանտային ելանյութերին վերաբերող արտադրական գործընթացում ցանկացած փոփոխություն պետք է գնահատվի ելանյութերի որակի վրա դրա ազդեցության ռիսկի մասով։ Անհրաժեշտ է անցկացնել համադրելիության համապատասխան հետազոտություններ՝ կենսատեխնոլոգիական (կենսաբանական) դեղապատրաստուկների մասով սույն կանոնների 9․1 գլխի դրույթներին համապատասխան՝ ցուցադրելու համար արտադրական գործընթացում փոփոխությունները կատարելուց առաջ և հետո ելանյութի համադրելիությունը։ Անցկացվող հետազոտություններով նախատեսվում է ելանյութի համեմատում արտադրական գործընթացում փոփոխությունները կատարելուց հետո և առաջ թողարկման մակարդակով՝ ներառյալ ելանյութի բնութագրերի ընդլայնված սահմանումը։ Ելանյութի բնութագրերի ընդլայնված սահմանումը պետք է ներառի դեղապատրաստուկի բնութագրերի սահմանման մասով սկզբնական հետազոտություններում սահմանված առանցքային ցուցանիշները։ Այն դեպքում, երբ ելանյութի բնութագրերը թողարկման մասով մասնագրի մաս չեն, արտադրանքի որակի վրա ազդեցության բարձր ռիսկով փոփոխությունների մասով համադրելիությունը պետք է ներառի համապատասխան դեպքերում՝

ա) վեկտորի լրիվ սեկվենացում,

բ) կապսիդային սպիտակուցների առկայության վերլուծութուն,

գ) ռեպլիկացիայի ունակ վիրուսի բացակայության մասով վերլուծություն,

դ) արտադրական և հարակից խառնուկների որոշում, ինչպես նաև կայունության հետազոտության անցկացում։

60. Ի լրումն ռեկոմբինանտային ելանյութի համադրելիության հետազոտության՝ անհրաժեշտ է կատարել դեղապատրաստուկի համադրելիության հետազոտություն՝ ցուցադրելու համար ազդեցությունն այդ դեղապատրաստուկի որակի նշանակալի կրիտիկական ցուցանիշների վրա։ Նման հետազոտությունը ներառում է տրանսդուկցիայի (տրանսֆեկցիայի) արդյունավետության մասով փորձարկումներ, վեկտորի կրկնօրինակների քանակության, տրանսգենի էքսպրեսիայի մակարդակի որոշում, նպատակային և ոչ նպատակային մոդիֆիկացումների գնահատականներ և այլն։

 

6.2. Փոփոխություններ բջջային ելանյութում

 

61. Արտադրության գործընթացում փոփոխությունները կարող են շոշափել բջիջների աղբյուրը (օրինակ՝ ոսկրածուծից մինչև արյան մոբիլիզացված ծայրամասային բջիջներ), բջիջների պահանջվող ենթապոպուլյացիայի մեկուսացման մեթոդ, բջջային ելանյութի պատրաստման ժամանակ սառեցման փուլի ներդրում և այլն։ Պայմանավորված ռիսկի գնահատման արդյունքներով՝ բջջային ելանյութի մակարդակով փոփոխությունները կարող են պահանջել ներարտադրական բնութագրերի սահմանման համադրելիություն (օրինակ՝ երկու մեթոդների միջև մաքրման արդյունավետության կամ սառեցումից առաջ և հետո բջիջների որակի համեմատում)։

62. Արտադրության գործընթացում կատարված փոփոխությունների ազդեցությունը դեղապատրաստուկի որակի վրա անհրաժեշտ է դիտարկել բացթողման հսկողության ժամանակ արտադրության գործընթացում փոփոխություններ կատարելուց հետո և առաջ դեղապատրաստուկի համեմատման դեպքում և բնութագրերի ընդլայնված սահմանման օգնությամբ։ Պայմանավորված ռիսկի գնահատման արդյունքով՝ կատարվում է ներարտադրական հսկողությունների համադրելիության հետազոտություն։

 

6.3. Արտադրական գործընթացում ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի և դեղապատրաստուկի փոփոխությունները

 

63. Արտադրական գործընթացում ցանկացած փոփոխություն անհրաժեշտ է գնահատել դեղապատրաստուկի որակի վրա դրա ազդեցության ռիսկի մասով։ Նման գնահատման արդյունքներով որոշվում են համադրելիության հետազոտության մասշտաբը։ Այն փոփոխությունների համար, որոնց մասով դրանց բարձր ռիսկի մասին եզրակացության են հանգել (ինչպես օրինակ՝ արտադրության տեղի փոփոխությունը, փոփոխություններից առաջ և հետո դեղապատրաստուկի համադրելիությունը), համադրելիության հետազոտությունները պետք է ներառեն բացթողման հսկողության փորձարկումներ, կայունության համապատասխան հետազոտություններ, բնութագրերի ընդլայնված սահմանում և ներարտադրական հսկողություն, ինչպես նաև արտադրական գործընթացի ցանկացած նշանակալի պարամետրի գնահատում։

64. Այն հետազոտությունները, որոնցում օգտագործվում է դոնորի բջջային նյութ, անցկացվում են առողջ դոնորներից բջիջների օգտագործմամբ (եթե հիմնավորված է)։ Համադրելիության սահմանման նպատակով անհրաժեշտ է դիտարկել մեկ դոնացիայից կամ մի քանի դոնացիաների պուլից ստացված բջիջների մեկ աղբյուրից առանձնացված նմուշների օգտագործումը (օրինակ՝ առանձնացման համար նյութի անբավարար լինելու դեպքում այն կարելի է ստանալ մեկ դոնացիայից)։ Եթե ամբողջությամբ գնահատել պարամետրերը (օրինակ՝ գենետիկական արատների շտկմանն ուղղված տրանսգենի էքսպրեսիան) առողջ բջիջների վրա հնարավոր չէ, ապա մոդիֆիկացումից հետո պացիենտի բջիջներով սերիաներն անհրաժեշտ է լրացուցիչ հետադարձ հայացքով համեմատել պացիենտի բջիջների սերիաների հետ՝ մինչև դրանց մոդիֆիկացումը։

 

7. Դեղապատրաստուկի բնութագրերի սահմանումը

 

65. Դեղապատրաստուկ բնութագրերի սահմանումն անհրաժեշտ է իրականացնել սույն կանոնների 31-րդ գլխի սկզբունքներին համապատասխան։

66. Գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջներ պարունակող դեղապատրաստուկի բնութագրերի սահմանումը (մեկուսացված կամ բժշկական արտադրատեսակների հետ համակցված) հետազոտությունների պարտադիր տեսակ է։ Բնութագրերի սահմանման մասով հետազոտություններն ուղղված են որակի կրիտիկական ցուցանիշների բացահայտմանը (կայունության ապահովման համար անհրաժեշտ մոլեկուլային և կենսաբանական բնութագրերի), ինչպես նաև այդ պատրաստուկի անվտանգության և արդյունավետության։ Դեղապատրաստուկի բնութագրերի սահմանման մասով հետազոտություններն օգտագործվում են թողարկման հսկողության փորձարկումների համակցությունը հիմնավորելու համար։

67. Հետազոտություններ անցկացնելիս անհրաժեշտ է օգտագործել որակավորված մոլեկուլային, կենսաբանական և իմունոլոգիական մեթոդների լայն սպեկտր՝ պայմանավորված հետևյալ հանգամանքներով՝ դեղապատրաստուկի հետևյալ բնութագրերի սահմանման առնչությամբ․

ա) բջիջների նույնականացում (իսկություն) և կենսունակություն․

բ) բջիջների ֆենոտիպի և մորֆոլոգիայի սահմանում․

գ) բջջային պոպուլյացիայի հետերոգենության գնահատում (օրինակ՝ ենթապոպուլյացիայի մասնաբաժին)․

դ) գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների՝ պրոլիֆերացման և (կամ) դիֆերենցման ունակություն․

ե) բջիջների գործառութայնության գնահատում (պրոլիֆերացումից և դիֆերենցումից տարբեր) (եթե կիրառելի է).

զ) տրանսդուկցիայի (տրանսֆեկցիայի) արդյունավետության գնահատում (օրինակ՝ տրանսդուցված բջիջների մասնաբաժինը)․

է) տրանսգենի հաջորդականության և ամբողջականության վերլուծություն․

ը) in vitro պրոլիֆերացիայից և (կամ) դիֆերենցումից հետո գենետիկ կայունության գնահատում․

թ) էքսպրեսվող գենի արտադրանքի իսկությունը և ակտիվությունը․

ժ) տրանսդուցված և տրանսֆեկցված բջջի հաշվով վեկտորի կրկնօրինակների քանակությունը․

ժա) վեկտորի ինտեգրման պրոֆիլը (եթե կիրառելի է)․

ժբ) վեկտորի կամ տրանսգենների էլիմինացումը (եթե կիրառելի է)․

ժգ) բջիջներից վեկտորի ձերբազատումը․

ժդ) վեկտորի՝ ռեպլիկացման ունակությունը և ռեակտիվացման հնարավորությունը (եթե միայն դա ցուցադրված չէ ելանյութի մակարդակով)․

ժե) բջիջներում գենոմի խմբագրման գործիքների պերսիստենցիա․

ժզ) նպատակային և ոչ նպատակային գենետիկական մոդիֆիկացումներ։

68. Անհրաժեշտ է ուսումնասիրել և վերլուծել վեկտորի ձերբազատման և (կամ) վեկտորի ռեպլիկացման մասին տվյալները շրջակա միջավայր արտազատման ռիսկի և վեկտորի մոբիլիզացման մասով։ Վեկտորի ռեակտիվացման հնարավորությունն անհրաժեշտ է գնահատել և ներառել ռիսկի վերլուծության մեջ։

69. Տրանսդուցված կամ տրանսֆիկցված բջջի հաշվով վեկտորի կրկնօրինակների քանակությունն անհրաժեշտ է հիմնավորել անվտանգության մասին տվյալների և արտադրանքի նպատակային նշանակության մասով։ Ինսերցիոն մուտագենեզի ռիսկը դիտարկելու համար ինտեգրվող վեկտորների կամ պլազմիդների ինտեգրման պրոֆիլն անհրաժեշտ է ուսումնասիրել հայտնի օնկոգեների և ուռուցքների գեն-սուպրեսորների մասով (եթե կիրառելի է)։ Կլինիկապես սահմանված կլոնների ինտեգրման պրոֆիլի նույնականացման համար դեղապատրաստուկի ներմուծումից հետո պացիենտներն անցնում են վեկտորի ինտեգրման սքրինինգ (եթե կիրառելի է)։

70. Ինտեգրման հատվածի սահմանափակ հետազոտությունը թույլատրվում է նման մոտեցման հնարավորության մանրամասն հիմնավորման տրամադրման և նույն բջիջների ու պրոմոտորի և այլնի օգտագործմամբ, սակայն տրանսգենի այլ հաջորդականությամբ՝ նույն վեկտորի տեղադրման տեղամասի բաշխման բնութագրի մասով ընդլայնված տվյալների առկայության դեպքում։

71. Այն դեպքում, երբ գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջներն օժտված են պրոլիֆերատիվ ներուժով և նախատեսված են պոպուլյացիայի լրացման in vivo ակտիվության պահպանման կամ դրա մեծացման համար, անհրաժեշտ է ուսումնասիրել գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների քրոմոսոմների կլոնավորված լինելը և ամբողջականությունը։

72. Տրանսգենի տրանսդուկցիայի (տրանսֆեկցիայի) և էքսպրեսիայի արդյունավետությունը (կամ գենոմի խմբագրման դեպքում՝ գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների մասնաբաժին) անհրաժեշտ է հիմնավորել կլինիկական արդյունավետության մասին տվյալներին համապատասխան։

73. Անհրաժեշտ է մանրամասն բնութագրել գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների միատարրությունը և գենետիկական կայունությունը, ինչպես նաև պատշաճ կերպով փաստաթղթավորել բջիջների մորֆոլոգիայի, դրանց գործառույթների և վարքագծի ցանկացած դիտարկվող չնախատեսված փոփոխություն (օրինակ՝ գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների միգրացիայի բնութագրերի՝ առաջնային չմոդիֆիկացված բջիջների հետ համեմատելիս): Ֆենոտիպի, բջիջների պրոլիֆերացիայի կամ տարբերակման հատկությունների և գործառութային ակտիվության ցանկացած չնախատեսված մոդիֆիկացիա անհրաժեշտ է ուսումնասիրել և դիտարկել՝ ելնելով դեղապատրաստուկի նպատակային նշանակությունից։ Բացի այդ՝ անհրաժեշտ է ուսումնասիրել իմունային ակտիվության բարձրացման մոդիֆիկացիայով (նպատակային բջիջներով առաջացած) ինդուցված թիրախները (օրինակ՝ քաղցկեղի իմունաթերապիայի դեպքում)։

74. Անհրաժեշտ է սահմանել բջջային տեսակների ենթապոպուլյացիաների մասով հետերոգենության բնութագրերը (օրինակ՝ T-բջիջների - CD4+, CD8+ կամ հիշողության T-բջջի համար, գենետիկորեն մոդիֆիկացված CD34+ բջիջների համար ռելեվանտ ենթապոպուլյացիա են լինելու երկարակյաց և սակավակյաց նախնի բջիջները)։

75. Գենոմի խմբագրման գործիքների օգտագործմամբ՝ մոդիֆիկացվող բջիջների մասով անհրաժեշտ է նույնականացնել ինդուցված ոչ նպատակային փոփոխությունները՝ օգտագործելով առնվազն բջջային տեսակի վրա մեկ զգայուն և մանրամասն բնութագրված վերլուծությունը, որն օգտագործվելու է թերապևտիկ նպատակներով կամ սուրոգատ պայմաններում (օրինակ՝ դոնորական առողջ բջիջների վրա)։ Թույլատրվում է օգտագործել in silico սքրինինգի համար համապատասխան գործիքներ։ Սակայն, նման մոտեցման օգնությամբ նույնականացված ոչ բոլոր ոչ նպատակային թիրախներն են հետագայում կարող առաջանալ կամ արդյունքում՝ վերիֆիկացվել գենոմի խմբագրման համար օգտագործվող բջիջների վրա։ Այս կապակցությամբ հնարավոր գենոմային տեղամասերի այս համակցությունն անհրաժեշտ է վերլուծել խորը սեկվենավորման օգնությամբ (կամ այլ համապատասխան մեթոդով) փաստացի բջջային տեսակի վրա, որն օգտագործվելու է բժշկական պրակտիկայում և արտադրվելու է առաջարկվող արձանագրության և գենի էքսպրեսիայի մակարդակին կամ նուկլեազի դոզային համապատասխան։ Անհրաժեշտ է վերլուծել ձեռք բերված զգայունությունը և որակի կիրառված հսկողությունները, հատկապես՝ հետազոտության բացասական արդյունքների առկայության դեպքում։ Անհրաժեշտ է նույնպես հաշվի առնել խոշոր դելեցիաների, քրոմոսոմային տրանսլոկացիաների և այլ խոշորամասշտաբ գենոմային փոփոխությունները՝ մշակված բջիջների վրա վերիֆիկացված նպատակային և ոչ նպատակային ազդեցությունների փաստացի պրոֆիլի հիման վրա և գնահատել դրա հետ կապված հնարավոր ռիսկը։ Ռիսկի գնահատումը նույնպես պայմանավորված կլինի նպատակային թիրախ բջիջներով։

76. Գենոմի թիրախային խմբագրումն անհրաժեշտ է մանրամասն բնութագրել՝ սահմանելու համար, թե ինչ աստիճանի է նպատակային տեղամասը ճիշտ խմբագրվում, և արդյոք տեղի են ունեցել գենոմի նպատակային տեղամասի շրջանում պլանավորված փոփոխություններ։ Սերիաների միջև ելանյութում տարբերությունների առկայության դեպքում (օրինակ՝ աուտոլոգիական բջիջներ) անհրաժեշտ է գնահատել պոտենցիալ տարբերությունները ոչ նպատակային ազդեցությունների դեպքում։

77. Քանի որ գենոմի խմբագրումն արագ զարգացող ոլորտ է, ապա փորձարկումների ռազմավարության և նպատակային ու ոչ նպատակային փոփոխությունների գնահատման մասով թույլատրվում է կիրառել ռիսկ-կողմնորոշված մոտեցում արդիական գիտական գիտելիքների հիման վրա։

78. Անհրաժեշտ է սահմանել ընտելացման, in vivo էքսպանսիայի կամ բջիջների in vivo տարբերակման (հարկ եղած դեպքում), ինչպես նաև մոդիֆիկացված բջիջների ողջ մնալու (այս թվում՝ երկարաժամկետ) համար նշանակալի ասպեկտները, և անհրաժեշտության դեպքում ներառել այդ պարամետրերը թողարկման մասնագրերում։

 

7.1. Նույնականացումը (իսկությունը)

 

79. Նույնականացման (իսկության) փորձարկումները պետք է ներառեն սպեցիֆիկ բջջային պոպուլյացիայի, ինչպես նաև ենթադրվող մոդիֆիկացման առկայության բացահայտման համար վերլուծությունները (ԴՆԹ-ի մակարդակով կամ գենետիկական մոդիֆիկացման արդյունքում հաղորդվող՝ նախատեսվող արտադրանքի բացահայտման համար վերլուծությունը՝ սպիտակուցի մակարդակով)։ Փորձարկումների մեթոդները բաղադրիչների մասով պետք է սպեցիֆիկ նման լինեն։

 

7.2. Մաքրությունը

 

80. Մաքրության ցուցանիշները, որպես կանոն, որոշվում են բջիջների նպատակային տեսակի և գենոմի տրանսդուկցիայի (տրանսֆեկցիայի) և խմբագրման համար (գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների մասնաբաժնի)։ Մաքրության աստիճանը պետք է որոշվի՝ հաշվի առնելով դեղապատրաստուկի բնույթը և նպատակային նշանակությունը, դրա արտադրության մեթոդը, ինչպես նաև արտադրության գործընթացի կայունության աստիճանը։

81. Մաքրության ցուցանիշի մասով ընդունելիության չափանիշները պետք է որոշվեն և գտնվեն որոշված սահմաններում։ Փորձարկումներն անհրաժեշտ է կիրառել այնպիսի բջջային խառնուկների պարունակության հայտնաբերմանը, ինչպիսիք են այլ բջջային տեսակները, ներառյալ ոչ միտումնավոր մոդիֆիկացված, չտրանսդուցված, չտրանսֆիկցված կամ չմոդիֆիկացված գենոմի խմբագրումից հետո նպատակային բջիջները և բջջային ֆրագմենտները։ Բացի այդ՝ անհրաժեշտ է անցկացնել ոչ բջջային նյութ-խառնուկների մասով փորձարկումներ, որոնք կարող էին ավելացվել արտադրության գործընթացի ժամանակ։

82. Եթե վիրուսային վեկտորն օգտագործվում է տրանսդուկցիայի համար, ապա անհրաժեշտ է որոշել դեղապատրաստուկի մեջ ինֆեկցիոն մասնիկների պարունակությունը և պահել դրանք հիմնավորված սահմանից ցածր։ Տրանսպոնոզներ օգտագործելիս անհրաժեշտ է հաստատել այն, որ ստացված բջջային պոպուլյացիան ակտիվություն չի դրսևորում։

83. Գենոմի խմբագրման դեպքում անհրաժեշտ է գնահատել բջիջներում գենոմի խմբագրման գործիքների պերսիստենցիան։ Իդեալական դեպքում գենոմի խմբագրման գործիքները չպետք է ներկա լինեն դեղապատրաստուկի կազմում, երբ այն բաց է թողնվում շրջանառության մեջ։ Պերսիստենցիան կարող է պայմանավորված լինել բջիջներում գենոմի խմբագրման գործիքների ներդրման համար օգտագործվող վեկտորով։ Եթե կիրառելի է, ապա անհրաժեշտ է ներառել թողարկման հսկողության ժամանակ գենոմի խմբագրման գործիքների առկայության մասով փորձարկումը։

84. Եթե օտարածին նուկլեինաթթուների հաջորդականություններն էլիմինացվել են ստացված բջջային պոպուլյացիայում՝ ինչպես տրանզիետ գենետիկ մոդիֆիկացիայի դեպքում, անհրաժեշտ է այդ թթուների հաջորդականությունները կրող բջիջների բացակայության ցուցադրման համար փորձարկումներ անցկացնել։

85. Ռեպլիկատիվ-դեֆեկտավոր վիրուսային վեկտորների մասով անհրաժեշտ է անցկացնել ռեպլիկացիային ունակ վիրուսների բացակայության ցուցադրման մասով փորձարկումներ։ Դրա հետ մեկտեղ, եթե ռեպլիկացման ունակ վիրուսների բացակայությունը հաստատված է մյուս մակարդակներում (օրինակ՝ ելանյութի, վիրուսային վեկտորի մակարդակով), ապա լրացուցիչ փորձարկումների անցկացում չի պահանջվում՝ պայմանով, որ ռեպլիկացիային ունակ վիրուսների առաջացումն արտադրության ժամանակ բացառվում է ռիսկի համապատասխան գնահատման օգնությամբ։ Ռեպլիկացիային ունակ վիրուսների առկայության մասով վերլուծությունը պետք է ունենա հայտնաբերման համապատասխան սահման, որը հիմնավորված է ռիսկի գնահատման միջոցով՝ հաշվի առնելով վատագույն դեպքի սցենարը, և որն արտահայտված է մարդու համար դեղաբաժնի հաշվով միավորներով։

 

7.3. Ակտիվությունը

 

86. Գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների ակտիվության գնահատման համար անհրաժեշտ է օգտագործել կենսաբանական փորձարկումներ դրանց գործառութային հատկությունների (եթե ընդունելի է) և գենետիկական մոդիֆիկացման օգնությամբ ձեռք բերվող հատկությունների որոշման համար։

87. Ակտիվության մասով փորձարկումները պետք է թույլ տան բջջի նպատակային գործառույթի և տրանսգենի էքսպրեսիայի մասին քանակական տեղեկություններ ստանալ (որքան դա հնարավոր է)։ Որակի թողարկման հսկողության դեպքում ակտիվության փորձարկման ընտրությունն անհրաժեշտ է հիմնավորել արտադրանքի բնութագրերի սահմանման մասով հետազոտությունների և որպես որակի թողարկման հսկողություն՝ դրա պիտանիության հիման վրա (օրինակ՝ հասանելի նյութի ծավալը կամ դեղապատրաստուկի պիտանիության սահմանափակ ժամկետը)։ ex vivo կուլտիվացվող կենդանիների հյուսվածքների կամ կենդանիների վրա կենսաբանական ակտիվության մասով փորձարկումներն անցկացվում են միայն այն դեպքերում, երբ հնարավոր է մշակել in vitro հարմար մեթոդ, քանի որ կենդանիների հյուսվածքների կամ կենդանիների վրա փորձարկումներն ունեն բարձր փոփոխականություն, մարդու սահմանափակ արժեքավորություն՝ դեղապատրաստուկի կենսաբանական ակտիվության կանխատեսման համար, և չեն համապատասխանում 3 R սկզբունքներին (փոխարինում, բարելավում և կրճատում)։

88. Անհրաժեշտ է ստեղծել նշանակված ակտիվությամբ բջիջների ռեֆերենտ սերիա և այն օգտագործել փորձարկումների ստուգաչափման համար, եթե դա իրագործելի է։ Բջիջների գենետիկական մոդիֆիկացման համար օգտագործվող գործիքների մասով (օրինակ՝ վեկտորների, ռեկոմբինանտային սպիտակուցների), նույնպես անհրաժեշտ է ստեղծել բջիջների ռեֆերենտ սերիա։

89. Ակտիվության մասով փորձարկումները չպետք է սահմանափակվեն բջիջների գործառութային ակտիվության գնահատմամբ, ինչպես նաև պետք է ներառեն այլ նշանակալի փորձարկումներ (օրինակ՝ բջիջների կենսունակության գնահատում): Անհրաժեշտ է նախատեսել դեղապատրաստուկի ներմուծումից հետո պրոլիֆերացիայի, տարբերակման և պերսիստենցիայի ներուժի գնահատմամբ թողարկման փորձարկումներ։

90. Ուռուցքային բջիջների դեմ գենետիկորեն մոդիֆիկացված T-բջիջներ պարունակող արտադրանքի (օրինակ՝ CAR-T-բջիջներ) մասով փորձարկումները պետք է հիմնվեն T-բջիջների ցիտոտոքսիկ ներուժի վրա։ Այդ կապակցությամբ վերլուծության արդյունքները ներառում են ուռուցքային նպատակային բջիջների փաստացի մահվան մասին տվյալներ կամ ներբջջային ուղիների ինդուկցիան և նպատակային բջիջների թաղանթի ամբողջականության խախտումը, որոնց մասով ցույց է տրված, որ թաղանթի ամբողջականության նման խախտումը հանգեցնում է դրանց անդառնալի մահին։ CAR-T-բջիջների արտադրանքի կենսաբանական ակտիվության մասով սուրոգատ ցուցանիշներ կարող են լինել սպեցիֆիկ ցիտոկինների կամ ցիտոտոքսիկ մոլեկուլների սեկրեցիան կամ ակտիվացման, կամ հատիկազատման մարկերների T-բջիջներով էքսպրեսիայի պայմանով, որ հաստատված է կապը բջիջ-թիրախների մահի հետ։ Եթե ավտոլոգ ուռուցքային նյութը չի կարող օգտագործվել որպես հետազոտության օբյեկտ, ապա անհրաժեշտ է հիմնավորել սուրոգատ նյութի կիրառելիությունը։

 

8. Գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջներ պարունակող դեղապատրաստուկների հսկողության մասով պահանջները

 

8.1. Թողարկման հսկողության չափանիշները

 

91. Ընդհանուր դեղագործական փորձարկումներից բացի (օրինակ՝ մանրէազերծության, մանրէային էնդոտոքսինների, արտաքին տեսքի և այլն)՝ թողարկման հսկողության փորձարկումները պետք է ներառեն բջիջների քանակության վերլուծություն, իսկության, մաքրության, խառնուկների (հարակից և արտադրական) և ակտիվության որոշում։ Այդ պարամետրերի բնութագրերի սահմանմանը ներկայացվող պահանջները համանման են սույն գլխի 7-րդ բաժնի պահանջներին։

92. Որպես անվտանգության և ակտիվության համար պարամետր տրանսդուցված կամ տրանսֆերացված բջջի հաշվով ինտեգրված վեկտորների կրկնօրինակների թվի հաշվարկը պետք է անցկացվի դեղապատրաստուկի յուրաքանչյուր սերիայի վրա։

93. Խմբագրված գենոմով արտադրանքի մասով յուրաքանչյուր սերիայի վրա նպատակային և ոչ նպատակային մոդիֆիկացման մասով փորձարկման անցկացման անհրաժեշտությունը պետք է դիտարկել յուրաքանչյուր կոնկրետ դեպքում։

94. Եթե օտարածին գենետիկ նյութը էլիմինացվել է դեղապատրաստուկից, ապա դա անհրաժեշտ է ցուցադրել որակի թողարկման հսկողության ժամանակ համապատասխան զգայուն մեթոդի օգնությամբ։

95. Դեղապատրաստուկի կլինիկական կիրառումից առաջ ռեպլիկատիվ-արատավոր վեկտորի օգնությամբ տրանսդուցվող բջիջների մասով անհրաժեշտ է հաստատել ռեպլիկացիային ունակ վիրուսների բացակայությունը։ Ռեպլիկացիայի ունակ վիրուսների առաջացման ռիսկով պայմանավորված՝ դեղապատրաստուկում դրանց առկայության մասով վերլուծության բացառումը կարող է հիմնավորվել միայն այն դեպքում, երբ ռեպլիկացիային ունակ վիրուսների բացակայությունը հաստատվում է վեկտորի թողարկման հսկողության ժամանակ՝ վերլուծության վալիդացված զգայուն մեթոդի (կամ վերլուծության մեթոդների համակցության) օգտագործմամբ։

96. Պատրաստի արտադրանքի վրա թողարկման հսկողության փորձարկումների կատարման անհնարինության դեպքում (օրինակ՝ փորձանմուշներ վերցնելը հնարավոր չէ կամ դեղապատրաստուկի քանակությունը սահմանափակ է) անհրաժեշտ է անցկացնել փորձարկումներ սուրոգատ արտադրանքի վրա կամ անցկացնել առանցքային միջանկյալ արտադրանքի վերլուծություն։ Այդ դեպքում անհրաժեշտ է հաստատել՝ որպես պատրաստի արտադրանքը բնութագրող վերլուծություններ, այդ վերլուծությունների վալիդությունը (օրինակ՝ արտադրության գործընթացի վալիդացման ընթացքում):

97. Բացառիկ և պատշաճ կերպով հիմնավորված դեպքերում, որոնք անհրաժեշտ է գնահատել առանձին՝ յուրաքանչյուր դեղապատրաստուկի համար, կատարվում է երկփուլ թողարկման ծրագիր, որի շրջանակներում որոշ թողարկման տվյալներ հասանելի են միայն դեղապատրաստուկի կլինիկական կիրառումից հետո։ Նման դեպքերում թողարկման առաջին փուլում բացակայող տեղեկություններն անհրաժեշտ է փոխհատուցել համապատասխան ներարտադրական փորձարկումների և արտադրության գործընթացի ընդլայնված վալիդացման օգնությամբ։ Թողարկված հսկողության փորձարկումների աստիճանական ծրագիրը պետք է մանրամասն նկարագրվի և հիմնավորվի։

Այն դեպքում, երբ արտադրանքի նյութի ծավալը սահմանափակ է, թողարկման հսկողության լիարժեք փորձարկումներն անցկացվում են կոնկրետ դեղապատրաստուկի համար անհատական ռիսկ-կողմնորոշված մոտեցման վրա հիմնված կրճատված ծրագրով։

 

8.2. Կայունության հետազոտությունը

 

98. Կայունության հետազոտությունը (ներառյալ դեղապատրաստուկի կիրառման ժամանակ կայունության հետազոտությունները) անհրաժեշտ է անցկացնել սույն կանոնների 31-րդ գլխում նկարագրված սկզբունքներին համապատասխան։ Կայունության հետազոտությունների շրջանակներում հետագծման ենթակա որակի ցուցանիշները պետք է տրվեն արտադրանքի բնութագրերի սահմանման մասով հետազոտությունների հիման վրա։ Որակի ցուցանիշները պետք է լինեն քանակական, թույլ տան գնահատել կայունությունը և բացահայտել արտադրանքում կլինիկական նշանակալի փոփոխությունները։

 

9. Դեղապատրաստուկի վերականգնման մասով գործողությունները

 

99. Դեապատրաստուկի վերականգնումը ներառում է գործողություններ, որոնք կատարվում են դեղապատրաստուկի հետ դրա սերիայի թողարկումից հետո, սակայն մինչ պացիենտին ներմուծելը և, որոնք չի կարելի դիտարկել որպես արտադրության փուլ։ Դեղապատրաստուկի վերականգնման գործողությունները կարող են կատարվել ներմուծման վայրում (օրինակ՝ բժշկական հաստատություններում)՝ Արտադրական գործելակերպի կանոնների պահանջներին համապատասխանող պայմաններից դուրս։ Վերականգնման գործընթացի յուրաքանչյուր փուլի մասով անհրաժեշտ է հիմնավորել այն, որ այն չի կարող կատարվել արտադրական գործընթացի շրջանակներում սերիայի թողարկումից առաջ առանց դեղապատրաստուկի վրա բացասական ազդեցության։ Միաժամանակ էական մանիպուլյացիայի հանգեցնող ոչ մի գործողություն չի կարող դիտարկվել որպես վերականգնում (օրինակ՝ կուլտիվացում)։ Մանիպուլյացիաներին ներկայացվող լրացուցիչ պահանջները բերված են Արտադրական գործելակերպի կանոնների բարձր տեխնոլոգիական դեղապատրաստուկների մասով բաժնում։

 

10. Նախակլինիկական մշակում

 

100. Նախակլինիկական հետազոտությունների նպատակն է դեղապատրաստուկի ազդեցության սկզբունքի ապացուցման հաստատումը պատրաստուկի ներմուծմանը մարդու ռեակցիան կանխատեսող՝ դրա դեղաբանական և թունաբանական ազդեցությունների որոշումը։ Գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջներ պարունակող դեղապատրաստուկի նախակլինիկական հետազոտություններ անցկացնելիս անհրաժեշտ է հաշվի առնել բարձր տեխնոլոգիական դեղապատրաստուկների այլ խմբերի նախակլինիկական հետազոտություններին ներկայացվող պահանջները։

101. Բջիջների գենետիկական մոդիֆիկացման համար պատճառները բազմազան են և ներառում են, օրինակ՝ գենետիկ հիվանդության շտկման համար մուտացված գենի գործառութային կրկնօրինակի ներդրումը, արտադրական կամ թերապևտիկ նպատակներով բջջային ակտիվության ուժեղացումը կամ ներմուծված բջիջների էլիմինացման համար մեխանիզմի ներդրումը (անհրաժեշտության դեպքում)։ Գենետիկական մոդիֆիկացման նպատակին համապատասխան՝ դեղադինամիկ հետազոտությունները կարող են ադապտացում պահանջել։ Այդ կապակցությամբ անհրաժեշտ է հստակ նշել բջիջների գենետիկ մոդիֆիկացման նպատակը և ազդեցության ակնկալվող սկզբունքը։

102. Եթե իրագործելի է, ապա նախակլինիկական հետազոտություններն անհրաժեշտ է պլանավորել այնպես, որ հիմնավորվի կլինիկական հետազոտությունների համար դեղաչափերի ընտրությունը, ներմուծման ուղին և կիրառման սխեման։ Գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների մասով, որոնք պետք է պրոլիֆերացվեն in vivo (օրինակ՝ քիմերային հակագենային ռեցեպտորով (CAR) կամ մոդիֆիկացված T-բջջային ռեցեպտորով (TCR) T-բջիջներ), դեղաչափի ընտրության մասով նախակլինիկական հետազոտությունները պակաս տեղեկատվական են, այդ իսկ պատճառով դեղաչափի ընտրությունը պետք է հիմնվի նախակլինիկական տվյալների համակցված վերլուծության վրա և այլ հարակից դեղապատրաստուկների կիրառման կլինիկական փորձի վրա։

103. Իդեալական դեպքում նախակլինիկական հետազոտություններն անհրաժեշտ է անցկացնել կլինիկական հետազոտությունների համար դեղապատրաստուկի արտադրության գործընթացին համապատասխան ստացված և որակի հսկողություն անցած գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների սերիաների վրա։ Եթե դա հնարավոր չէ (օրինակ՝ հոմոլոգ արտադրանքի օգտագործման դեպքում) անհրաժեշտ է գնահատել օգտագործվող գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների արդյունավետության ու անվտանգության առանցքային պարամետրերը և համեմատել դրանք կլինիկական կիրառման համար դեղապատրաստուկի արտադրության գործընթացին համապատասխան ստացվող և հսկող բջիջների պարամետրերի հետ։ Անհրաժեշտ է նշել արտադրության գործընթացներում, ինչպես նաև գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների առանցքային պարամետրերում տարբերությունները և վերլուծել դրանց պոտենցիալ ազդեցությունը տվյալների կանխատեսումային արժեքի վրա։ Անհրաժեշտ է օգտագործել առաջատար և որակավորված մեթոդներ։

104. Նախակլինիկական հետազոտություններն անհրաժեշտ է անցկացնել համապատասխան in vitro, ex vivo կամ կենդանական մոդելների վրա՝ հաշվի առնելով նպատակային բջջային պոպուլյացիան, կլինիկական ցուցումները և դեղապատրաստուկի ներմուծման ուղիները։ Կենդանիների վրա in vivo հետազոտություններն անհրաժեշտ է մանրամասն պլանավորել՝ ապահովելու համար հուսալի տվյալների ստացումը՝ հաշվի առնելով 3R սկզբունքները (փոխարինում, բարելավում և կրճատում): Անհրաժեշտ է խուսափել ոչ միանշանակ տվյալների հանգեցնող՝ կենդանիների վրա ցանկացած փորձարկումից։ Հնարավորության դեպքում կենդանիների վրա փորձարկումներն անհրաժեշտ է փոխարինել in vitro կամ ex vivo հետազոտություններով։ Այդ նպատակով օպտիմալ են բջջային և հյուսվածքային մոդելների (ներառյալ 2D- և 3D-հյուսվածքային մոդելները), օրգանոիդների և միկրոֆլյուիդային տեխնոլոգիաների, in silico մոդելների և առանց կենդանիների օգտագործման այլ մոտեցումների կիրառումը։ Կենդանիների օգտագործմանը կարելի է դիմել այն դեպքերում, երբ դա անխուսափելի է և թույլատրելի։ Եթե իրագործելի է, ապա մեկ հետազոտության շրջանակներում թույլատրվում է ուսումնասիրել դեղապատրաստուկի բնութագրերի մի քանի նախակլինիկական ասպեկտներ։ Կենդանի մոդելների վրա հետազոտությունները կարող են բարդացվել քսենոռեակցիաներով, որոնք առաջանում են ներմուծված բջիջներին տիրոջ իմունային ռեակցիայով, և (կամ)՝ տրանսգենի էքսպրեսիայի արտադրանքի տեսակ–սպեցիֆիկությամբ։ Նման դեպքերում առավելություն կարող են ունենալ հոմոլոգ կենդանական մոդելները կամ իմունաանբավարարություն ունեցող կենդանիները։ Հոմոլոգ կենդանական մոդելի ստացման համար իրականացվող վեկտորի և (կամ) բջիջ-թիրախների կառուցվածքի ցանկացած մոդիֆիկացում պետք է մանրամասն նկարագրվի և հիմնավորվի դեղապատրաստուկի համեմատությամբ։

 

10.1. Դեղադինամիկա և դեղակինետիկա

 

105. Անկախ գենետիկական մոդիֆիկացման տեսակից (գենոմի խմբագրում, ռեգուլյատոր հաջորդականությունների ներմուծում, տրանսգենի ներմուծում)՝ դրա սպասվելիք արդյունքն անհրաժեշտ է հաստատել բջջային մակարդակով։ Հետազոտությունները ներառում են բջիջների գենոմում հատուկ ներդրված փոփոխությունների գնահատումը, էկզոգեն ռեգուլյատոր հաջորդականությունների ներդրումից հետո էնդոգեն գենի էքսպրեսիայի գնահատումը կամ տրանսգենի էքսպրեսիայի գնահատումը և տրանսգենների էքսպրեսիայի արդյունքների ակտիվության գնահատումը (եթե իրագործելի է):

106. Որոշ դեպքերում անհրաժեշտ է մոդիֆիկացված բջիջների վերջնական վարքագիծը և գործառույթն ուսումնասիրել in vitro (եթե դա նպատակահարմար է և իրագործելի) և համեմատել չմոդիֆիկացված բջիջների հետ։ Այն դեպքում, երբ ակնկալվում է, որ չմոդիֆիկացված բջիջները նույնպես ունենալու են թերապևտիկ ազդեցություն, անհրաժեշտ է ուղղակիորեն համեմատել գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների դեղաբանական ազդեցությունը չմոդիֆիկացված բջիջների ազդեցության հետ՝ տարբերակելու համար արտադրանքով պայմանավորված ազդեցությունները ոչ գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջներով էքսպրեսվող արտադրանքով պայմանավորված ազդեցություններից։

107. Անհրաժեշտ է ներկայացնել կոնցեպցիայի ստուգման (ապացույցի) հետազոտությունների արդյունքները, որոնք հիմնավորում են պոտենցիալ կլինիկական ազդեցությունը և (կամ) ապացուցում են գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների ազդեցության ակնկալվող սկզբունքը։ Միաժամանակ կենդանական մոդելների վրա կոնցեպցիայի in vivo ցուցադրումը կարող է անիրագործելի լինել։ Օրինակ՝ եթե սպեցիֆիկ հակագեն-թիրախը էքսպրեսվում է տարբեր ախտաբանական ֆիզիոլոգիայով հիվանդությունների դեպքում (ինչպես CD19 հակագենը հեմոբլաստոզների և սոլիդ ուռուցքների դեպքում), ապա անհրաժեշտ է հաստատել գիտական հիպոթեզը թիրախի համար սպեցիֆիկ in vitro գործողության մեխանիզմի հետազոտությունների օգնությամբ։

108. Տրանսգենի էքսպրեսիայի տևողությունն անհրաժեշտ է գնահատել in vivo, եթե այլ բան հիմնավորված չէ։ Չնախատեսված բացակայության դեպքում կամ ընդհակառակը՝ տրանսգենի էքսպրեսիայի բարձրացման դեպքում, անհրաժեշտ է անցկացնել լրացուցիչ հետազոտություններ՝ որոշելու համար էքսպրեսիայի փոփոխության պատճառները։ Երկարաժամկետ օգուտի ապահովման համար նախատեսված դեղապատրաստուկների մասով օգտագործվում են սուրոգատ in vivo-մոդելներ՝ ստանալու համար տրանսգենի էքսպրեսիայի կայունության ապացույցը երկարաժամկետ օգուտի համար նշանակալի ժամանակահատվածում։ Այն բջիջների մասով, որոնք ինկապսուլացված և մշակված են գենի արտադրանքի սեկրեցիայի համար, անհրաժեշտ է ներկայացնել in vivo գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների կենսունակությունը և համապատասխան սեկրեցիոն ակտիվությունը հաստատող տվյալները։

109. Ցանկացած լրացուցիչ այն կառուցվածքի մասով, որը ներմուծվել է տրանսգեն և մոդիֆիկացված բջիջներ, որն ուղղված է օրինակ՝ տրանսգենի էքսպրեսիայի կարգավորման կամ գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների միտումնավոր էլիմինացման իրականացմանը, հայտատուն պետք է անցկացնի այդ կառուցվածքների պատշաճ գործելու գնահատում և արտացոլի այն գրանցման դոսյեում։

110. Դեղակինետիկ հետազոտություններն անհրաժեշտ է պլանավորել այնպես, որպեսզի ուսումնասիրվի գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների in vivo հետագա գոյությունը (կենսաբաշխումը, բջիջների ուղղորդված միգրացիան, հարմարվելը, կայունությունը և պերսիստենցիան)։ Անհրաժեշտ է մանրամասն ուսումնասիրել in vivo մոդելների վրա ստացվող տվյալների հեռարձակման հնարավորությունը։ Օրինակ՝ միջտեսակային պատվաստման ուռուցքային մոդելների վրա, որոնք համապատասխանում են մարդու ուռուցքների տեղայնացմանը, կենսաբաշխումը կարող է չարտացոլել կլինիկական իրավիճակը։

111. Գեների արտազատվող արտադրանքի մասով անհրաժեշտ է ներառել տեղային և (կամ) համակարգային էքսպոզիցիան և տրանսգենի էքսպրեսիայի արտադրանքի պերսիստենցիան։

112. Այն դեպքում, երբ գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջները ներպատիճավորվում են կենսահամատեղելի նյութի մեջ, բջիջների կենսաբաշխման կանխարգելման նպատակով անհրաժեշտ է անցկացնել համապատասխան հետազոտություններ, որոնք կամ կցուցադրեն in vivo կենսահամատեղելի նյութի ամբողջականությունը և բջիջների բարեհաջող պահումը, կամ թույլ կտան գնահատել արտագաղթած կենսունակ բջիջների in vivo պերսիստենցիայի կենսաբաշխումն ու տևողությունը։

113. Մարդու գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների ներմուծման հետ կապված՝ գեներատիվ փոխանցման ռիսկը համարվում է ցածր և նախակլինիկական հետազոտությունների շրջանակներում գնահատման բարդ ենթարկվող։ Այդ կապակցությամբ նման հետազոտությունների բացակայությունն անհրաժեշտ է հիմնավորել, եթե միայն գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջները չեն կրում կանխամտածված գեներատիվ փոխանցման էականորեն առավել բարձր ռիսկ (օրինակ՝ ինտեգրված վեկտորային հաջորդականությունների կամ վեկտորի ձերբազատման մոբիլիզացման պատճառով)։

 

10.2. Թունաբանական հետազոտությունները

 

114. Թունաբանական գնահատման ժամանակ վերջնակետերն անհրաժեշտ է գնահատել in vitro և (կամ) in vivo հետազոտությունների շրջանակներում, որոնք անհրաժեշտ է պլանավորել այնպես, որ հնարավոր լինի գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջներից առաջացած ցանկացած անցանկալի ազդեցության հնարավոր ուսումնասիրությունը։ Թունաբանական գնահատման համար անհրաժեշտ է նույնպես հաշվի առնել սույն կանոնների 31-րդ գլխով սահմանված սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների մասով պահանջները։

115. Բացի այդ՝ գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների մասով անհրաժեշտ է ուսումնասիրել հետևյալ ասպեկտները՝

ա) տրասնգենի էքսպրեսիայով պայմանավորված թունավորություն․

բ) ինսերցիոն մուտագենեզի ռիսկ․

գ) վեկտորի մոբիլիզացում և վերահամակցություն․

դ) արտադրանքի կոնկրետ դասով պայմանավորված ասպեկտներ, ինչպիսիք են՝ իմունային բջիջները (CAR-ով կամ մոդիֆիկացված TC-ով T-բջիջներ, NK-բջիջներ), ինդուցված պլյուրիպոտենտային ցողունային բջիջներ և խմբագրված ex vivo գենով բջիջներ։

 

10.2.1. Տրանսգենի էքսպրեսիայով պայմանավորված թունավորություն

 

116. Թունավոր ազդեցությունները կարող են առաջանալ տրանսգենի էքսպրեսիայի արդյունքներից։ Տրանսգենի էքսպրեսիայի արդյունքները կարող են առաջացնել անբարենպաստ ազդեցություններ կրող բջիջների կամ տիրոջ համար, ում դրանք ներմուծվում են, եթե էքսպրեսվում են ֆիզիոլոգիական մակարդակը գերազանցող քանակություններով, էկտոպիկ տեղերում, եթե դրանք առաջացնում են իմունային ռեակցիա կամ, եթե էկզոգեն տրանսգենը փոխազդում է մարդու ոչ նպատակային սպիտակուցների հետ։

117. Բջիջ-կրողների մասով տրանսգենի էքսպրեսիայի արտադրանքի թունավոր ազդեցությունների ներուժն անհրաժեշտ է գնահատել in vitro՝ հաստատելու համար այն, որ գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջները պահպանել են իրենց նորմալ ֆիզիոլոգիական ֆունկցիան և ձեռք չեն բերել այնպիսի հատկություններ, որոնք կազդեն in vivo դրանց գործառութայնության վրա։

118. Թունաբանական հետազոտություններն անհրաժեշտ է պլանավորել այնպես, որ բացահայտվեն տրանսգենի էքսպրեսիայի հետ կապված ՝ տեղային կամ համակարգային անցանկալի ազդեցությունները։ Տրանսգենի մակարդակի և տևողության մասին տեղեկությունները պետք է որոշեն թունավորության հետազոտության դիզայնը և տևողությունը։ Ոչ հոմոլոգ համակարգում տրանսգենի էքսպրեսիայի արտադրանքին պոտենցիալ իմունային պատասխանը կարող է հանգեցնել վաղաժամկետ էլիմինացման և նման պատասխանն անհրաժեշտ է հաշվի առնել, քանի որ այն կարող է նվազեցնել թունավորության հետազոտության վալիդությունը։

119. Տրանսգենի էքսպրեսիայի արտադրանքը հաճախ կարող 1 օժտված լինել տեսակ–սպեցիֆիկ ազդեցություններով, որոնք դժվարացնում են թունաբանական հետազոտությունների պլանավորումը։ Սուրոգատ կենդանական մոդելների վրա համապատասխան փորձարկումներն անհրաժեշտ է պլանավորել այնպես, որ ընտրողաբար ուսումնասիրվի քսենոգեն տիրոջ օրգանիզմում վերստեղծված կոմպարտմենտում մարդկային տրանսգենի հետ կապված թունավորությունը, կամ տիրոջը սպեցիֆիկ տրանսգենի օգտագործման փոխարեն ստանալ տիրոջ համար դրա ընդհանուր թունավորության սուրոգատ գնահատականը, թեպետ պլանավորվող թերապևտիկ արտադրանքից և գենի հոմոլոգ արտադրանքի կենսաբանական ակտիվության տեսակ–սպեցիֆիկ տարբերություններից տարբեր այլ տրանսգենային հաջորդականության օգտագործման հետ կապված սահմանափակումներով ։

 

10.2.2. Ինսերցիոն մուտագենեզը և ուռուցքների առաջացումը

 

120. Եթե բջիջները տրանսդուցվում են ինտեգրվող (օրինակ՝ գամմա-ռետրովիրուսային կամ լենտիվիրուսային) վեկտորներով, ապա անհրաժեշտ է մանրամասն գնահատել ինսերցիոն մուտագենեզի և որպես հետևանք՝ հնարավոր օնկոգենեզի ռիսկը։ Կրիտիկական գործոնները, որոնք կարող են նպաստել օնկոգենեզի առաջացման ռիսկին, ներառում են ընտրված վեկտորի՝ գենոմում ինտեգրվելու պրոֆիլը, վեկտորի դիզայնը՝ ներառյալ էնհանսերային և պրոմոտորային հաջորդականությունների ընտրությունը, մեկ բջջի հաշվով վեկտորի կրկնօրինակների քանակությունը, տրանսգենի էքսպրեսիայի արտադրանքը և թիրախային բջջային պոպուլյացիան։ Գրանցման դոսյեում անհրաժեշտ է նշել ինսերցիոն մուտագենեզի ռիսկի կրճատմանն ուղղված ցանկացած ռազմավարություն (օրինակ՝ ինքնաինակտիվացվող փոխդասավորությամբ գամմա-ռետրովիրուսային կամ լենտիվիրուսային վեկտորի օգտագործումը)։

121. Գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջջային գծի մասով անհրաժեշտ է որոշել վեկտորի ինտեգրման տեղամասը և խուսափել կրիտիկական տեղամասում վեկտորի ցանկացած ինտեգրումից (օրինակ՝ պրոտոօնկոգեների մոտ)։ Բացի այդ՝ անհրաժեշտ է ցուցադրել այն, որ ինտեգրման տեղամասը չի առաջացնում ինսերցիոն մուտագենեզ, եթե այլ բան հիմնավորված չէ։

122. Գենետիկորեն մոդիֆիկացված ավտոլոգ կամ ալոգեն բջջային պոպուլյացիաների մասով չի կարելի բացառել կրիտիկական տեղամասեր վեկտորի ինտեգրման բացառիկ երևույթները՝ գենոմի պատահական լոկուսներ ինտեգրվող վեկտորների օգտագործման դեպքում։ Կենդանիների վրա in vivo հետազոտություններում հաճախ հնարավոր չէ ստանալ կանխատեսումային նախակլինիկական տվյալներ, քանի որ՝

իմունագենության հետևանքով մարդու բջիջները հնարավոր չէ փորձարկել կենդանիների վրա․

կենդանիների ներկայացուցչական բջիջներով հոմոլոգ կենդանական մոդելները հիմնականում թույլ չեն տալիս ստանալ մարդու համար անվտանգության մասին մեկնաբանվող տեղեկություններ, քանի որ բջիջների աղբյուրը և արտադրությունը, ինչպես նաև կենդանիների և մարդու բջիջներում վեկտորի ինտեգրման պրոֆիլը տարբերվում են։

Անհրաժեշտ է անցկացնել ինսերցիոն մուտագենեզի ռիսկի գնահատում՝ վեկտորի գենոմ ինտեգրման պրոֆիլի, տրանսգենի էքսպրեսիայի ակտիվացման համար օգտագործվող էնխանսերային և պրոմոտորային հաջորդականությունների պարբերական ներուժի, թիրախային բջիջների պրոլիֆերատիվ ներուժի պրոֆիլի մասին գիտելիքները և նպատակային բջիջների՝ բջջային տրանսֆորմացիայի նկատմամբ ռեզիստենտության մասին գիտելիքները։ Ալոգեն արտադրանքի մասով թույլատրվում է՝ մինչ մարդուն ներմուծելը, դեղապատրաստուկի պիտանիության ժամկետի (պահպանման ժամկետի) սահմաններում in vitro ինտեգրման տեղամասերի վերլուծության անցկացում։ Օնկոգենեզի ռիսկի առկայության դեպքում անհրաժեշտ է նախատեսել ՝ պացիենտների բջիջների տեղադրման և կլոնալության տեղամասերի կլինիկական հետազոտություններում մշտադիտարկում միջամտությունից հետո՝ մասնավոր վերլուծությունների կատարման միջոցով (հաշվի առնելով սույն գլխի 11.8 ենթաբաժնի դրույթները)։

123. Որոշակի տեղամասում վեկտորի հաջորդականությունների ինտեգրման մասով անհրաժեշտ է ցուցադրել, որ ինտեգրման ընտրված տեղամասն անվտանգ է և ինտեգրումն իրականացվելու է սպեցիֆիկ կերպով։

 

10.2.3. Վեկտորի մոբիլիզացումը և վերահամակցությունը

 

124. Էնդոգենային վիրուսների հետ վեկտորի մոբիլիզացման և վերահամակցության ռիսկն անհրաժեշտ է գնահատել՝ հիմնվելով վեկտորի տեսակի, վեկտորի դիզայնի, դեղապատրաստուկի բջջային պոպուլյացիայի և պացիենտների նպատակային պոպուլյացիայի վրա։ Միայն այն դեպքում, երբ այդ երևույթների ռիսկը բարձր է, անհրաժեշտ է անցկացնել նախակլինիկական հետազոտություններ վեկտորի մոբիլիզացման և վերահամակցության ուսումնասիրության համար։

 

10.3. Որոշակի դասերի դեղապատրաստուկների համար սպեցիֆիկ նախակլինիկական մշակման հարցերը

 

125. Սույն բաժինը պարունակում է հետևյալ խմբերի գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների նախակլինիկական մշակման մասով գիտական սկզբունքներ և ցուցումներ՝

քիմերային հակագենային ռեցեպտորով (CAR-T-բջիջներ) կամ T-բջջային ռեցեպտորով (TCR) T-բջիջների հիմքով դեղապատրաստուկներ․

ինդուցված պլյուրիպոտենտ ցողունային բջիջներից ստացվող բջիջների հիմքով դեղապատրաստուկներ․

գենոմի խմբագրման արդյունքում ստացված բջիջների հիմքով դեղապատրաստուկներ։

126. Հաշվի առնելով դեղապատրաստուկների տվյալ խմբի կիրառման սահմանափակ կլինիկական փորձը և գենետիկական ինժեներիայի նոր մեթոդների արագ զարգացումը՝ սույն բաժինը դեղապատրաստուկների յուրաքանչյուր խմբի համար պարունակում է շրջանակային պահանջներ։

 

10.3.1. Իմունային բջիջներ (CAR- և TCR-մոդիֆիկացված T-բջիջներ, NK-բջիջներ)

 

127. CAR- և TCR-մոդիֆիկացված իմունային բջիջների մասով անհրաժեշտ է ուսումնասիրել նպատակային և ոչ նպատակային թունավորության ներուժը (որքան դա թույլատրվում է համապատասխան կենդանական մոդելով կամ in silico և in vitro վերլուծությունների համակցության օգտագործմամբ՝ այլընտրանքային մոտեցման օգնությամբ)։ Նպատակային թունավորության ուսումնասիրության համար այլընտրանքային մոտեցումը սովորաբար ցուցադրվում է scFv (միաշղթա փոփոխական ֆրագմենտ) պարունակող TCR- և CAR- մոդիֆիկացված իմունային բջիջների համար, որը ճանաչում է բացառապես մարդու բջիջների էպիտոպը։ Այլընտրանքային մոտեցումը պետք է ներառի մարդու օրգաններում, հյուսվածքներում և բջիջներում թիրախ հակագենի էքսպրեսիայի մանրամասն վերլուծությունը։

128. Թիրախ հակագենի էքսպրեսիայի հետազոտությունը կատարվում է առողջ անհատների բջիջների և հյուսվածքների վերլուծության միջոցով։ Գեների էքսպրեսիայի տվյալների բազային վերլուծությունը և գիտական տվյալները թույլ են տալիս պարզել որոշակի պաթոֆիզիոլոգիական վիճակներում թիրախ հակագենի տարբեր էքսպրեսիաների ունակությունը։ Անհրաժեշտ է հաստատել նպատակային բջիջներում քաղցկեղ-սպեցիֆիկ հակագենի էքսպրեսիան։ Թիրախ հակագենի էքսպրեսիայով կամ առանց դրա՝ մարդու բջիջներն անհրաժեշտ է փորձարկել in vitro CAR կամ մոդիֆիկացված TCR-ով իմունային բջիջների ճանաչման մասով։

129. Այն դեպքում, երբ մոդիֆիկացված CAR-ով իմունային բջիջների նպատակային թունավորության գնահատման համար օգտագործվում է այլ scFv օգտագործմամբ հոմոլոգ կենդանական մոդել, որը ճանաչում է օրթոլոգիկ էպիտոպը, ապա պահանջվում է մարդու վրա նման տվյալների վերահաղորդման ժամանակ զգուշավորություն, քանի որ էքսպրեսիայի պրոֆիլը և մարդու ու կենդանիների՝ էքսպրեսվող թիրախ հակագենի պարունակությունը, ինչպես նաև թիրախ հակագենին երկու scFv աֆինությունը կարող են տարբերվել։ Անհրաժեշտ է հաշվի առնել, որ նման մոդելը թույլ չի տալիս գնահատել պոտենցիալ ոչ նպատակային թունավորությունը մյուս scFv օգտագործման հետևանքով։

130. Մոդիֆիկացված TCR-ով իմունային բջիջների պոտենցիալ ոչ նպատակային թունավորության գնահատման համար ընտրված ռազմավարությունն ադապտացվում է TCR խաչաձև ռեակտիվության սպասվող հավանակության ներքո։ Օրինակ՝ այն բանի սպասվող հավանականությունը, որ մարդուց ստացված TCR-ը խաչաձև փոխազդելու է մարդու սեփական պեպտիդների հետ, ցածր է կենտրոնական տոլերանտության ինդուկցիայի հաշվին, որը պետք է էլիմինացվի մարդու սեփական պեպտիդների նկատմամբ TCR բարձր աֆինությամբ T-բջիջներ։ Քսենոգեն աղբյուրներից ստացվող TCR-ի և մյուս կողմից բարձր աֆինացված TCR-ի համար չպետք է ակնկալել խաչաձև ռեակտիվության ցածր ռիսկի առկայություն։ Այս կապակցությամբ նման TCR-ների մասով պահանջվում է փորձարկումների առավել խիստ ռազմավարություն։

131. Մոդիֆիկացված TCR-ով իմունային բջիջների՝ ոչ նպատակային թունավորության մասով փորձարկումները պետք է ներառեն նույն HLA-ալելումը, ինչ թիրախային պեպտիդի վրա ներկայացվող՝ սեփական պեպտիդներով մոդիֆիկացված TCR-ով իմունային բջիջների կապման մասով in vitro փորձարկումներն են։ Ընտրված սեփական պեպտիդները և հետազոտության մասշտաբն անհրաժեշտ է հիմնավորել։ Ավելին, անհրաժեշտ է ուսումնասիրել, թե արդյոք թիրախային պեպտիդն ընդհանրություն ունի մյուս հոմոլոգ կամ համանման սպիտակուցների հետ։

132. Եթե TCR-ն օժտված է խաչաձև փոխազդման որոշակի հավանականությամբ, ապա անհրաժեշտ է որոշել թիրախային պեպտիդի նվազագույն ճանաչվող մոտիվը և օգտագործել այն խաչաձև ռեակտիվությունը գնահատող in silico վերլուծությունների համար։ Եթե պոտենցիալ խաչաձև փոխազդող պեպտիդները բացահայտվել են in silico, ապա համապատասխան սպիտակուց էքսպրեսող և (կամ) պոտենցիալ խաչաձև փոխազդող պեպտիդ ներկայացնող բջիջներն անհրաժեշտ է վերլուծել մոդիֆիկացված TCR-ով իմունային բջիջների ճանաչման մասով։ Եթե խաչաձև ռեակտիվությունը հնարավոր չէ բացառել, ապա անհրաժեշտ է կատարել ռիսկի գնահատում՝ պոտենցիալ խաչաձև փոխազդող պեպտիդին և պոտենցիալ խաչաձև փոխազդող պեպտիդի նկատմամբ TCR աֆինությանը համապատասխանող սպիտակուցի էքսպրեսիայի պրոֆիլի հիման վրա։

133. Մյուս HLA-ալելների հետ TCR–ի պոտենցիալ խաչաձև ռեակտիվության մասին տեղեկություններ ստանալու համար անհրաժեշտ է անցկացնել HLA-ալոռեակտիվության մասով սքրիրինգ։

134. Մոդիֆիկացված TCR-ով T-բջիջների մասով անհրաժեշտ է դիտարկել ներդրված TCR շղթաների և էնդոգեն TCR -ների պոտենցիալ սխալ միավորումը։ Անհրաժեշտ է նկարագրել և հիմնավորել TCR ներդրվող շղթաների դիզայնի ռազմավարությունները՝ նվազեցնելու համար սխալ միավորման ներուժը։

 

10.3.2. Ինդուցված պլյուրիպոտենտ ցողունային բջիջներից ստացվող բջիջների հիմքով դեղապատրաստուկներ

 

135. Ածանցյալ ինդուցված պլյուրիպոտենտ ցողունային բջիջների թերապևտիկ օգտագործմամբ պայմանավորված՝ ինսերցիոն մուտագենեզի, օնկոգենության և ուռուցքածնության ռիսկը կապված է ինտեգրող վիրուսային վեկտորների և ինդուցված պլյուրիպոտենտության օգտագործման հետ։ Գենոմում վիրուսային վեկտորների բջիջների ինտեգրմամբ պայմանավորված՝ ինսերցիոն մուտագենեզի ռիսկին վերաբերող հարցերը դիտարկվել են սույն գլխի 120 – 123-րդ կետերում։

136. Ինդուցված պլյուրիպոտենտ ցողունային բջիջները դասվում են ուռուցքածնության զարգացման բարձր ռիսկով օժտված բջիջների տեսակին, քանի որ դրանք կարող են առաջացնել in vivo տերատոմներ։ Անհրաժեշտ է բջիջների պլյուրիպոտենտությամբ պայմանավորված ուռուցքածնության զարգացման ռիսկի գնահատման համար օգտագործել արտադրության գործընթացի և նախակլինիկական հետազոտությունների ռազմավարությունների ժամանակակից մեթոդներ։

137. Չտարբերակված ինդուցված պլյուրիպոտենտ ցողունային բջիջների խառնուկների պարունակության նախակլինիկական որակավորումը կատարվում է in vivo հետազոտություններում, օրինակ՝ ներմուծվող բջջային արտադրանք տարբեր քանակություններով չտարբերակված ինդուցված պլյուրիպոտենտ ցողունային բջիջների ավելացման եղանակով։ Ուռուցքային ներուժի ռիսկը թույլատրվում է նույնպես գնահատել թունավորության երկարաժամկետ հետազոտություններում։ Քաղցկեղածնության ռիսկը կարելի է նվազեցնել ինդուցված պլյուրիպոտենտ ցողունային բջիջներում բջիջների պլանավորված մահվան մեխանիզմի ներառման օգնությամբ, որի գործառութայնությունն անհրաժեշտ է հաստատել in vivo հետազոտություններում։

138. Վերածրագրավորումը (պլյուրիպոտենտ ցողունային բջջի փուլի կամ տրանս-տարբերակման միջոցով) կարող է բջիջներում առաջացնել էպիգենետիկ փոփոխություններ այնպիսի հետևանքներով, որոնք ոչ ամբողջությամբ են ուսումնասիրված։

139. Ինդուցված պլյուրիպոտենտ ցողունային բջիջներից ստացվող բջիջների էպիգենետիկ փոփոխություններով առաջացած պոտենցիալ անոմալ առանձնահատկությունների գնահատման նպատակով անհրաժեշտ է ստանալ in vitro և (կամ) in vivo նախակլինիկական հետազոտությունների արդյունքները՝ ցուցադրելու համար այն բջիջների համապատասխան վարքագիծը և ֆիզիոլոգիական գործառույթը, որոնք ներմուծվելու են մարդուն։ Թունավորության հետազոտությունները պետք է ներառեն ներմուծված բջիջների անոմալ վարքագծով առաջացած ոչ բարենպաստ ցանկացած ազդեցության գնահատում։ Որակի բնութագրերի սահմանման մասին տվյալների, նախակլինիկական անվտանգության տվյալների և գիտական բժշկական տվյալների համակցությունը պետք է թույլ տա ստանալ ռիսկի մանրամասն գնահատական և անցկացնել ռիսկի թուլացման միջոցների քննարկում՝ պաշտպանելու համար պացիենտներին։ Եթե նկատվում են ածանցյալ ինդուցված պլյուրիպոտենտ ցողունային բջիջների գենետիկ և (կամ) էպիգենետիկ պրոֆիլների փոփոխություններ, ապա հայտատուն պարտավոր է գնահատել դրա հետ կապված անվտանգության հարցերը։

 

10.3.3. Գենոմի խմբագրման արդյունքում ստացված բջիջների հիմքով դեղապատրաստուկներ

 

140. Գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջներին ներկայացվող ընդհանուր պահանջներից բացի՝ խմբագրված գենոմով բջիջների մասով անհրաժեշտ է դիտարկել հետևյալ ասպեկտները՝ թիրախ գենոմային հաջորդականության մասով մոդիֆիկացնող ֆերմենտի կամ գիդային ՌՆԹ-ի (gRNA) ակտիվության սպեցիֆիկությունն անհրաժեշտ է հաստատել in vitro համապատասխան բջիջներում նպատակային և ոչ նպատակային խմբագրման գնահատման օգնությամբ։ Մինչդեռ պոտենցիալ ոչ նպատակային ակտիվության ենթադրությունը կարող է ներառել in silico վերլուծություններ, ոչ նպատակային ակտիվության գնահատման համար ընտրված ռազմավարությունը նույնպես պետք է ներառի in vitro ամբողջ գենոմի մասշտաբներով ոչ նպատակային ակտիվության օբյեկտիվ գնահատում։ Միաժամանակ անհրաժեշտ է հիմնավորել ընտրված ռազմավարությունը և նշել օգտագործված մեթոդների զգայունությունը։ Ոչ նպատակային ակտիվության նախակլինիկական հետազոտությունների արդյունքներն անհրաժեշտ է մանրամասն գնահատել, օրինակ՝ տեսակասպեցիֆիկ տարբերությունների, բջիջների պաթոֆիզիոլոգիական վիճակի կամ բջջային տեսակներում տարբերությունների մասով։ Անհրաժեշտ է վերլուծել ֆենոտիպի և բջիջների ֆիզիոլոգիական գործառույթների վրա գենոմի խմբագրման ազդեցությունը (եթե կիրառելի է):

141. Անհրաժեշտ է մանրամասն ընտրել թունավորության մասով փորձարկման համար համապատասխան կենդանական մոդելը։ Ընտրված կենդանական մոդելը և թունավորության հետազոտությունների տևողությունը պետք է թույլ տա գնահատել ոչ նպատակային թունավորության հետևանքները և պոտենցիալ իմունագենությունը խմբագրված գենոմով բջիջների մասով։ Համապատասխան կենդանական մոդելի անհասանելիության դեպքում կարելի է դիտարկել in vitro գնահատման համապատասխան մոդելները։

 

11. Կլինիկական մշակում

 

11.1. Ընդհանուր հարցեր

 

142. Սույն բաժնում դիտարկվում են նախագրանցումային հետազոտությունները, որոնք ուղղված են գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների անվտանգության և արդյունավետության գնահատմանը, որոնց դասվում են քիմերային հակագենային ռեցեպտորով (CAR-T-բջիջներ) կամ T-բջջային ռեցեպտորով (TCR) գենետիկորեն մոդիֆիկացված T-բջիջների հիմքով դեղապատրաստուկները, ինչպես նաև գենետիկորեն մոդիֆիկացված CD34-դրական բջիջները, որոնք մշակվում են գենետիկական հիվանդության բուժման համար (օրինակ՝ ծանր իմունաանբավարարություններ, լիզոսոմալ կուտակային հիվանդություններ և հեմոգլոբինոպաթիաներ) և այլն: ex vivo խմբագրված գեներով բջիջների կամ ինդուցված պլյուրիպոտենտ ցողունային բջիջների մասով սպեցիֆիկ կլինիկական ցուցումների հիմնավորման համար կլինիկական տվյալները համարվում են ոչ բավարար։ Հետազոտության սպեցիֆիկ կլինիկական ասպեկտների հիմնավորումն անցկացվում է «օգուտ-ռիսկ» հարաբերակցության գնահատման հիման վրա՝ ելնելով դեղապատրաստուկի որակի և դրա նախակլինիկական տվյալների մասին տեղեկություններից, քաղցկեղածնության, նպատակային ցուցման, պացիենտների պոպուլյացիայի և առողջապահության համակարգի բժշկական չբավարարված պահանջմունքի մասին։

143. Կլինիկական հետազոտություններն անհրաժեշտ է պլանավորել այնպես, որպեսզի հնարավոր լինի գնահատել արտադրանքի (տրանսդուցված բջիջներ) սպեցիֆիկ բնութագրերի, նպատակային պոպուլյացիայի (անհատական կարգով) և բուժման առկա թերապևտիկ մեթոդների հիման վրա «օգուտ-ռիսկ» հարաբերությունը։ Քանի որ դեղապատրաստուկների այդ խմբի կլինիկական հետազոտությունների պլանավորման համար կիրառվում են նույն սկզբունքները, ինչ մյուս դեղապատրաստուկների նկատմամբ, ապա դրանց դեղադինամիկայի, դեղակինետիկայի, անվտանգության և արդյունավետության տեսանկյունից անհրաժեշտ է հաշվի առնել հետազոտություններ պլանավորելիս գենետիկորեն մոդիֆիկացվող բջիջների հիմքով դեղապատրաստուկների տարբերակիչ հատկանիշները։ Այդ տարբերակիչ հատկանիշները ներառում են՝

ա) պատրաստուկների կազմության, պատրաստուկի բնութագրի և արտադրության հարցերի բարդությունը (օրինակ՝ ելանյութի և դրա հետ վարվելու դեպքում դժվարությունները), բջիջների ալոգեն և ավտոլոգ ծագման միջև տարբերությունները․

բ) կենդանիների վրա ստացված տվյալների էքստրապոլյացիայի մասով սահմանափակումները (համապատասխան կենդանական մոդելի բացակայությունը, սկզբնական դեղաչափի գնահատման դեպքում խնդիրները, կենսաբաշխման, իմունագենության մեջ տարբերությունները, իմունամիջնորդված թունավորություն, նպատակային և ոչ նպատակային ազդեցությունները)․

գ) անցանկալի ռեակցիաների հաճախականության, տևողության և բնույթի, մարդկանց մոտ այդ ռեակցիաների պերսիստենցիայի մասով անորոշություն․

դ) մարդու համար իմունագենության հաճախականության, տևողության և բնույթի, երկարաժամկետ անվտանգության և արդյունավետության վրա այդ իմունագենության ազդեցության մասով անորոշություն, ինչպես նաև կրկնակի դեղաչափի օգտագործման մասով անորոշություն․

ե) չարորակ տրանսֆորմացիայի, քաղցկեղածնության մասով անորոշություն (օրինակ՝ ինտեգրվող վեկտորի դեպքում)․

զ) մոդիֆիկացված բջիջների երկարացված կենսաբանական ակտիվության և (կամ) պերսիստենցիայի հիման վրա արդյունավետության և անվտանգության երկարաժամկետ հսկողության անհրաժեշտություն․

է) թիրախ-օրգան ներմուծման կամ առաքման ընթացակարգի առանձնահատկություններ․

ը) դեղապատրաստուկի կիրառման ֆոնին ուղեկցող թերապիայի կիրառման ընթացակարգի առանձնահատկությունները (օրինակ՝ ողնուղեղի աֆերեզ և նախապատրաստում), (օրինակ՝ CD34+-ցողունային բջիջների մոդիլիզացում և միելոաբլատիվ և (կամ) լիմֆոդեպլետացնող քիմիաթերապիա)։

144. Նշված տարբերակիչ առանձնահատկություններն ազդեցություն ունեն հետազոտության դիզայնի, դեղաչափի ընտրության, ֆորմակոդինամիկայի, դեղակինետիկայի (կենսաբաշխման) վրա, մինչդեռ որոշակի թերապևտիկ շրջանում արդյունավետության և անվտանգության հաստատման համար ուշ փուլերի հետազոտություններում ընդհանուր սկզբունքները քիչ են շոշափվում և, ըստ էության, համընկնում են դրանց հետ մյուս դեղապատրաստուկների համար։

145. Ելնելով առկա հնարավորություններից՝ որոշելու անհրաժեշտության առաջացման հավանականություն կա, թե որքանով է դիտարկվող կլինիկական ազդեցությունը պայմանավորված հենց բջիջներով տրանսդուցված գենի արտադրանքով կամ դրանց երկուսով։ Այդ տեղեկությունները պետք է հիմնավորեն դոզավորման ռեժիմը (կիրառման դեղաչափը և հաճախականությունը), ինչպես նաև սահմանեն վերլուծության մեթոդները և հիմնավորեն որակի հսկողության համար մասնագիրը (օրինակ՝ իսկության մասով փորձարկումը):

146. Թիրախ օրգանին և թիրախ հյուսվածքին գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների առաքման համար պահանջվում է ներերակային, ներմաշկային ներմուծում կամ հատուկ վիրաբուժական ընթացակարգերի օգնությամբ ներմուծում՝ հասնելու համար պլանավորվող թերապևտիկ ազդեցության։ Անհրաժեշտ է ուսումնասիրել թերապևտիկ ընթացակարգը որպես մեկ ամբողջություն՝ ներառյալ հավաքագրման ընթացակարգերը (օրինակ՝ աֆերեզ, ոսկրուղեղի ասպիրացիա), միելոաբլատիվ և (կամ) լիմֆոդեպլետացնող ռեժիմ, ներմուծման եղանակը և ի վերջո պահանջվող ուղեկից դեղապատրաստուկները (օրինակ՝ իմունասուպրեսիվ ռեժիմներ՝ «օգուտ-ռիսկ» հարաբերության դիտարկման դեպքում)։ Դա հարկավոր է հաշվի առնել կլինիկական հետազոտությունների դիզայնը մշակելիս պատահականացման (ռանդոմիզացման) ժամանակի և «պատրաստուկ ստացած պացիենտների» պոպուլյացիայի որոշման տեսանկյունից (ITT-պոպուլյացիա):

 

11.2. Դեղապատրաստուկների դեղաչափի ընտրութւյան հետազոտություններ

 

147. Դեղապատրաստուկների տվյալ խմբի դեղաչափը որոշվում է մարմնի զանգվածի մեկ կիլոգրամի (կգ) կամ պացիենտի մարմնի մակերևույթի մակերեսի մեկ միավորի (մ2) հաշվով գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների թվով։ Թույլատրվում է դեղաչափի որոշումը որպես գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների ներմուծվող թվի բացարձակ մեծություն։

148. Մեկնարկային դեղաչափի ընտրության նպատակը այն դեղաչափի որոշման մեջ է, որը օժտված է լինելու դեղագործական ազդեցությամբ և կիրառման համար անվտանգ է լինելու։ Անվտանգ և նվազագույն արդյունավետ դեղաչափի գնահատումից հետո անհրաժեշտ է անցկացնել դեղաչափերի որոնման մասով հետագա հետազոտություններ։ Անհրաժեշտ է գնահատել առավելագույն տանելի դեղաչափը, օրինակ՝ ուռուցքաբանության և (կամ) արյունաբանության մեջ այդ դեղապատրաստուկների կիրառման ցուցումների առկայության դեպքում։ Բացի այդ՝ անհրաժեշտ է գնահատել էքսպոզիցիայի և ազդեցության միջև հարաբերակցությունը՝ սահմանելու համար հետագա կլինիկական հետազոտություններում (ուշ ֆազաների) գնահատման համար արդյունավետ դեղաչափերը և առաջարկվող դեղաչափերի ընդգրկույթը։

149. Մեկնարկային դեղաչափի ընտրությունը կարող է դժվարանալ in vivo նախակլինիկական հետազոտությունների ռելեվանտությամբ պայմանավորված անորոշությամբ, քանի որ ընտելանալու, տարբերակման, պերսիստենցիայի և իմունագենության տեսասպեցիֆիկ տարբերությունները կարող են սահմանափակել նախակլինիկական դեղադինամիկայի, դեղակինետիկայի, թունավորության և դեղաչափերի որոնման հետազոտությունների կանխատեսումային արժեքը։

150. Նման դեպքերում (օրինակ՝ CD34-դրական գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների նկատմամբ) համարվում է, որ մեկնարկային դեղաչափի և (կամ) դեղաչափերի ընդգրկույթի ընտրության համար հիմք է համապատասխան տվյալների հանրախումբը, օրինակ՝

ա) արտադրանքի մասով ստացված նախակլինիկական տվյալները․

բ) կլինիկական տվյալները՝ ներառյալ

ազգակից դեղապատրաստուկների մասով ստացված տվյալները․

բջիջների փոխպատվաստման (տրանսպլանտացիայի) մասով կլինիկական փորձը։

151. Ներմուծման ռեժիմի ընտրության դեպքում անհրաժեշտ է հաշվի առնել, որ պահանջվում է նվազագույն դեղաչափ՝ ընտելանալու ապահովման և ոսկրուղեղի երկարաժամկետ ճնշման հնարավորության բացառման ապահովման համար։

Դեղաչափեր ընտրելիս անհրաժեշտ է հաշվի առնել նույնպես այնպիսի պացիենտ սպեցիֆիկ ցուցանիշներ, ինչպիսիք են հիվանդության տարատեսակությունը և էթիոլոգիան, գենետիկական ֆոնը, տարիքը, սեռը, նախորդ բուժումը և ուռուցքային բեռնվածությունը ուռուցքաբանական ցուցանիշների դեպքում։

152. Մեկնարկային դեղաչափը և դեղաչափերի ընդգրկույթն որոշելիս անհրաժեշտ է հաշվի առնել նաև պատրաստուկ-սպեցիֆիկ ցուցանիշները, որոնք նշանակալի են սպասվող կլինիկական ազդեցության համար։ Դրանք ներառում են բջիջների տեսակը և ծագումը (ավտոլոգ կամ ալոգեն), տրանսդուկցիայի արդյունավետությունը, չտրանսդուցվածների նկատմամբ տրանսդուցված բջիջների թիվը, մեկ բջջի հաշվով վեկտորի կրկնօրինակների միջին թիվը և բջիջների կենսունակությունը, կենսաբանական ակտիվությունը, համախթանող մոլեկուլի տեսակը և տրանսգենի էքսպրեսիան։

153. Ինչպես և ոսկրուղեղի փոխպատվաստման դեպքում, հավաքված ավտոլոգ բջիջների քանակության և (կամ) դեղապատրաստուկի արտադրության գործընթացում ստացվող ծավալների փոփոխականության առկայության դեպքում թույլատրվում է պլանավորված նվազագույն դեղաչափից բարձր բջիջների դեղաչափերի ընդգրկույթների ներմուծում։

154. Անհրաժեշտ է ուսումնասիրել վեկտորի կրկնօրինակների և in vivo վեկտորի կրկնօրինակների տրված թվով ընտելացած տրանսդուցված բաժինների, տրանսգենի էքսպրեսիայի և կլինիկական տվյալների միջև կախվածությունը՝ որոշելու համար դրանց անվտանգ և արդյունավետ ընդգրկույթը։

155. Բարձր տեխնոլոգիական դեղապատրաստուկների նկատմամբ կիրառելի են մարդկանց շրջանում առաջին անգամ անցկացվող և նախորդ կլինիկական մարդկանց հետազոտությունների շրջանակներում հետազոտվող դեղապատրաստուկների ռիսկերի բացահայտման և թուլացման ռազմավարությունները։ Դրանք ներառում են առաջին և հաջորդ պացիենտներին բարձր տեխնոլոգիական դեղապատրաստուկով թերապիայի նշանակման միջև բավարար ժամանակահատվածի ապահովումը, որպեսզի հնարավոր լինի անցկացնել սուր թունավորության գնահատում և կատարել կլինիկական հետազոտության կասեցում կամ պացիենտներին հետազոտության մեջ հետագա ներգրավման դադարեցում՝ Պատշաճ կլինիկական գործելակերպի կանոններին համապատասխան։

 

11.3. Դեղադինամիկա

 

156. Վաղ փուլերի կլինիկական հետազոտությունների նպատակն է նաև դեղապատրաստուկի դեղադինամիկ ակտիվության գնահատումը։ Գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների մասով դեղապատրաստուկի դեղադինամիկայի գնահատումը ներառում է, օրինակ՝

բջիջների ընտելացում, թիրախ բջիջների քանակության գնահատում և նպատակային սպիտակուցի (Ֆերմենտի) դեղաբանորեն ակտիվ քանակությունների մշակում․

իմունային էֆեկտորային մեխանիզմների գնահատումը, ցիտոկինների պարունակությունը և CAR-T-բջիջների մասով ուռուցքային բջիջների ոչնչացումը։

157. Անհրաժեշտ է հետագծել դեղադինամիկ ազդեցության տևողությունը։

158. Մյուս համապատասխան դեղադինամիկ մարկերներն անհրաժեշտ է ընտրել անհատական կարգով՝ պայմանավորված ինչպես դեղապատրաստուկի, այնպես էլ հիվանդության համար սպեցիֆիկ ցուցանիշներով։ Անհրաժեշտ է օգտագործել համապատասխան և արդիական կենսավերլուծական մեթոդներ։

 

11.4. Դեղակինետիկա

 

159. Աբսորբցիայի, բաշխման, նյութափոխանակության և դուրսբերման ստանդարտ հետազոտությունները սովորաբար կիրառելի չեն սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների համար։ Սակայն գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների համար անհրաժեշտ է գնահատել կինետիկան, կենսաբաշխումը և պերսիստենցիան, ինչպես նաև նպատակային և ոչ նպատակային հյուսվածքներում տրանսգենի արտադրման մակարդակը։

160. Գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների հիմքով դեղապատրաստուկների տարբեր տեսակների նկատմամբ կիրառվում են դեղակինետիկայի և կենսաբաշխման գնահատման տարբեր սկզբունքները, CAR-T-բջիջների հիմքով դեղապատրաստուկների համար պահանջվում է ամբողջ տրանսդուցված բջիջը (CAR-T-բջիջ)՝ թերապևտիկ ազդեցություն ունենալու համար, և ուստի այն պետք է լինի դեղակինետիկ վերլուծության հիմնական թիրախը։ Գործառութային ֆերմենտի առաքման համար նախատեսված գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների համար դեղադինամիկ վերլուծության թիրախը պետք է ներառի նպատակային ֆերմենտ։

161. Անհրաժեշտ է նաև ապահովել կենսունակության, պրոլիֆերացիայի և տարբերակման, օրգանիզմում բաշխման և միգրացիայի, ինչպես նաև հետազոտության շրջանում և դրա ավարտին բավարար տևողության ընթացքում in vivo կլինիկական նշանակալի ժամանակային կետերում գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների գործառութայնության մշտադիտարկում։ Այս առնչությամբ անհրաժեշտ է վերլուծել այդ նպատակներով տվյալների մշտադիտարկման օգտագործվող մեթոդաբանության պիտանիությունը և դրա սահմանափակումները։

162. Այն դեպքում, երբ առաջնային ազդեցությունը կամ ազդեցության մեխանիզմն է տրանսգենից սպիտակուցի էքսպրեսիան, ապա անհրաժեշտ է գնահատել էքսպրեսվող սպիտակուցի դեղակինետիկ հատկությունները։ Դրա համար անհրաժեշտ է հաշվի առնել կլինիկական պայմաններում թերապևտիկ սպիտակուցների դեղակինետիկայի ուսումնասիրության առանձնահատկությունները։

 

11.5. Իմունագենությունը

 

163. Բջիջներին և (կամ) տրանսգենի էքսպրեսիայի արդյունքի իմունային պատասխանը կարող է վարկաբեկել դեղապատրաստուկի արդյունավետությունը և ազդեցություն ունենալ անվտանգության վրա՝ նույնիսկ դրա միապատիկ ներմուծման դեպքում։ Այսպիսով, սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկի մշակման ընթացքում անհրաժեշտ է անցկացնել իմունագենության փորձարկումներ։

164. Իմունագենության գնահատումը պետք է հաշվի առնի տրանսգենի էքսպրեսիայի արդյունքի և (կամ) տրանսդուցված բջիջներին կլինիկապես նշանակալի իմունային պատասխանը։ Իմունագենության ռիսկի վրա ազդում են տրանսդուցված բջիջների ծագումը (ալոգեն կամ ավտոլոգ), հիվանդության բնույթը (պացիենտների իմունաանբավարար կամ իմունակոմպետենտ պոպուլյացիան, գենի լրիվ բացակայություն կամ արատավոր արդյունք), օդափոխման ռեժիմի տեսակը, պացիենտի մոտ՝ տրանսգենի էքսպրեսիայի արդյունքի առկա իմունային պատասխանը, ինչպես նաև տրանսգենի էքսպրեսիայի արդյունքի արտազատման տեղը (ներբջջային կամ արտաբջջային))։

 

11.6. Կլինիկական արդյունավետությունը

 

165. Հետազոտության դիզայնը և տևողությունը պետք է հիմնվեն կոնկրետ թերապևտիկ շրջանում կիրառվող դեղապատրաստուկների ուսումնասիրության նկատմամբ առկա մոտեցումների վրա։ Նշված մոտեցումներից ցանկացած առկա շեղում (շեղումներ) անհրաժեշտ է բացատրել և քննարկել։

166. Կլինիկական հետազոտություններն անհրաժեշտ է պլանավորել այնպես, որ սահմանվի կլինիկապես նշանակալի ելքերի հիման վրա արդյունավետությունը։ Ապացույցների ամբողջականությունը, ներառյալ տրանսդուցված բջիջների ընտելացումը կամ պերսիստենցիան, գենի արտադրանքի էքսպրեսիայի մակարդակը և (կամ) գենի արտադրանքի ակտիվության աստիճանն ու կապված կլինիկական վերջնակետը և այդ գործոնների միջև կախվածությունն էլ ավելի են ամրապնդում արդյունավետության մասով ապացույցը։ Կլինիկական մշակման ծրագիրն անհրաժեշտ է պլանավորել այնպես, որ գնահատվի դեղապատրաստուկի թերապևտիկ ազդեցության տևողությունը։ Եթե նախատեսվում են մի քանի ներմուծումներ, ապա դրանց սխեման նույնպես պետք է քննարկել տրանսգենի էքսպրեսիայի արդյունքի դեղակինետիկ հատկությունների, ինչպես նաև բջջային տեսակի ֆոնին, եթե կիրառելի է (օրինակ՝ քաղցկեղի իմունաթերապիայի համար գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջներ):

167. Ավտոլոգ գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների հիմքով դեղապատրաստուկների հենարանային կլինիկական հետազոտություններում «օգուտ-ռիսկ» հարաբերակցության գնահատման համար բոլոր պացիենտները, որոնք ներառվել են հետազոտության մեջ բուժում նախաձեռնելու մտադրությամբ, օրինակ նրանք, ովքեր բաշխվել են ըստ խմբերի պատահականացված (ռանդոմիզացված) կլինիկական հետազոտության մեջ կամ ստորագրել են տեղեկացված համաձայնության միախումբ հետազոտությունը, պետք է ներառվեն արդյունավետության սկզբնական վերլուծության մեջ։ Կարող են նախատեսվել օժանդակ վերլուծություններ, օրինակ՝ աֆերեզային համախմբի, լիմֆադեպլետացնող թերապիայի կիրառմամբ պոպուլյացիայի կամ պատրաստուկի կիրառումից կամ ինֆուզիայից առաջ օդորակման ենթարկվող պացիենտների պոպուլյացիայի և պատրաստուկի կիրառումից կամ ինֆուզիայից հետո համախմբի նկատմամբ (եթե հիմնավորված է):

168. Որոշակի դեպքերում և դեղապատրաստուկի դեղաբանական ազդեցության հետ մեկտեղ կլինիկական արդյունավետությունը գնահատվում է դրա կիրառումից հետո տևողությամբ նշանակալի ժամանակահատվածից հետո (օրինակ՝ եթե պահանջվում է հյուսվածքի ընտելացում)։ Դեղապատրաստուկի գրանցման պահին օգտակար կլինիկական ազդեցությունների սահմանումը պետք է հիմնված լինի կլինիկապես նշանակալի ելքի պարամետրերի վերլուծության վրա և ամրապնդվի դեղադինամիկ նշանակալի պարամետրերի վերլուծության արդյունքներով։ Բացառիկ դեպքում, երբ սուրոգատ վերջնակետն ընտրվում է որպես կլինիկական օգուտի անուղղակի միջոց (օրինակ՝ եթե կլինիկական օգուտը կարող է գնահատվել միայն հետագա հսկողությունից մի քանի տարի անց) անհրաժեշտ է վերլուծել սուրոգատ վերջնակետի պիտանիությունը (օրինակ՝ գիտական խորհրդակցության կամ սուրոգատ վերջնակետի որակավորման մասին եզրակացության ստացման ընթացքում) և հիմնավորել կլինիկական օգուտը սահմանելու կամ գուշակելու նրա ունակությունը։ Հայտատուն պարտավոր է վերլուծել և նշել որոշակիության աստիճանը, որով սուրոգատ վերջնակետը թույլ է տալիս կանխատեսել կլինիկական օգուտը, ինչպես նաև նշել, թե ինչու ցանկացած մնացած անորոշություն կիրառելի է լինելու։ Եթե թերապիայի պլանավորվող ելքը կայանում է գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների կամ տրանսգենի էքսպրեսիայի արդյունքի երկարաժամկետ պերսիստենցիայի և գործառութայնության մեջ է, ապա այն անհրաժեշտ է արտացոլել կլինիկական հետազոտության մեջ դիտարկման բավարար տևողության և հետագա դիտարկման օգնությամբ։ Հետագա դիտարկման դիզայնը և տևողությունն անհրաժեշտ են հետազոտության արձանագրության մեջ սահմանել, վերջինը կարող է ավարտվել գրանցումից հետո։

 

11.7. Կլինիկական անվտանգությունը

 

169. Անվտանգության մասով տվյալների բազան պետք է լինի բավականաչափ տարողունակ՝ հայտնաբերելու համար նշանակալի կարճաժամկետ և միջնաժամկետ անցանկալի երևույթները, որոնք կարող են կապված լինել գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների օգտագործման և (կամ) կիրառման ընթացակարգի հետ և պայմաններ ստեղծել «օգուտ-ռիսկ» հարաբերակցության լիարժեք գնահատման համար։

170. Անհրաժեշտ է հաշվի առնել ընդհանուր թերապևտիկ ընթացակարգի ռիսկն ընդհանուր առմամբ՝ ներառյալ

բջիջների նախապատրաստման հետ կապված ռիսկը․

ներմուծման ընթացակարգի հետ կապված ռիսկը․

ցանկացած անհրաժեշտ ուղեկցող թերապիայի իրականացման (օրինակ՝ իմունասուպրեսային թերապիա) կամ բջիջների նախնական օդորակման ռիսկը։

171. Ինչպես ցանկացած այլ կենսաբանական դեղապատրաստուկի դեպքում, առկա է անհայտ կողմնակի ագենտներով վարակման ռիսկ, այդ իսկ պատճառող պացիենտներին պետք է հսկել ինֆեկցիաների նշանների առկայության մասով։

172. Անհրաժեշտ է ուսումնասիրել այն բանի հնարավորությունը, որ տրանսդուցված բջիջները կարող են անջատել վեկտոր կամ պլազմիդա in vivo։ Նման հետազոտությունների դիզայնը և մասշտաբը պետք է պայմանավորված լինեն կառուցվածքի հատկություններով և նախակլինիկական հետազոտությունների ելքով։

173. Հետաձգված անցանկալի ռեակցիաների և գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների արդյունավետության նվազման ռիսկը կապված է բջիջների գենետիկական մոդիֆիկացման համար օգտագործվող վեկտորի ռիսկի փաստացի պրոֆիլի, գենի արտադրանքի բնույթի, մոդիֆիկացված բջիջների պերսիստենցիայի տևողության, օրգանների համար կենսաբաշխման և պոտենցիալ ազդեցությունների հետ։ Ցողունային բջիջների կամ նախորդ բջիջների գենետիկ մոդիֆիկացիայի ցմահ հնարավոր պերսիստենցիայի հետ կապված՝ անհրաժեշտ է դիտարկել վեկտորի ինտեգրման և դրա էքսպրեսիայի արդյունքների հետ կապված հետաձգված ազդեցությունների հատուկ ռիսկը (օրինակ՝ օնկոգենեզը, իմունագենությունը կամ վեկտորի վերաակտիվացումը)։

174. Եթե ռիսկի գնահատման համար կարևոր լրացուցիչ տեղեկությունները դառնում են մատչելի՝ կլինիկական հետազոտությունների ժամանակ կամ գրանցումից հետո, ապա հայտատուն պարտավոր է փոփոխել ռիսկի ռազմավարությունը և ներդնել այն հետագա կլինիկական դիտարկման համար նախատեսված պլանում։

 

11.8. Հետագա կլինիկական հսկողություն

 

175. Անհրաժեշտ է ապահովել գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների կլինիկական հետազոտության մեջ ներառված պացիենտների հետագա կլինիկական հսկողությունը՝ հայտնաբերելու վաղ կամ հետաձգված անցանկալի ռեակցիաները, արդյունավետության պրոֆիլում փոփոխությունը կամ գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների արտադրանքի լրացուցիչ չհետազոտված ռիսկերը։ Հետագա կլինիկական հսկողությունը պետք է հաշվի առնի ուսումնասիրվող գենաթերապևտիկ դեղապատրաստուկի մասով ստացված՝ գոյություն ունեցող նախակլինիկական և կլինիկական տեղեկությունները։ Գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների կամ սոմատոթերապևտիկ դեղապատրաստուկների կամ տրանսգենի էքսպրեսիայի արդյունքի հիմքով մյուս նման դեղապատրաստուկների մասով փորձն անհրաժեշտ է ուշադիր դիտարկել ուսումնասիրվող դեղապատրաստուկի համար դրա ռելեվանտության մասով։ Գիտելիքների առկա մակարդակին համապատասխան՝ հետագա հսկողությունն անհրաժեշտ է անցկացնել 15 տարվա ընթացքում։

176. Եթե առկա է անցանկալի երևույթն ուշ սկսվելու ռիսկը (օրինակ՝ լեյկոզի կամ մյուս երկրորդային ուռուցքների առաջացումը, ինչպես նաև տումորոգենեզը) ապա անհրաժեշտ է այդ ռիսկի հետ աշխատանքի համար միջոցներ նախատեսել։

 

12. Դեղազգոնություն

 

177. Գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների համար պահանջվում է անվտանգության հարցերի մշտադիտարկման համար հատուկ երկարաժամկետ հետազոտությունների անցկացում՝ ներառյալ արդյունավետության բացակայությունը և վեկտորի դիսեմինացիայի կամ վերաակտիվացման ռիսկը։

178. Ռիսկերի կառավարման պլանում անհրաժեշտ է ներառել երկարաժամկետ անվտանգության գնահատման հարցերը, ինչպես օրինակ՝ ինֆեկցիայի, իմունագենության կամ իմունոսուսպենսիայի և բջիջների չարորակ տրանսֆորմացիայի առաջացման, ինչպես նաև բժշկական արտադրատեսակի կամ դեղապատրաստուկի կազմի մեջ մտնող կենսանյութի երկարակեցության գնահատումը։ Թույլատրվում է հատուկ դեղահամաճարակաբանական հետազոտությունների պլանավորում՝ պայմանավորված վեկտորի տեսակով և տրանսդուցված բջիջների կենսաբանական բնութագրերով։

 

13. Էկոլոգիական ռիսկերի գնահատումը

 

179. Մարդու բջիջները չեն կարող պրոլիֆերացվել շրջակա միջավայրում, քանի որ դրանք ունակ են կենդանի մնալ միայն մարդու օրգանիզմում կամ in vitro կուլտիվացման պայմաններում։ Մարդու գենետիկորեն մոդիֆիկացված բջիջների մասով շրջակա միջավայրի համար ռիսկերն ընդհանուր առմամբ համարվում են չափազանց փոքր։ Ցանկացած մնացած վիրուսային մասնիկի առնչությամբ ցանկացած պոտենցիալ ռիսկ լինելու է պատրաստուկի ռեցիպիենտի կողմը, և այն սովորաբար ուսումնասիրվում է որակի գնահատման, նախակլինիկական և կլինիկական հետազոտությունների անցկացման շրջանակներում։ Այդ կապակցությամբ տվյալ դեղապատրաստուկների համար շրջակա միջավայրի համար ռիսկերը, որպես կանոն, կարելի է շատ ցածր համարել։

180. Քանի որ պատրաստի արտադրանքում ինֆեկցիոն վիրուսային մասնիկների լրիվ բացակայության հաստատման տեխնիկական դժվարություններ են առկա, ապա հայտատուները կարող են հիմնավորել ինֆեկցիոն վիրուսային մասնիկների բացակայությունը տեսական հաշվարկների օգնությամբ կամ, որպես այլընտրանքային մոտեցում, թույլատրվում է հիմնավորել, որ մնացորդային ինֆեկցիոն վիրուսային մասնիկների առկայությունը պատրաստի արտադրանքում չի գերազանցելու շրջակա միջավայրի համար նվազագույն ռիսկերը՝ հաշվի առնելով ռիսկի նվազեցման մասով ցանկացած միջոց։

 

ՀԱՎԵԼՎԱԾ Եվրասիական տնտեսական միության կենսաբանական դեղամիջոցների հետազոտությունների անցկացման կանոնների 32-րդ գլխի

 

ՑՈՒՑՈՒՄՆԵՐ

 

CAR-T-բջիջների կլինիկական մշակման սպեցիֆիկ ասպեկտների մասով

 

Սույն փաստաթուղթը պարունակում է CAR-T-բջիջների կլինիկական մշակման ծավալի մասով ցուցումների բաց ցանկ։

 

Դեղակինետիկա, դեղադինամիկա և դեղաչափերի ընտրության հետազոտություններ

 

Որոնողական կլինիկական հետազոտությունների շրջանակներում գնահատվող CAR-T-բջիջների դեղակինետիկան պետք է բնութագրի բջիջների կինետիկան՝ ներառյալ CAR-T-բջիջների պարունակությունը, ինչպես նաև դրանց էքսպանցիան և պերսիստենցիան արյան և նպատակային հյուսվածքներում համապատասխան ժամանակային կետերում։ Բջիջների կինետիկայի in vivo գնահատումը պետք է ներառի այնպիսի նշանակալի պարամետրերի գնահատում, ինչպիսիք են AUCԴ28, Cmax, Tmax և T½, որն անցկացվում է համապատասխան կենսավերլուծական մեթոդների օգտագործմամբ, օրինակ՝ CAR-սպեցիֆիկ տրանսգենի քանակական որոշման համար քանակական ՊՇՌ և հոսքային ցիտոմետրիայի՝ CAR-T-բջիջների քանակական որոշման համար արյան և մյուս նպատակային հյուսվածքների մեջ։ Դեղային փոխազդեցության ստանդարտ հետազոտությունները և թունաբանական հետազոտությունները երիկամային և լյարդի անբավարարության դեպքում պակաս կիրառելի են CAR-T-բջիջների նկատմամբ և պահանջում են անհատական կարգով դիտարկում։ Դրա հետ մեկտեղ՝ ուղեկցող թերապիայի որոշակի տեսակների ազդեցությունը կարող է պահանջել գնահատում՝ CAR-T-բջիջների դեղակինետիկայի և դեղադինամիկայի վրա դրանց պոտենցիալ ազդեցության ներքո։

Թույլատրվում է կիրառել հարակից դեղապատրաստուկների մասին գիտելիքների հիման վրա դեղաչափերի որոնումը։ Միաժամանակ CAR-T-բջիջների համար այնպիսի սպեցիֆիկ գործոնները, ինչպիսիք են՝ հակագեն-սպեցիֆիկ կապման դոմենները և համախթանող դոմենները, ազդում են թունավորության և արդյունավետության վրա, ինչը կարող է սահմանափակել ներուժը արդյունավետ դեղաչափերի կամ մյուս CAR-T-բջիջների մասով ստացված կլինիկական տվյալներով դեղաչափերի ընդգրկույթի էքստրապոլյացիայի համար։ Այս կապակցությամբ դեղաչափերի որոնման հետազոտություններն անհրաժեշտ է անցկացնել տարբեր դեղաչափերով անվտանգության, թունավորության, հակաուռուցքային ակտիվության ուսումնասիրման համար՝ որոշելու համար հակաուռուցքային ազդեցության համար պահանջվող շեմային դեղաչափը և II փուլի կլինիկական հետազոտությունների համար դեղաչափը կամ դեղաչափերի ընդգրկույթը։

Ընդհանուր առմամբ՝ անհրաժեշտ է տվյալներ ստանալ դոզավորման ռեժիմի հիմնավորման համար, որն օգտագործվելու է հաստատող հետազոտություններում՝ հաշվի առնելով՝

1) նախակլինիկական տվյալները և հասանելի կլինիկական տվյալները․․

2) արտադրանք-սպեցիֆիկ գործոնները (տրանսդուկցիայի արդյունավետությունը, պրոլիֆերատիվ ակտիվությունը)․

3) հիվանդությանը առանձնահատուկ չափանիշներ (ուռուցքի տիպը, հակագենի էքսպրեսիան և ուռուցքային բեռնվածությունը)։

 

Արդյունավետությունը

 

CAR-T-բջիջների նկատմամբ կիրառվում են արդյունավետության հաստատման նույն բազային սկզբունքները, ինչ մյուս հակաուռուցքային դեղապատրաստուկների նկատմամբ։ III ֆազի հաստատող կլինիկական հետազոտությունները և անվտանգության մասով ընդլայնված տվյալների բազան պետք է ուղղված լինեն պատրաստուկի «օգուտ-ռիսկ» հարաբերակցության սահմանման վրա պացիենտների հստակ սահմանված խմբում վավերական սկզբնական վերջնակետերի, պատահականացված (ռանդոմիզացված) հսկվող դիզայնի և անվտանգության բազմակողմանի տվյալների բազայի հիման վրա։ Ընդհանուր կանոնի համաձայն՝ անհրաժեշտ է հետևել հակաուռուցքային դեղապատրաստուկների կլինիկական գնահատման մասով կլինիկական ցուցումներին։

Ակնկալվում է, որ CAR-T-բջիջների համար սպեցիֆիկ այնպիսի ասպեկտը, ինչպիսին դեղաչափի ընտրությունն է, հիմնվելու է որոնողական հետազոտությունների արդյունքների վրա։ Եթե հաստատող հետազոտություններում կիրառվում է դեղաչափերի ընդգրկույթ, այլ ոչ թե CAR-T-բջիջների ֆիքսված դեղաչափ, ապա դա անհրաժեշտ է հիմնավորել՝ ելնելով բջիջների աղբյուրից (ալոգեն կամ ավտոլոգ), պատրաստուկի առանձնահատկություններից և պացիենտների ընտրված պոպուլյացիայից։

Հաստատող հետազոտության դիզայնը պետք է համապատասխանի պատահականացված վերահսկվող դիզայնին՝ CAR-T-բջիջների՝ ռեֆերենտ ռեժիմի հետ համեմատությամբ, եթե այլ բան գիտականորեն հիմնավորված չէ։ Չարորակության բարձր աստիճանի լիմֆոմի համար նման ռեֆերենտ ռեժիմ կարող է, օրինակ, լինել բարձր դեղաչափային քիմիոթերապիան՝ ավտոլոգ ցողունային բջիջների հետագա փոխպատվաստմամբ (տրանսպլանտացիայով)։ Հաստատող հետազոտություններ պլանավորելիս անհրաժեշտ է ուշադիր մոտենալ «բուժելու մտադրությամբ (ITT պոպուլյացիա)» սկզբունքի պահպանմանը և (ITT-պոպուլյացիայի սահմանմանը որպես բոլոր ներառված պացիենտների՝ և CAR-T-բջիջներ խմբում, և կոմպարատորի խմբում։ Կարելի է նախատեսել CAR-T-բջիջների խմբի ենթախմբերում լրացուցիչ վերլուծություններ (օրինակ՝ աֆերեզային պոպուլյացիա, լիմֆոդեպլետացնող թերապիա ստացող պոպուլյացիայում և CAR-T-բջիջներ պատրաստուկ ստացող պոպուլյացիայում)։

Որպես կանոն՝ CAR-T-բջիջների պատրաստուկների առաջին կլինիկական հետազոտություններն անցկացվում են հիվանդության ուշ փուլում գտնվող պացիենտների համար և հիվանդության ռեֆրակտերային ընթացքում։ Հիվանդության ռեֆրակտերային ընթացքը կլինիկապես շատ է տարբերվում վաղ հիվանդությունից, ինչը որոշ դեպքերում պատրաստուկի գրանցման համար ապացույցների մակարդակի տեսանկյունից կարող է հիմնավորել այլ պահանջներ։ Պատահականացված (ռանդոմիզացված) վերահսկվող կլինիկական հետազոտության դիզայնն օգտագործվում է նաև այն դեպքերում, երբ ընտրվում են ռեֆրակտերային ընթացքով հիվանդության ուշ փուլերի պայմանները կամ, եթե ռեֆերենտ թերապիան մատչելի չէ։ Նման դեպքերում լավագույն սատարող թերապիայի կամ հետազոտողի ընտրության հիման վրա բուժման հետ համեմատությունը թույլ է տալիս ստանալ արդյունավետության ապացույց և, միախումբ հետազոտությունների հետ համեմատած՝ այն նախընտրելի է։ Բացառիկ դեպքերում և գիտական հիմնավորման առկայության դեպքում դեղապատրաստուկի գրանցման նպատակներով թույլատրվում է ներկայացնել պացիենտների մեկ խմբի մասնակցությամբ կատարված չհսկվող կլինիկական հետազոտությունների արդյունքները։ Նման դեպքերում անհրաժեշտ է ներկայացնել ապացույցներ, որ նման դեղապատրաստուկով թերապիայից ազդեցությունը բարձր վստահելի է, իսկ հիվանդության սովորական ընթացքը՝ լավ կանխատեսելի։

Հակաուռուցքային մյուս պատրաստուկների նման հաստատող կլինիկական հետազոտություններում կիրառելի վերջնակետերն են՝

կենդանի մնալն առանց հիվանդության ռեցիդիվի (կենդանի մնալն առանց միջադեպերի)(DFS (EFS))․

կենդանի մնալն առանց հիվանդության զարգացման (PFS)․

ընդհանուր կենդանի մնալը (OS)։

Որոնողական կլինիկական հետազոտության պայմաններում կիրառելի վերջնակետեր են համարվում՝

բուժմանը պատասխանների օբյեկտիվ հաճախականությունը (ORR)․

թերապիային պատասխանի տևողությունը։

CAR-T-բջիջներով թերապիայի երկարաժամկետ ելքերը պահանջում են առանձին սահմանում, նույնիսկ եթե վաղ փուլերի կլինիկական հետազոտություններում առանձին պացիենտների կայուն երկարաժամկետ պատասխանների մասին տեղեկություններ են եղել։ Եթե կան գիտական ենթադրություններ այն բանի վերաբերյալ, որ տվյալ թերապիան կարող է ապահովել լրիվ ապաքինում՝ ելնելով դեղապատրաստուկի բնույթից, անհրաժեշտ է պլանավորել կլինիկական հետազոտությունների համապատասխան դիզայնը՝ դեղապատրաստուկի գրանցման նպատակով արդյունավետության տվյալ տեսակի գնահատմամբ։ Ներկայումս չկան բավարար տվյալներ՝ հեմոբլաստոզների ժամանակ CAR-T-բջիջների պատրաստուկներով բուժումից հետո ավտոլոգ (արյունաստեղծ) ցողունային բջիջների (ASCT/HSCT) փոխպատվաստումն անցկացնելու ստանդարտ ցուցումների ձևավորման համար։

 

Անվտանգությունը

 

CAR-T-բջիջներն առաջացնում են սուր թունավորություն, որը կապված է դրանց դեղակինետիկ և դեղադինամիկ հատկությունների հետ, ինչը հանգեցնում է սահմանափակ թերապևտիկ կիրառման։ Ներկայումս նկարագրված անցանկալի հիմնական ռեակցիաները հիմնված են լեյկոզով և լիմֆոմայով հիվանդ պացիենտների CD19 CAR-T-բջիջներին ուղղված կիրառման փորձի վրա և դրսևորվում են հետևյալ տեսքով՝

«ցիտոկինային փոթորիկի» համախտանիշ․

CAR-T-բջիջներով միջնորդված էնցեֆալոպաթիայի համախտանիշ (CAR-T-cell related encephalopathy syndrome, CRES)․

B-բջիջների նվազում։

Անցանկալի ռեակցիաների տեսակը և ծանրությունը տատանվում են՝ պայմանավորված դեղապատրաստուկի բնութագրերով և պացիենտի վիճակով՝ CD19-ին ուղղված տարբեր CAR-T-բջիջների համար։ Անցանկալի երևույթների առավել լայն սպեկտրը բնորոշ է այլ հակագեների և (կամ) այլ հեմոբլաստոզների կամ ուռուցքներին ուղղված CAR-T-բջիջների համար։

Անցանկալի երևույթները կարող են կապված լինել սկզբնական օնկոլոգիական հիվանդության հետ, լիմֆոդեպլեցիայի ռեժիմի հետ, ինչպես օրինակ՝ միելոսուպրեսիա, ինֆեկցիաների կամ աֆերեզի ընթացակարգի հետ։ Այսպիսով, անհրաժեշտ է գնահատել CAR-T-բջիջներով թերապիայով ուղեկցվող, ինչպես նաև CAR-T-բջիջների հենց պատրաստուկով ընթացակարգերի հետ անցանկալի երևույթների պատճառահետևանքային կապը։

Անվտանգության մասին որակյալ և տեղեկատու տվյալներ ստանալու համար անհրաժեշտ են՝

ձևակերպել սպասվող և չնախատեսված անցանկալի երևույթների հնարավոր ցանկը դեղապատրաստուկների մասով ստացվող նախակլինիկական տվյալների, ինչպես նաև CAR-T-մյուս բջիջների կիրառման կլինիկական փորձի հիման վրա․

պլանավորել պացիենտների հոսպիտալացման տևողությունը՝ հաշվի առնելով սպասվող լուրջ անցանկալի երևույթները․

մշակել պոտենցիալ կերպով կյանքին սպառնացող թունավորության հայտնաբերման և բուժման ալգորիթմը․

պլանավորել հետազոտությունների տևողությունը և հետաձգված թունավորության հայտնաբերման համար պացիենտների հսկողությունը։

Անհրաժեշտ է պլանավորել այնպիսի տվյալների բազայի ձևավորում, որը թույլ կտա ամբողջությամբ բնութագրել CAR-T-բջիջների հիմքով դեղապատրաստուկները, ինչպես նաև ընթացակարգերի հետ կապված անցանկալի երևույթները (ներառյալ աֆերեզ և լիմֆոդեպլեցիա) և հիմնավորել դեղապատրաստուկի գրանցման նպատակներով «օգուտ-ռիսկ» հարաբերության լրիվ գնահատումը։ե։

 

Պաշտոնական հրապարակման օրը՝ 29 օգոստոսի 2025 թվական: