ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՀԱՆՁՆԱԺՈՂՈՎ

ԿՈԼԵԳԻԱ

 

Ո Ր Ո Շ ՈՒ Մ

 

26 նոյեմբերի 2019 թվականի

թիվ 202

քաղ. Մոսկվա

 

ԴԵՂԱՊԱՏՐԱՍՏՈՒԿՆԵՐԻ ԿԼԻՆԻԿԱԿԱՆ ՀԵՏԱԶՈՏՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐԻ ԱՆՑԿԱՑՄԱՆ ԵՎ ԳՐԱՆՑՄԱՆ ՆՊԱՏԱԿՆԵՐՈՎ ԱՆՎՏԱՆԳՈՒԹՅԱՆ ՆԱԽԱԿԼԻՆԻԿԱԿԱՆ ՀԵՏԱԶՈՏՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐԻ ՁԵՌՆԱՐԿԻ ՀԱՍՏԱՏՄԱՆ ՄԱՍԻՆ

 

,Եվրասիական տնտեսական միության մասին» 2014 թվականի դեկտեմբերի 29-ի պայմանագրի 30-րդ հոդվածին, «Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղամիջոցների շրջանառության միասնական սկզբունքների և կանոնների մասին» 2014 թվականի դեկտեմբերի 23-ի համաձայնագրի 6-րդ հոդվածին և 2017-2019 թթ.-ի համար` Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղամիջոցների և բժշկական արտադրատեսակների ընդհանուր շուկաների կարգավորման հարցերով Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի ակտերի ցանկի 15-րդ կետին համապատասխան (,Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղամիջոցների և բժշկական արտադրատեսակների ընդհանուր շուկաների կարգավորման հարցերով Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի ակտերի մասին» Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2017 թվականի մայիսի 17-ի թիվ 15 կարգադրության հավելված)՝ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիան որոշեց.

1. Հաստատել կից ներկայացվող «Կլինիկական հետազոտությունների անցկացման և դեղապատրաստուկների գրանցման նպատակներով անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների ձեռնարկը»:

2. Սույն որոշումն ուժի մեջ է մտնում դրա պաշտոնական հրապարակման օրվանից 6 ամիսը լրանալուց հետո։

Ընդ որում, ելնելով այն բանից, որ, եթե նշված ձեռնարկի դրույթների կատարումն իրականացվում է Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի ակտերին համապատասխան, ապա այդ դրույթների կիրառումն իրականացվում է համապատասխան ակտերն ուժի մեջ մտնելու օրվանից (կիրառման մեկնարկի ամսաթվից):

 

Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի նախագահ՝

Տ. Սարգսյան

 

ՀԱՍՏԱՏՎԱԾ Է Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի 2019 թվականի նոյեմբերի 26-ի թիվ 202 որոշմամբ

 

ՁԵՌՆԱՐԿ

 

կլինիկական հետազոտությունների անցկացման և դեղապատրաստուկների գրանցման նպատակներով անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների

 

I. Ընդհանուր դրույթներ

 

1. Սույն ձեռնարկի նպատակն է Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների հետագա գրանցման նպատակով դրանց անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների (այսուհետ՝ նախակլինիկական հետազոտություններ) անցկացման միասնական կարգի սահմանումը: Սույն ձեռնարկում արտացոլված է մարդու մասնակցությամբ՝ նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացման և կլինիկական հետազոտությունների անցկացման անհրաժեշտության միջև փոխադարձ կապը:

2. Սույն ձեռնարկը կոչված է ապահովելու՝

նոր դեղապատրաստուկների անվտանգ, էթիկական մշակում և ներդրում.

կլինիկական հետազոտությունների ժամանակին անցկացում.

հետազոտություններում լաբորատոր կենդանիների օգտագործման կրճատում՝ 3R սկզբունքներին համապատասխան (փոխարինում, բարելավում, կրճատում) (replacement, refinement, reduction).

դեղապատրաստուկներ մշակելիս այլ ռեսուրսների օգտագործման կրճատում:

Անհրաժեշտ է հաշվի առնել անվտանգության գնահատման նոր այլընտրանքային in vitro այն մեթոդների օգտագործման հնարավորությունը, որոնք Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետությունների (այսուհետ՝ համապատասխանաբար Միություն, անդամ պետություններ) լիազորված մարմինների (փորձագիտական կազմակերպությունների) կողմից դրանց պատշաճ վալիդացման և հավանության տրման դեպքում կարող են փոխարինել գոյություն ունեցող ստանդարտ մեթոդները:

3. Սույն ձեռնարկը կազմված է դեղապատրաստուկների կլինիկական մշակման տարբեր փուլերում դրա անցկացման հիմնավորմանն ուղղված նախակլինիկական հետազոտությունների ներդաշնակեցման նպատակով:

4. Սույն ձեռնարկը պարունակում է որպես դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտությունների անցկացման և գրանցման հիմնավորում նախակլինիկական հետազոտությունների տեսակի, անցկացման տևողության և ժամկետների մասով նշումներ:

5. Դեղապատրաստուկների գրանցման նպատակով դրանց անվտանգության նախակլինիկական գնահատմամբ նախատեսվում է անցկացնել՝

ա) դեղաբանական հետազոտություններ.

բ) ընդհանուր թունավոր հատկությունների հետազոտություններ.

գ) թունակինետիկ և նախակլինիկական դեղակինետիկ հետազոտություններ.

դ) վերարտադրողական թունավորության հետազոտություններ.

ե) գենաթունավորության հետազոտություններ.

զ) առանձնակի մտավախություն առաջացնող կամ երկարատև կիրառման համար նախատեսված դեղապատրաստուկների մասով քաղցկեղածին պոտենցիալի գնահատում:

6. Ոչ սեռահասուն կենդանիների վրա լուսաթունավորության, իմունաթունավորության, թունավորության և դեղորայքային կախվածության առաջացմանը հակվածությունը գնահատելու նպատակներով նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացման անհրաժեշտությունը որոշվում է անհատական կարգով:

7. Սույն ձեռնարկը կիրառվում է դեղապատրաստուկների մշակման փուլում և պարունակում է դեղապատրաստուկների նախակլինիկական մշակման գործընթացին ներկայացվող ընդհանուր պահանջները: Մարդու մասնակցությամբ նախակլինիկական հետազոտությունների և կլինիկական հետազոտությունների պլանավորումն ու դիզայնը (սխեման) որոշելը հիմնված է գիտական և էթիկական տեսանկյունից բավարարող մոտեցման հիման վրա:

8. Կենսատեխնոլոգիական դեղապատրաստուկների անվտանգության հետազոտությունները պետք է անցկացվեն Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 89 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության կենսաբանական դեղամիջոցների հետազոտությունների անցկացման կանոնների 5.3 և 5.4 գլուխների պահանջներին համապատասխան: Կենսատեխնոլոգիական դեղապատրաստուկների անվտանգության հետազոտություններն անցկացնելիս սույն ձեռնարկը կիրառվում է միայն նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացման ժամկետների մասով՝ կախված կենսատեխնոլոգիական դեղապատրաստուկների կլինիկական մշակման փուլից:

Բժշկական պրակտիկայում երկար ժամանակ կիրառվող և ակտիվ նյութեր պարունակող՝ նախակլինիկական հետազոտության վերաբերյալ սահմանափակ կամ բացակայող տվյալներով դեղապատրաստուկների անվտանգության հետազոտությունների արդյունքները թույլատրվում է ներկայացնել դեղապատրաստուկների խառը գրանցման դոսյեի կազմում: Դեղապատրաստուկների խառը գրանցման դոսյեի համար նախակլինիկական հետազոտությունների մասին փաստաթղթերը կազմվում են թիվ 1 հավելվածով սահմանված պահանջներին համապատասխան:

9. Արդյունավետ բուժում չունեցող՝ կյանքին սպառնացող և ծանր հիվանդությունների (օրինակ՝ տարածված քաղցկեղի, ռեզիստենտ (կայունացած) ՄԻԱՎ վարակի, բնածին ֆերմենտատիվ անբավարարությամբ պայմանավորված վիճակի) բուժման համար դեղապատրաստուկների մշակման օպտիմալացման և արագացման նպատակներով թույլատրելի է անհատական մոտեցում թունաբանական գնահատման և կլինիկական մշակման մասով: Այդ դեպքերում, ինչպես նաև նորարարական թերապևտիկ մեթոդների հիման վրա ստեղծված դեղապատրաստուկների մասով (օրինակ՝ փոքր միջամտող ՌՆԹ-ների (siRNA) և ադյուվանտ պատվաստանյութերի) նախակլինիկական հետազոտությունների ծրագրում թույլատրելի է կոնկրետ հետազոտությունների կրճատում, դրանցից հրաժարվելը կամ դրանց ավելացնելը: Նախակլինիկական հետազոտության ծրագրի փոփոխությունների ծավալի մասով հարցը որոշելու համար անհրաժեշտ է ղեկավարվել դեղամիջոցների շրջանառության ոլորտում Միության օրգանների ակտերի դրույթներով կամ անդամ պետությունների օրենսդրությամբ:

10. Նախակլինիկական հետազոտություններն անհրաժեշտ է անցկացնել Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 78 որոշմամբ հաստատված՝ բժշկական կիրառման համար նախատեսված դեղամիջոցների գրանցման և փորձաքննության կանոնների (այսուհետ՝ Գրանցման և փորձաքննության կանոններ) 34-րդ և 35-րդ կետերի պահանջները հաշվի առնելով:

11. Միության մաքսային տարածքի սահմաններից դուրս անցկացված նախակլինիկական հետազոտությունները պետք է կատարվեն՝ հաշվի առնելով Գրանցման և փորձաքննության կանոնների 35-րդ կետի ցուցումները, ինչպես նաև համապատասխանեն սույն ձեռնարկին և դեղամիջոցների շրջանառության ոլորտում Միության մարմինների այլ ակտերին:

12. Սույն ձեռնարկում չկարգավորված հարցերի մասով հայտատուներն իրավասու են գիտական խորհրդատվության համար դիմել անդամ պետությունների լիազորված մարմիններ (փորձագիտական կազմակերպություններ)՝ Գրանցման և փորձաքննության կանոնների 26-րդ կետին համապատասխան:

13. Դեղամիջոցի մշակումը փուլային գործընթաց է, որով նախատեսվում է կենդանիների և մարդու համար դրա արդյունավետության և անվտանգության մասին տվյալների գնահատում: Անվտանգության նախակլինիկական գնահատման նպատակներին է առնչվում՝

թիրախ օրգանների մասով թունավոր ազդեցության բնութագրիչների.

դեղաչափից թունավոր ազդեցության կախվածության.

ներգործությունից թունավոր ազդեցության կախվածության.

թունավոր ազդեցության պոտենցիալ հակադարձելիության (համապատասխան դեպքերում) որոշումը:

Ստացված տվյալներն օգտագործվում են մարդու մասնակցությամբ հետազոտություններում սկզբնական անվտանգ դեղաչափի և դեղաչափերի ընդգրկույթի գնահատման, ինչպես նաև «օգուտ-ռիսկ» հարաբերակցությունը և հնարավոր անցանկալի հետևանքների կլինիկական մոնիթորինգի պարամետրերը որոշելու համար:

14. Նախակլինիկական հետազոտությունները, չնայած կլինիկական մշակման սկզբնական փուլում սահմանափակ բնույթին, պետք է լինեն բավարար՝ այն անցանկալի ռեակցիաների նկարագրման համար, որոնք կարող են առաջանալ հիմնավորված կլինիկական հետազոտության պայմաններում:

15. Կլինիկական հետազոտություններն անցկացվում են դեղապապատրաստուկի արդյունավետության և անվտանգության ուսումնասիրման նպատակով՝ սկսած ոչ մեծ թվով սուբյեկտների վրա համեմատաբար ցածր համակարգային ներգործությունից: Դրանց հաջորդում են կլինիկական հետազոտությունները, որոնց ժամանակ դեղապատրաստուկի ներգործությունն ավելացվում է, որպես կանոն, կիրառման տևողության և (կամ) հիվանդների պոպուլյացիայի չափի հաշվին:

16. Կլինիկական հետազոտություններն անհրաժեշտ է ընդլայնել, եթե ստացվել են նախկինում անցկացված կլինիկական հետազոտությունում (հետազոտություններում) դեղապատրաստուկի բավարար անվտանգությունը հաստատող արդյունքներ, ինչպես նաև անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների լրացուցիչ տվյալների առկայության դեպքում, որոնք մատչելի են դառնում կլինիկական մշակման կատարմանը զուգընթաց:

17. Դեղապատրաստուկի մշակման կլինիկական և (կամ) նախակլինիկական փուլերում լուրջ անցանկալի հետևանքները կարող են ազդել կլինիկական մշակման տևողության վրա: Լրացուցիչ նախակլինիկական և (կամ) կլինիկական հետազոտությունների սխեմայի մշակման և անցկացման նպատակահարմարության որոշման նպատակով այդ տվյալներն անհրաժեշտ է դիտարկել կլինիկական մշակման ընդհանուր պլանի շրջանակներում:

18. Կլինիկական հետազոտություններն անցկացվում են ըստ կլինիկական մշակման այն փուլերի բաժանման, որոնցից յուրաքանչյուրն ունի տարբեր նպատակներ: Քանի որ թույլատրվում է կլինիկական մշակման փուլերի միացում, սույն ձեռնարկում նախակլինիկական հետազոտություններին ներկայացվող պահանջները հարաբերակցվում են ոչ միայն կլինիկական մշակման փուլերի հետ, այլ նաև կլինիկական հետազոտությունների բնույթի և թիրախային պոպուլյացիայի հետ:

19. Սույն ձեռնարկում օգտագործվող հասկացությունները կիրառվում են Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 79 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության պատշաճ կլինիկական գործելակերպի կանոններում սահմանված իմաստներով:

 

II. Առավելագույն դեղաչափերի ընտրությունն ընդհանուր թունավորության հետազոտություններում

 

20. Այն դեպքում, երբ թունաբանական հետազոտություններում հաջողվում է բնութագրել բոլոր հնարավոր կլինիկապես նշանակալի հետևանքները դեղապատրաստուկի առավելագույն տանելի դեղաչափից (MTD) ցածր ընդգրկույթի դեղաչափ ներմուծելիս, ապա յուրաքանչյուր նման հետազոտությունում առավելագույն տանելի դեղաչափի սահմանում չի պահանջվում:

21. Այլ հարմար սահմանային դեղաչափերին են դասվում օրգանիզմում բարձր բազմապատիկ ներգործություն կամ ներգործության հագեցում առաջացնող դեղաչափերը կամ առավելագույն հասանելի դեղաչափը (MFD): Նման սահմանային դեղաչափերը թույլ են տալիս չօգտագործել կենդանիների նկատմամբ այնպիսի դեղաչափեր, որոնք կլինիկական անվտանգության կանխատեսման համար լրացուցիչ տեղեկություններ չեն տալիս: Ընդհանուր թունավորության հետազոտություններում առավելագույն դեղաչափերի ընտրության նկատմամբ մոտեցումը բերված է նկարում: Այդ մոտեցումը համաձայնեցվում է վերարտադրողական թունավորության և քաղցկեղածնության հետազոտությունների սխեմայի մասով այն ցուցումների հետ, որոնցում արդեն սահմանված են սահմանային դեղաչափերը և (կամ) նորգործությունները:

 

Նկար. Ընդհանուր թունավորության հետազոտություններում առավելագույն դեղաչափերի ընտրությանը մոտեցում

 

22. Կրծողների և չկրծողների համար 1000 մգ/կգ/օր.-ին հավասար՝ միանվագ կամ կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում թունավորության հետազոտությունների համար սահմանային դեղաչափերը ճանաչվել են ընդունելի բոլոր դեպքերում, բացառությամբ այն դեպքերի, երբ՝

1000 մգ/կգ/օր դեղաչափը չի ապահովում կլինիկական ներգործության 10-ապատիկ գերազանցումը, իսկ կլինիական դեղաչափը գերազանցում է 1 գ/օր-ը: Այդ դեպքում դեղաչափերը թունաբանական հետազոտություններում անհրաժեշտ է սահմանափակել ներգործության 10-ապատիկ գերազանցմամբ կամ էլ 2000 մգ/կգ/օր.-ին հավասար դեղաչափով կամ էլ առավելագույն հասանելի դեղաչափով՝ պայմանավորված նրանով, թե այդ դեղաչափերից որն է ավելի քիչ.

2000 մգ/կգ/օր. դեղաչափը քիչ է կլինիկական ներգործությունից: Այս դեպքում կարող է պահանջվել դեղաչափի ավելացում ընդհուպ մինչև առավելագույն հասանելի դեղաչափը:

23. Միջին ներգործության՝ կլինիկական ներգործության համեմատ 50-ապատիկ գերազանցումն ապահովող դեղաչափերը, որպես կանոն, նույնպես ընդունելի են բոլոր կենդանատեսակներին միանվագ ներմուծմամբ և կրկնակի (բազմակի) ներմուծմամբ՝ թունավորության հետազոտություններում որպես առավելագույն դեղաչափ պայմանով, որ հաստատվել է կենսաբանական նյութում սկզբնական միացության կամ նախադեղի դեղաբանորեն ակտիվ մոլեկուլի «դեղաչափ-կոնցենտրացիա» գծային կախվածությունը:

Ներգործությունն անհրաժեշտ է որոշել սկզբնական միացության կամ նախադեղի դեղաբանորեն ակտիվ մոլեկուլի համար ըստ «պլազմային կոնցենտրացիա-ժամանակ» (AUC) կորի տակ մակերեսի խմբային միջին արժեքի՝ դեղապատրաստուկի ընդունման իսկ պահից: Որոշ դեպքերում ներգործության գերազանցումը թույլատրվում է որոշել ըստ առավելագույն պլազմային կոնցենտրացիայի (Сmах) խմբային միջին արժեքների (օրինակ՝ միացությունը կամ միացությունների դասն ունակ է առաջացնել կենտրոնական նյարդային համակարգի վրա ներգործության հետ կապված սուր սիրտանոթային փոփոխություններ կամ կլինիկական համախտանիշներ):

24. Կլինիկական հետազոտությունների III փուլի անցկացումը հիմնավորելու համար անհրաժեշտ է, որպես կանոն, որոշել դեղաչափը սահմանափակող թունավորությունն առնվազն 1 կենդանատեսակի վրա՝ ներգործության 50-ապատիկ գերազանցումն ապահովող սահմանային դեղաչափով: Հակառակ դեպքում առաջարկվում է անցկացնել 1 ամիս (կամ ավելի) տևողությամբ մեկ կենդանատեսակի վրա 1000 մգ/կգ-ին հավասար սահմանային դեղաչափով, առավելագույն հասանելի դեղաչափով կամ առավելագույն տանելի դեղաչափով ուսումնասիրություն՝ նշված դեղաչափերից նվազագույնի կիրառմամբ: Նման ուսումնասիրություն կարող է չպահանջվել, եթե պակաս տևողությամբ հետազոտությունում հաստատված է ներգործության 50-ապատիկ գերազանցումն ապահովող դեղաչափերը գերազանցող դեղաչափերի դեպքում դեղաչափը սահմանափակող թունավորությունը:

25. Եթե ընդհանուր թունավորության հետազոտությունում ներառվում են գենաթունավորության վերջնակետերը, ապա հարմար առավելագույն դեղաչափն անհրաժեշտ է ընտրել առավելագույն հասանելի դեղաչափի, առավելագույն տանելի դեղաչափի կամ 1000 մգ/կգ/օր.-ին հավասար դեղաչափի հիման վրա:

 

III. Դեղաբանական անվտանգության հետազոտություններ

 

26. Դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունները և դեղադինամիկական հետազոտություններն անցկացվում են Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կողմից ընդունվող՝ բժշկական կիրառման համար նախատեսված դեղապատրաստուկների դեղաբանական անվտանգության հետազոտության ձեռնարկին համապատասխան:

27. Դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների հիմնական հավաքածուն ներառում է սիրտանոթային, կենտրոնական նյարդային և շնչառական համակարգի վրա ազդեցության գնահատում, որը պետք է անցկացվի մինչ կլինիկական մշակումը՝ բժշկական կիրառման համար նախատեսված դեղապատրաստուկների դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների ձեռնարկին համապատասխան:

28. Դեղաբանական անվտանգության օժանդակ և հետագա հետազոտություններն անհրաժեշտության դեպքում թույլատրվում է անցկացնել կլինիկական մշակման առավել ուշ փուլերում:

29. Դեղաբանական անվտանգության հետազոտություններում կենդանիների օգտագործումը կրճատելու նպատակով անհրաժեշտ է նախատեսել այդ հետազոտությունները՝ «in vivo» ընդհանուր թունավորության հետազոտությունների շրջանակներում որոշակի վերջնակետերի գնահատումը փոխարինելու հնարավորություն:

30. Առաջնային դեղադինամիկայի հետազոտությունները (in vivo և (կամ) in vitro) ուղղված են ակտիվ նյութերի նպատակային թերապևտիկ թիրախի նկատմամբ դրանց ազդեցության մեխանիզմի և (կամ) ազդեցությունների ուսումնասիրմանը: Նման ուսումնասիրություններն անցկացվում են դեղապատրաստուկի դեղագործական մշակման սկզբնական փուլում, դրանց անցկացումը թույլատրվում է առանց Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 81 որոշմամբ հաստատված՝ դեղամիջոցների շրջանառության ոլորտում Եվրասիական տնտեսական միության պատշաճ լաբորատոր գործելակերպի կանոնների (այսուհետ՝ Լաբորատոր գործելակերպի կանոններ) պահանջները հաշվի առնելու: Այդ հետազոտությունների արդյունքները հաշվի են առնվում նախակլինիկական և կլինիկական հետազոտություններում դեղաչափի ընտրությունը (դոզավորման ռեժիմը) հիմնավորելու դեպքում:

 

IV. Թունակինետիկական և դեղակինետիկական հետազոտություններ

 

31. Մինչ կլինիկական հետազոտություններ սկսելն անհրաժեշտ է գնահատել «in vitro» կենդանիների և մարդու մոտ մետաբոլիտային պրոֆիլը և սպիտակուցների հետ պլազմայի կապման աստիճանը, ինչպես նաև վերլուծել դեղապատրաստուկի ակտիվ նյութի կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում թունավորության ուսումնասիրության համար օգտագործված կենդանատեսակների վրա կատարվող հետազոտություններում ստացված՝ համակարգային ներգործության մասին տվյալները՝ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կողմից ընդունվող՝ թունաբանական հետազոտություններում թունակինետիկայի ուսումնասիրության և համակարգային ներգործության գնահատման մասով ձեռնարկին համապատասխան:

32. Մինչ դեղապատրաստուկը մեծ թվով սուբյեկտներին կամ երկար ժամանակահատվածում նշանակելը (որպես կանոն, մինչ դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտությունների III փուլի սկիզբը) անհրաժեշտ է ունենալ փորձարկվող կենդանատեսակների մոտ դեղակինետիկայի մասին առավել մանրամասն տվյալներ (այդ թվում՝ ներծծման, բաշխման, նյութափոխանակության և դուրսբերման մասին տեղեկություններ) և պոտենցիալ դեղային փոխազդեցությունների բացահայտման համար կարևոր՝ «in vitro» կենսաքիմիական տվյալներ: Այդ տվյալներն օգտագործվում են մարդու և կենդանիների մետաբոլիտները համեմատելու համար, ինչպես նաև լրացուցիչ հետազոտությունների անցկացման անհրաժեշտությունը որոշելու համար:

33. Մետաբոլիտի (մետաբոլիտների) բնութագրիչների նախակլինիկական սահմանումն անհրաժեշտ է իրականացնել միայն այն դեպքում, երբ դրա ներգործությունը գերազանցում է դեղապատրաստուկի գումարային ներգործության 10 %-ը, և մարդու մոտ ներգործության մեծությունն էականորեն գերազանցում է թունաբանական հետազոտություններում նկատվող ներգործությունը: Նման ուսումնասիրություններն անց են կացվում կլինիկական հետազոտությունների III փուլի անցկացումը հիմնավորելու համար: Այն դեղապատրաստուկների մասով, որոնց օրական դեղաչափը 10 մգ-ից պակաս է, թույլատրվում է հիմնավորել ներգործության առավել բարձր սահման՝ դեղապատրաստուկի գումարային ներգործության 10%-ը գերազանցող մակարդակով մետաբոլիտի նախակլինիկական հետազոտության անցկացման համար: Որոշ մետաբոլիտներ (օրինակ՝ գլուտատիոն-կոնյուգատների մեծ մասը) չեն ներկայացնում թունաբանական վտանգ և չեն պահանջում հետազոտությունների անցկացում: Մտավախությունների համար բացահայտված պատճառով մետաբոլիտների բնութագրիչների նախակլինիկական սահմանումը (օրինակ՝ բացառապես մարդուն առանձնահատուկ մետաբոլիտի) դիտարկվում է անհատական կարգով:

 

V. Թունավորության հետազոտությունները դեղապատրաստուկի միանվագ ներմուծման դեպքում

 

34. Դեղապատրաստուկի միանվագ ներմուծման դեպքում թունավորության մասով տվյալներն ավանդական եղանակով ստանում են երկու տեսակի կաթնասուններին ներմուծմամբ թունավորության հետազոտություններում՝ ներմուծման արտաաղիքային (պարէնտերալ) ուղու և դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրիչի պրոյեկտում նշված՝ ներմուծման ուղու կիրառմամբ: Միևնույն ժամանակ, այդ տվյալները կարելի է ստանալ պատշաճ կերպով անցկացվող՝ դեղաչափի ավելացման հետազոտություններում կամ դեղաչափերի ընդգրկույթի ընտրության մասով կարճաժամկետ այն հետազոտություններում, որոնք թույլ են տալիս ընդհանուր թունավորության հետազոտություններում օգտագործող կենդանիների մոտ որոշել առավելագույն տանելի դեղաչափը:

35. Այլ հետազոտություններ անցկացնելու ժամանակ ստացված՝ դեղապատրաստուկը միանվագ ներմուծելիս թունավորության տվյալների առկայության դեպքում դեղապատրաստուկի միանվագ ներմուծմամբ առանձին հետազոտությունների անցկացում չի պահանջվում: Եթե կլինիկական պայմաններում դեղապատրաստուկի ներմուծումը հիմնավորված է Լաբորատոր գործելակերպի կանոններին համապատասխան դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում թունավորության համապատասխան հետազոտություններով, ապա դեղապատրաստուկի միանվագ ներմուծման դեպքում թունավորության հետազոտությունները թույլատրելի է սահմանափակել միայն՝ առանց Լաբորատոր գործելակերպի կանոնների պայմանները հաշվի առնելու անցկացված՝ դեղապատրաստուկի ներմուծման տվյալ կլինիկական եղանակի դեպքում թունավորության հետազոտություններով և դեղապատրաստուկի միանվագ ներմուծման դեպքում թունավորության հետազոտություններով: Լետալությունը չպետք է լինի նպատակային վերջնակետ դեղապատրաստուկի միանվագ ներմուծմամբ թունավորության հետազոտություններում:

36. Որոշ դեպքերում (օրինակ՝ միկրոդեղաչափերը հետազոտելիս) դեղապատրաստուկի միանվագ ներմուծմամբ թունավորության հետազոտությունները կամ դեղապատրաստուկի միանվագ ներմուծման հետազոտությունները պետք է լինեն մարդու մասնակցությամբ հետազոտությունների անցկացման հիմնական հիմնավորումը: Այդ դեպքերում առավելագույն դեղաչափի ընտրությունը կարող է տարբերվել սույն ձեռնարկի II բաժնում նկարագրվածից, սակայն այն պետք է համապատասխանի պլանավորվող կլինիկական դեղաչափին և դեղապատրաստուկի ներմուծման եղանակին: Այս հետազոտություններն անհրաժեշտ է անցկացնել Լաբորատոր գործելակերպի կանոններին համապատասխան:

37. Դեղապատրաստուկի միանվագ ներմուծման դեպքում թունավորության տվյալները կարող են օգտագործվել մարդու մոտ գերդոզավորման հետևանքների կանխատեսման նպատակով և պետք է մատչելի լինեն կլինիկական հետազոտությունների III փուլի անցկացման հիմնավորման համար: Գերդոզավորման բարձր ռիսկ (օրինակ՝ դեպրեսիայի, ցավի, թուլամտության դեպքում) ունեցող հիվանդների պոպուլյացիաների մոտ դեղապատրաստուկի կիրառման ցուցումներն ուսումնասիրելիս ամբուլատոր պայմաններում անցկացվող կլինիկական հետազոտություններում կարող է անհրաժեշտ լինել դեղապատրաստուկի միանվագ ներմուծման դեպքում թունավորության առավել վաղ գնահատում:

 

VI. Թունավորության հետազոտությունները դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում

 

38. Դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում թունավորության հետազոտության առաջարկվող տևողությունը, որպես կանոն, կախված է պլանավորվող կլինիկական հետազոտության տևողությունից, կիրառման ցուցումներից և ուղղվածությունից: 2 տեսակի կաթնասունների վրա անցկացվող՝ կենդանիների վրա թունաբանական հետազոտությունների տևողությունը (որոնցից մեկը վերաբերում է չկրծողներին) պետք է լինի մարդու մասնակցությամբ կլինիկական հետազոտությունների տևողությանը հավասար կամ դրան գերազանցի ընդհուպ մինչև դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում թունավորության առավելագույն առաջարկվող տևողությունը (թիվ 2 հավելվածով սահմանված պահանջներին համապատասխան): Դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում թունավորության հետազոտությունների համար հարմար սահմանային դեղաչափերը (ներգործությունները) նկարագրված են սույն ձեռնարկի II բաժնում:

 

1. Կլինիկական մշակման հետազոտությունները

 

39. Սույն ձեռնարկի թիվ 2 հավելվածով նախատեսված՝ 2 շաբաթ նվազագույն տևողությամբ երկու կենդանատեսակներին (որոնցից մեկը վերաբերում է չկրծողներին) դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում թունավորության հետազոտությունները, որպես կանոն, բավարար են 2 շաբաթից պակաս տևողությամբ կլինիկական մշակման յուրաքանչյուր հետազոտության անցկացումը հիմնավորելու համար:

40. Առավել երկար տևողությամբ կլինիկական մշակման հետազոտությունների անցկացումն անհրաժեշտ է հիմնավորել առնվազն համարժեք տևողությամբ՝ դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում թունավորության հետազոտությունների արդյունքներով: Չկրծողների վրա հետազոտությունները դեղապատրաստուկի կիրառման 6 և 9 ամսվա ընթացքում նույնպես օգտագործվում են 6 ամիսը գերազանցող կլինիկական հետազոտություններում դոզավորման հիմնավորման համար՝ բացառությամբ սույն ձեռնարկի թիվ 2 հավելվածում նշված դեպքերի:

 

2. Հետազոտություններ դեղապատրաստուկի գրանցումը հիմնավորելու համար

 

41. Դեղապատրաստուկի գրանցման համար անհրաժեշտ է նախակլինիկական հետազոտությունների երկար տևողություն՝ կապված այն հիվանդների թիրախային պոպուլյացիայի ավելացման հետ, որոնք ենթարկվելու են դեղապատրաստուկի ընդունման հետ կապված ռիսկի, ինչպես նաև կլինիկական հետազոտությունների հետ համեմատած՝ պատրաստուկի կիրառման պակաս վերահսկվող պայմանների հետ: Տարբեր տևողության թերապիայի հիմնավորման համար անհրաժեշտ՝ դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում թունավորության հետազոտությունների տևողությունը որոշվում է թիվ 3 հավելվածին համապատասխան: Միևնույն ժամանակ 2 շաբաթից մինչև 3 ամիս՝ դեղապատրաստուկի կիրառման առաջարկվող տևողությամբ ոչ մեծ թվով վիճակների դեպքում, սակայն կիրառման առաջարկվող տևողությունից բարձր՝ դեղապատրաստուկի առավել լայն և երկարատև կիրառումը հաստատող մեծ կլինիկական փորձի առկայության դեպքում (օրինակ՝ տագնապի, սեզոնային ալերգիկ ռինիտի, ցավի դեպքում) հետազոտությունների տևողությունն առավել համապատասխանում է այն դեպքերին, երբ դեղապատրաստուկի կիրառման առաջարկվող տևողությունը գերազանցում է 3 ամիսը:

 

VII. Մարդու մոտ առաջին դեղաչափի մեծությունը որոշելու նպատակով անցկացվող նախակլինիկական հետազոտությունները

 

42. Մարդու համար սկզբնական դեղաչափի մեծության որոշումը մարդու մասնակցությամբ առաջին անգամ անցկացվող հետազոտություններում մասնակցող սուբյեկտների անվտանգության ապահովման կարևոր տարր է:

43. Մարդու համար դեղապատրաստուկի առաջարկվող սկզբնական դեղաչափը որոշելիս անհրաժեշտ է հաշվի առնել նախակլինիկական հետազոտությունների բոլոր արդիական տվյալները, որոնք ներառում են «դեղաչափ-ազդեցություն» դեղաբանական կախվածությունը, դեղաբանական (թունաբանական) պրոֆիլը և դեղակինետիկան:

44. Առաջարկվող սկսզբնական դեղաչափը որոշելիս առավել էական է հարմար կենդանատեսակների վրա անվտանգության նախակլինիկական հետազոտություններում սահմանված՝ ակնհայտ անցանկալի ազդեցություն չունեցող (NOAEL) դեղաչափի մեծությունը: Պլանավորվող կլինիկական սկսզբնական դեղաչափը նույնպես կարող է կախված լինել տարբեր գործոններից, ներառյալ՝ դեղադինամիկան, մոլեկուլի որոշակի հատկությունները և կլինիկական հետազոտությունների սխեման:

45. Մարդու մասնակցությամբ որոնող կլինիկական հետազոտությունները կարող են սկսվել նախակլինիկական հետազոտությունների տվյալների ավելի պակաս ծավալի դեպքում, քան անհրաժեշտ է կլինիկական մշակման հետազոտությունների անցկացման համար, ինչի հետ կապված կլինիկական սկզբնական (և առավելագույն) դեղաչափի մեծությունը կարող է տարբերվել նախակլինիկական հետազոտությունների տվյալների լրիվ ծավալի հիման վրա որոշված դեղաչափի մեծությունից: Տարբեր որոնող կլինիկական հետազոտություններում սկզբնական դեղաչափերի ընտրության չափանիշները որոշվում են թիվ 4 հավելվածում սահմանված պահանջներին համապատասխան:

 

VIII. Որոնող կլինիկական հետազոտությունների անցկացումը հիմնավորելու նպատակով անցկացվող նախակլինիկական հետազոտությունները

 

46. Օպտիմալացված որոնող կլինիկական հետազոտությունները և մարդու մասնակցությամբ հետազոտություններում ստացված տվյալների վաղ մատչելիությունը կարող են նպաստել՝

ա) դեղապատրաստուկի ազդեցության տակ մարդու օրգանիզմում ֆիզիոլոգիական ֆունկցիաների փոփոխությունների (դեղապատրաստուկի դեղաբանական հատկությունների) ճիշտ գնահատմանը.

բ) հետազոտվող դեղապատրաստուկի բնութագրիչների սահմանմանը.

գ) դեղապատրաստուկի թերապևտիկ թիրախների այն հիվանդության համապատասխանության գնահատմանը, որի բուժման համար այն նախատեսված է:

47. Սույն ձեռնարկի նպատակներով որոնող կլինիկական հետազոտություններ ասելով հասկանում ենք կլինիկական հետազոտությունների I փուլի վաղ էտապում անցկացվող այն հետազոտությունները, որոնցով նախատեսվում է մարդու մոտ սահմանափակ ներգործություն, և որոնք չեն ենթադրում թերապևտիկ արդյունավետության և կլինիկական տանելիության գնահատման անցկացում: Այդ հետազոտություններն անցկացվում են այնպիսի պարամետրերի ուսումնասիրության համար, ինչպիսիք են՝

դեղադինամիկական.

դեղակինետիկական.

կենսամարկերներ, որոնք կարող են ներառել ռեցեպտորային կապումը և դեղապատրաստուկի արտամղումը, ուսումնասիրվել են պոզիտրոն-էմիսիոն շերտագրության (այսուհետ՝ ՊԷՇ) արդյունքներով.

այլ ախտորոշիչ պարամետրեր:

Այդ հետազոտությունների սուբյեկտներ կարող են լինել ինչպես թիրախային պոպուլյացիայից հիվանդներ, այնպես էլ առողջ կամավորներ:

48. Որոնող կլինիկական հետազոտությունների պլանավորման համար անհրաժեշտ նախակլինիկական հետազոտությունների հիմնավորող տվյալների ծավալը և տեսակը կարող են կախված լինել մարդու մոտ ներգործության մեծությունից՝ օգտագործվող առավելագույն կլինիկական դեղաչափի, բուժման կուրսի և ներմուծման պատիկության տեսանկյունից: Սույն բաժնում և սույն ձեռնարկի 4-րդ հավելվածում ներկայացված են 5 տեսակի կլինիկական որոնող մոտեցումներ՝ այդ մոտեցումների համար թույլատրված նախակլինիկական հետազոտությունների ծրագրերով, ինչպես նաև այդ 5 մոտեցումների համար առաջարկվող սկզբնական դեղաչափերով և առավելագույն դեղաչափերով:

49. Թույլատրելի է սույն ձեռնարկում չնկարագրված այլընտրանքային մոտեցումների (այդ թվում՝ կենսատեխնոլոգիական պատրաստուկների մշակման ռազմավարությունների) օգտագործումը: Այդպիսի այլընտրանքային մոտեցումները պետք է համաձայնեցվեն անդամ պետության լիազորված մարմնի (փորձագիտական կազմակերպության) հետ: Այլընտրանքային մոտեցումների կիրառումը կարող է նվազեցնել կենդանիների օգտագործումը դեղապատրաստուկներ մշակելիս:

50. Բոլոր դեպքերում մարդու մասնակցությամբ հետազոտություններում դեղաչափի ընտրությունը հիմնավորելու համար անհրաժեշտ է սահմանել III բաժնում և սույն ձեռնարկի թիվ 4 հավելվածում բերված՝ «in vivo» և (կամ) «in vitro» մոդելների օգտագործմամբ դեղապատրաստուկի ակտիվ նյութերի դեղադինամիկայի և դեղաբանական հատկությունների բնութագրիչները:

 

1. Միկրոդեղաչափերի հետազոտություն

 

51. Միկրոդեղաչափեր հետազոտելիս օգտագործվում է 2 հիմնական որոնող կլինիկական մոտեցում:

Առաջին մոտեցումը ենթադրում է 1000 մկգ-ը չգերազանցող գումարային դեղաչափի կիրառումը, որը կարող է ներմուծվել սուբյեկտին միանվագ դեղաչափի տեսքով կամ մի քանի դեղաչափի բաժանված: Դա կարող է նպաստել ռեցեպտոր-թիրախի հետ կապման կամ ՊԷՇ-ի օգնությամբ հյուսվածքներում բաշխման ուսումնասիրությանը: Այլ նպատակի կարող է ծառայել իզոտոպով նշանադրված դեղապատրաստուկի ակտիվ նյութի օգտագործման օգնությամբ կամ առանց դրա դեղակինետիկայի ուսումնասիրությունը:

Երկրորդ մոտեցմամբ նախատեսվում է սուբյեկտին ներմուծման համար 100 մկգ առավելագույն մեծությամբ դեղաչափերով 5-ից ոչ ավելի ներմուծում (գումարային մինչև 500 մկգ): Այս մոտեցումը կարելի է օգտագործել առաջին մոտեցման մեջ խնդիրներին համանման խնդիրների լուծման համար, սակայն ՊԷՇ-ի դեպքում պակաս ակտիվ լիգանդների համար: Թույլատրվում է անցկացնել ներքին ընդունման համար նախատեսված այն դեղապատրաստուկի ներերակային ներմուծմամբ միկրոդեղաչափերի կլինիկական հետազոտություն, որի մասով արդեն անցկացվել են պերօրալ ներմուծմամբ մի շարք թունաբանական հետազոտություններ: Այդ դեպքում ներերակային ներմուծվող միկրոդեղաչափը հիմնավորվում է սույն ձեռնարկի թիվ 2 և 4 (3-րդ մոտեցում) հավելվածներում նկարագրված՝ պերօրալ թունավորության հետազոտությունների առկա տվյալներով, եթե գրանցվել է ներգործության բավական գերազանցում: Այդ դեպքում ներերակային ներմուծման դեպքում դեղապատրաստուկի տեղային տանելիությունը չի ուսումնասիրվում, քանի որ ներմուծվող դեղաչափը չափազանց փոքր է (մինչև 100 մկգ): Նոր ներերակային կրիչի օգտագործման դեպքում անհրաժեշտ է գնահատել դրա տեղային տանելիությունը:

 

2. Սուբթերապևտիկ դեղաչափերի կամ ենթադրվող թերապևտիկ ընդգրկույթի դեղաչափերով միանվագ ներմուծմամբ կլինիկական հետազոտությունները

 

52. Երրորդ որոնող կլինիկական մոտեցմամբ նախատեսվում է սույն ձեռնարկի 4-րդ հավելվածով նախատեսված՝ մինչև դեղաչափերի դեղաբանական կամ ենթադրվող թերապևտիկ ընդգրկույթի հնարավոր մեծացումը սուբթերապևտիկ դեղաչափերի սովորաբար միանվագ ներմուծմամբ սկսվող կլինիկական հետազոտության անցկացում: Դեղապատրաստուկի առավելագույն թույլատրելի դեղաչափի ներմուծումը կարող է հիմնվել նախակլինիկական հետազոտությունների տվյալների վրա: Հետագայում տվյալ հետազոտության ընթացքում ստացված կլինիկական տվյալների հիման վրա այն կարող է նվազեցվել: Նման մոտեցումը թույլ է տալիս՝

որոշել ռադիոակտիվ չնշանադրված դեղապատրաստուկի դեղակինետիկական պարամետրերը կանխատեսվող դեղադինամիկ կերպով ակտիվ դեղաչափով կամ դրան մոտ ընդգրկույթում դեղաչափերով այն ներմուծելու պայմանով.

միանվագ դեղաչափի ներմուծումից հետո տալ թիրախի մասնակցության կամ դեղապատրաստուկի դեղաբանական հատկությունների գնահատական:

Այդ մոտեցումը նախատեսված չէ առավելագույն տանելի կլինիկական դեղաչափի որոշման հիմնավորման համար:

53. Դեղապատրաստուկի միանվագ ներմուծման դեպքում թունավորության ընդլայնված հետազոտության շրջանակներում, որպես կանոն, անհրաժեշտ է գնահատել արյունաբանության, կենսաքիմիայի, դիահերձման և հյուսվածքապաթոլոգիայի մասով տվյալները (բացառապես վերահսկման և առավելագույն դեղաչափի համար, եթե առավելագույն դեղաչափի դեպքում չի հայտնաբերվում պատրաստուկի կիրառմամբ պայմանավորված պաթոլոգիա) դեղապատրաստուկի միանվագ ներմուծումից հետո՝ 2 շաբաթ անց, հետագա ուսումնասիրմամբ՝ հետաձգված թունավորության և (կամ) վերականգնման գնահատման համար: Կրծողների վրա հետազոտության ստանդարտ սխեմայով նախատեսվում է մեկ խմբին յուրաքանչյուր սեռի 10 առանձնյակի օգտագործում, որոնք գնահատվում են ներմուծումից հետո հաջորդ օրը, և յուրաքանչյուր սեռի 5 առանձնյակի օգտագործում՝ դեղապատրաստուկը ներմուծելուց հետո 14-րդ օրը գնահատվող դեղաչափի (դեղաչափերի) համար: Չկրծողների վրա հետազոտությունների ստանդարտ սխեմայով նախատեսվում է բոլոր խմբերում յուրաքանչյուր սեռից 3 առանձնյակի օգտագործում՝ 2-րդ օրը դեղաբանական անվտանգության մասով տվյալների գնահատման (ուսումնաիրման) համար, և յուրաքանչյուր սեռի 2 առանձնյակների օգտագործում՝ 14-րդ օրը գնահատվող դեղաչափի (դեղաչափերի) համար: 14 օրից պակաս տևողությամբ կլինիկական հետազոտությունների անցկացումը թույլատրվում է հիմնավորել նույն տևողությամբ՝ թունավորության հետազոտություններով:

 

3. Կլինիկական հետազոտություններ դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծմամբ

 

54. Դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծմամբ կլինիկական հետազոտությունների համար չորրորդ և հինգերորդ որոնող կլինիկական մոտեցումները նախակլինիկական հետազոտությունների ծրագրերի հետ համատեղ բերված են սույն ձեռնարկի թիվ 4 հավելվածում: Նշված մոտեցումները թույլ են տալիս հիմնավորել թերապևտիկ ընդգրկույթում մարդու մոտ դեղակինետիկայի և դեղադինամիկայի ուսումնասիրության նպատակով մինչև 14 օր դոզավորման տևողությունը, սակայն նախատեսված չեն առավելագույն տանելի կլինիկական դեղաչափի հիմնավորման համար:

55. Չորրորդ մոտեցմամբ նախատեսվում է կրծողներին և չկրծողներին դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում 2-շաբաթյա հետազոտությունների անցկացում, որոնցում դեղաչափերի ընտրությունը հիմնված է առավելագույն կլինիկական դեղաչափի դեպքում «պլազմային կոնցենտրացիա-ժամանակ» կորի տակ մակերեսի սպասվող խմբային միջին արժեքին պատիկ ներգործության վրա:

56. Հինգերորդ մոտեցմամբ նախատեսվում է կրծողներին դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում թունավորության 2-շաբաթյա հետազոտությունների և չկրծողների վրա չհաստատող հետազոտությունների անցկացում, որոնք ուղղված են հաստատելու այն, որ կրծողների համար սահմանված՝ ակնհայտ անցանկալի ազդեցություն չունեցող (NOAEL) դեղաչափը նույնպես թունավոր դեղաչափ չէ չկրծողների համար: Եթե կրծողների համար ակնհայտ անցանկալի ազդեցություն չունեցող (NOAEL) դեղաչափին հավասար ներգործություն ստեղծող դեղաչափ կիրառելիս թունավոր ազդեցությունը նկատվում է չկրծողների վրա, ապա դեղապատրաստուկի կլինիկական կիրառումն անհրաժեշտ է հետաձգել մինչև տվյալ տեսակի չկրծողների վրա լրացուցիչ նախակլինիկական հետազոտություններ անցկացնելը (որպես կանոն՝ ստանդարտ թունաբանական հետազոտություն):

 

IX. Դեղապատրաստուկի տեղային տանելիության հետազոտությունները

 

57. Եթե դեղապատրաստուկի տեղային տանելիությունը դրա ներմուծման պլանավորվող եղանակի դեպքում ուսումնասիրված է ընդհանուր թունավորության հետազոտությունների ժամանակ, ապա դեղապատրաստուկի տեղային տանելիության առանձին հետազոտության անցկացում չի պահանջվում:

58. Ոչ թերապևտիկ եղանակների օգնությամբ դեղապատրաստուկի սահմանափակ ներմուծման հիմնավորման համար (օրինակ՝ ներքին ընդունման համար դեղապատրաստուկի համեմատական կենսամատչելիության որոշման նպատակով միանվագ ներերակային ներմուծման), անհրաժեշտ է կատարել մեկ կենդանատեսակի միանվագ ներմուծման դեպքում տեղային տանելիության հետազոտություն: Եթե ներմուծման ոչ թերապևտիկ եղանակի դեպքում սպասվող համակարգային ներգործությունը (AUC և Сmах) ծածկվում է առկա թունաբանական տվյալներով, ապա տեղային տանելիության հետազոտության վերջնակետերն են կլինիկական հատկանիշները, մակրոսկոպիկ և միկրոսկոպիկ փոփոխությունները դեղապատրաստուկի ներմուծման տեղի հյուսվածքաբանական հետազոտության դեպքում: Տեղային տանելիության ուսումնասիրման համար նախատեսված դեղապատրաստուկի կազմը կարող է ամբողջությամբ չհամընկնել դեղապատրաստուկի կլինիկական կազմի հետ, սակայն պետք է դրան նման լինի:

59. Պերօրալ ներմուծման դեպքում թունաբանական տվյալներով հիմնավորված՝ դեղապատրաստուկի ներերակային ներմուծման կիրառմամբ միկրոդեղաչափերի հետազոտություն անցկացնելու դեպքում ակտիվ նյութի տեղային տանելիության գնահատում չի պահանջվում: Ակտիվ նյութի ներերակային ներմուծման համար օժանդակ նյութերի նոր կազմով դեղապատրաստուկի օգտագործման դեպքում անհրաժեշտ է գնահատել այդպիսի դեղապատրաստուկի տեղային տանելիությունը:

60. Արտաաղիքային դեղապատրաստուկի համար մինչ տվյալ դեղապատրաստուկի ներգործությանը կենթարկվեն կլինիկական հետազոտություններում մեծ թվով հիվանդներ (օրինակ՝ կլինիկական հետազոտությունների III փուլի), անհրաժեշտ է գնահատել այդ դեղապատրաստուկի տեղային տանելիությունը նախակլինիկական հետազոտություններում՝ դրա ներմուծման համար օգտագործելով դեղապատրաստուկի ենթադրվող կլինիկական կիրառմամբ չնախատեսվող ներարկումների տեղեր: Անհրաժեշտ է անցկացնել ներերակային եղանակով ներմուծմամբ դեղապատրաստուկների մասով միանվագ հարերակային ներմուծում: Դեղապատրաստուկի ներմուծման այլ արտաաղիքային եղանակներն անհրաժեշտ է գնահատել անհատական կարգով:

 

X. Դեղապատրաստուկի գենաթունավորության կլինիկական հետազոտություններ

 

61. Գենային մուտացիաների նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացումը բավարար է դեղապատրաստուկի միանվագ ներմուծմամբ բոլոր կլինիկական հետազոտությունների անցկացման հիմնավորման համար: Դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծմամբ կլինիկական հետազոտությունների անցկացման հիմնավորման նպատակով անհրաժեշտ է անցկացնել լրացուցիչ գնահատում, որը թույլ է տալիս կաթնասունների մոտ բացահայտել քրոմոսոմային խաթարումներ: Գենաթունավորության մասով հետազոտությունների լրիվ հավաքածուն անհրաժեշտ է ավարտել մինչ կլինիկական հետազոտությունների II փուլի սկիզբը:

62. Եթե գենաթունավորության հետազոտությունների արդյունքները դրական են, ապա մարդուն դեղապատրաստուկի ներմուծումը շարունակելու հնարավորությունը որոշելու նպատակով անհրաժեշտ է անցկացնել այդ արդյունքների գնահատում, ինչպես նաև՝ հարկ եղած դեպքում լրացուցիչ հետազոտություններ:

63. Որոնող կլինիկական հետազոտությունների անցկացման նկատմամբ մոտեցումների հիմնավորման համար անհրաժեշտ՝ գենաթունավորության նախակլինիկական հետազոտությունները նշված են սույն ձեռնարկի VIII բաժնում:

 

XI. Դեղապատրաստուկի քաղցկեղածնության հետազոտությունները

 

64. Դեղապատրաստուկի քաղցկեղածին պոտենցիալի հետազոտություն պահանջող պայմանները սահմանված են Դեղամիջոցներում ԴՆԹ-ռեակտիվ (մուտածին) խառնուրդների գնահատման և վերահսկման ու պոտենցիալ քաղցկեղածին ռիսկի սահմանների սահմանման մասով ձեռնարկում (Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի 2019 թվականի օգոստոսի 6-ի թիվ 23 հանձնարարականի հավելված):

65. Եթե դեղապատրաստուկի քաղցկեղածնության հետազոտությունների անցկացումը պահանջվում է կլինիկական ցուցման համար, ապա քաղցկեղածնության այդպիսի հետազոտությունները պետք է անցկացնել ըստ տվյալ ցուցման կիրառմամբ՝ դեղապատրաստուկի գրանցման հիմնավորման համար: Դեղապատրաստուկի հնարավոր քաղցկեղածին ռիսկի վերաբերյալ մտավախությունների առկայության դեպքում քաղցկեղածնության հետազոտությունների արդյունքներն անհրաժեշտ է ներկայացնել մինչ այդպիսի դեղապատրաստուկի կլինիկական հետազոտությունների անցկացումը: Կլինիկական հետազոտության առավել երկար տևողությունը չի դիտարկվում որպես հնարավոր քաղցկեղածին ռիսկի էական պատճառ:

66. Մեծահասակների կամ երեխաների մոտ ծանր հիվանդությունների բուժման համար մշակվող դեղապատրաստուկների քաղցկեղածնության հետազոտություններն անհրաժեշտության դեպքում թույլատրվում է անցկացնել դեղապատաստուկի գրանցումից հետո:

 

XII. Դեղապատրաստուկի վերականգնողական և օնտոգենետիկ թունավորության հետազոտությունները

 

67. Դեղապատրաստուկի վերարտադրողական և օնտոգենետիկ թունավորության հետազոտություններն անհրաժեշտ է անցկացնել՝ հաշվի առնելով այն պոպուլյացիայի առանձնահատկությունները, որը ենթարկվելու է այդ դեղապատրաստուկի ներգործությանը:

 

1. Տղամարդիկ

 

68. Քանի որ արուների վերարտադրողական համակարգի գնահատումն անցկացվում է դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծմամբ թունավորության հետազոտությունների անցկացման շրջանակներում, թույլատրվում է տղամարդկանց ընդգրկել կլինիկական հետազոտությունների I և II փուլերում՝ մինչ արուների մոտ բեղմնունակության հատուկ հետազոտություններ անցկացնելը: Առնվազն 2-շաբաթյա տևողությամբ՝ դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծմամբ (որպես կանոն կրծողների մոտ) թունավորության հետազոտություններում ամորձիների և ձվարանների ստանդարտ հյուսվածքապաթոլոգիական հետազոտությունների արդյունքներով արուների և էգերի մոտ վերականգնողական համակարգի գնահատումը համարվում է կենդանիների վերարտադրողական օրգանների վրա թունավոր ազդեցության բացահայտման նկատմամբ զգայունության մասով համադրելի բեղմնունակության հատուկ հետազոտությունների հետ:

69. Արուների մոտ բեղմնունակության հետազոտություններն անհրաժեշտ է անցկացնել մինչ խոշոր կամ երկարատև կլինիկական հետազոտություններ (օրինակ՝ կլինիկական հետազոտությունների III փուլի) սկսելը:

 

2. Առանց մանկածնության պոտենցիալի կանայք

 

70. Եթե անցկացվել են էգերի մոտ վերարտադրողական օրգանների գնահատում նախատեսող՝ դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում թունավորության հետազոտություններ, ապա թույլատրվում է կլինիկական հետազոտություններում ընդգրկել առանց մանկածնության պոտենցիալի կանանց (այսինքն՝ ստերջ կամ հետդաշտանադադարում գտնվող)՝ առանց վերարտադրողական թունավորության հետազոտությունների անցկացման: Ընդ որում, հետդաշտանադադարը որոշվում է որպես այլ բժշկական պատճառներով չպայմանավորված՝ դաշտանի բացակայություն 12 ամսվա ընթացքում:

 

3. Մանկածնության պոտենցիալով կանայք

 

71. Մինչ դեղապատրաստուկի հնարավոր օգուտի և հնարավոր ռիսկերի մասին տեղեկություններ ստանալը մանկածնության պոտենցիալով կանանց նկատմամբ առկա է սաղմը կամ պտուղը դեղապատրաստուկի չկանխամտածված ներգործության ենթարկելու բարձր աստիճանի վտանգ:

72. Մանկածնության պոտենցիալով կանանց կլինիկական հետազոտություններում ընդգրկելիս անհրաժեշտ է նկարագրել և նվազագույնի հասցնել սաղմի կամ պտղի վրա դեղապատրաստուկի չկանխամտածված ներգործության ռիսկը: Այդ նպատակին հասնելու առաջին մոտեցումը կայանում է դեղապատրաստուկի հետ կապված ռիսկի գնահատման և կլինիկական հետազոտություններում մանկածնության պոտենցիալով կանանց մոտ համապատասխան նախազգուշացման միջոցներ ձեռնարկելու համար վերարտադրողական թունավորության հետազոտությունների անցկացման մեջ: Երկրորդ մոտեցումը կայանում է կլինիկական հետազոտությունների անցկացման ընթացքում հղիության առաջացումը կանխելու նպատակով միջոցների ձեռնարկման հաշվին ռիսկի սահմանափակման մեջ: Այդպիսի միջոցներին են դասվում՝

հղիության թեստերը (օրինակ՝ մարդու խորիոնային գոնադոտրոպինի ազատ Ա-ենթամիավորների որոշման մասով).

կոնցենտրացիայի բարձրարդյունավետ մեթոդների օգտագործումը, որոնք են ինչպես մեկուսացված, այնպես էլ համակցված այն մեթոդները, որոնք ապահովում են անհաջողությունների ցածր հաճախականություն (այսինքն՝ տարին 1 %-ից պակաս) դրանց մշտական և ճիշտ կիրառման դեպքում: Հորմոնալ կոնտրացեպցիայի մեթոդ կիրառելիս անհրաժեշտ է հաշվի առնել հետազոտվող դեղապատրաստուկի մասին և կոնտրացեպցիայի վրա դրա պոտենցիալ ազդեցության մասին տեղեկատվությունը.

հետազոտության մեջ ներառում միայն դաշտանների առկայության հաստատումից հետո:

Հետազոտության անցկացման ընթացքում կատարվող հղիության թեստերը և հիվանդներին՝ հղիության առաջացման և հղիության առաջացման վերահսկման կանխարգելման ուսուցումը պետք է լինեն բավարար՝ ապահովելու համար նման միջոցներին հիվանդների հակվածությունը դեղապատրաստուկի ներգործության ժամանակահատվածում (որը կարող է գերազանցել հետազոտության տևողությունը):

73. Սույն ձեռնարկի 72-րդ կետում նկարագրված մոտեցումների շրջանակներում դեղապատրաստուկի չկանխամտածված ներգործության ռիսկի լրացուցիչ նվազեցման համար տեղեկացված համաձայնությունը պետք է հիմնված լինի դեղապատրաստուկի վերարտադրողական թունավորության մասին առկա ամբողջ տեղեկատվության վրա (օրինակ՝ ազգակից կառուցվածքներ և դեղաբանական ազդեցություններ ունեցող դեղապատրաստուկների պոտենցիալ թունավորության ընդհանուր գնահատման վրա): Դեղապատրաստուկի վերարտադրողական թունավորության մասին արդիական տեղեկությունների բացակայության դեպքում տեղեկացված համաձայնությունում անհրաժեշտ է նշել սաղմի կամ պտղի համար պոտենցիալ չբացահայտված ռիսկերի մասին տեղեկությունները:

74. Թույլատրվում է մանկածնության պոտենցիալով կանանց ընդգրկել կլինիկական հետազոտությունների վաղ փուլերում՝ առանց օնտոգենետիկական թունավորության նախակլինիկական ուսումնասիրության (էմբրիոֆետալ զարգացման հետազոտություններ) հետևյալ դեպքերում.

ա) ռիսկի ինտենսիվ վերահսկում կարճաժամկետ (օրինակ՝ 2-շաբաթյա) կլինիկական հետազոտություններում.

բ) կանանց շրջանում հիվանդության գերակշռում և առանց կլինիկական հետազոտություններում՝ մանկածնության պոտենցիալով կանանց ընդգրկելու հետազոտության նպատակի իրագործման անհնարինություն, ինչպես նաև հղիության առաջացման կանխարգելման համար բավարար միջոցների ընդունում:

75. Առանց օնտոգենետիկ թունավորության նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացման մանկածնության պոտենցիալով կանանց մոտ հետազոտությունների անցկացման լրացուցիչ գործոններն են դեղապատրաստուկի ազդեցության մեխանիզմի (դրա մետաբոլիտի), դրա հատկությունների, սաղմի կամ պտղի մոտ դեղապատրաստուկի ներգործության աստիճանի և կենդանիների հարմար մոդելի վրա օնտոգենետիկ թունավորության հետազոտություններ անցկացնելիս դժվարությունների մասին տեղեկությունները (օրինակ՝ այն մոնոկլոնալ հակամարմինների օրտոգենետիկ թունավորության հետազոտությունները, որոնց համար, ըստ առկա գիտական տվյալների, սահմանված է ցածր էմբրիոֆետալ ներգործություն օրգանոգենեզի շրջանում, թույլատրվում է անցկացնել կլինիկական հետազոտությունների III փուլի ժամանակ): Ընդ որում, օնտոգենետիկ թունավորության հետազոտությունները պետք է անցկացվեն դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի՝ գրանցման ներկայացնելու պահին, և գրանցման դոսյեում պետք է ներառվի դեղապատրաստուկի թունավորության տվյալ տեսակի մասին ամբողջական հաշվետվությունը:

76. Մինչ վերարտադրողական թունավորության հիմնական հետազոտություններ անցկացնելը թույլատրվում է ընդգրկել կլինիկական հետազոտություններում մանկածնության պոտենցիալով այն կանանց (մինչև 150 մարդ), որոնք ստանալու են հետազոտվող դեղապատրաստուկը համեմատաբար կարճ ժամանակահատվածում (մինչև 3 ամիս)՝ 2 կենդանատեսակների վրա ստացված՝ դեղապատրաստուկի վերարտադրողական թունավորության մասին նախնական տվյալների առկայության պայմանով և հետազոտության սուբյեկտների մոտ հղիության առաջացման կանխման համար միջոցներ ձեռնարկելիս: Այդ նպատակին հասնելու համար անցկացվում է բավարար դեղաչափերով դեղապատրաստուկ ներմուծելիս էմբրիոֆետալ զարգացման նախնական հետազոտություն: Հետազոտությունը պետք է անցկացվի կենդանիների մի խմբում առնվազն 6 էգերի և օրգանոգենեզի շրջանում պատրաստուկ ստացող էգերի մասնակցությամբ: Հետազոտությունը պետք է ներառի պտղի կենսակայունության, մարմնի զանգվածի գնահատում, պտղի արտաքին ուսումնասիրություն, ինչպես նաև սաղմի ներքին օրգանների ուսումնասիրություն: Նախնական նախակլինիկական հետազոտությունն անցկացվում է Լաբորատոր գործելակերպի կանոններին և կենսաբժշկական հետազոտությունների ոլորտում գիտական ստանդարտներին համապատասխան՝ հավաքված տվյալների ուղղակի հասանելիությունը շահագրգիռ անձանց ապահովելու պայմանով:

77. Մանկածնության պոտենցիալով կանանց մասնակցությամբ կլինիկական հետազոտություններ անցկացնելու թույլտվությունը կապված է՝

ա) ոչ մեծ կոհորտների (մինչև 150 մարդ) մասնակցությամբ վերահսկվող կլինիկական հետազոտությունների ժամանակ հղիության առաջացման շատ ցածր հաճախականության.

բ) այդպիսի հետազոտությունների կարճ տևողությամբ հետ: Հղիանալու փորձ առաջին անգամ նախաձեռնող կանանց մոտ հղիության առաջացման հաճախականությունը կազմում է մեկ դաշտանային ցիկլի հաշվով մոտավորապես 17%: Մանկածնության պոտենցիալով կանանց մոտ անցկացված կլինիկական հետազոտությունների III փուլում հղիության առաջացման հաճախականությունը կազմում է դաշտանային ցիկլի հաշվով 0,1 %-ից պակաս, եթե այդ հետազոտությունների ընթացքում սուբյեկտներին խորհուրդ են տվել թույլ չտալ հղիության առաջացում, և հղիության առաջացման կանխման համար միջոցներ են ձեռնարկվել: Կլինիկական հետազոտությունների II փուլում հղիության առաջացման հաճախականությունը ցածր է, քան հետազոտությունների III փուլում, սակայն հաշվի առնելով հետազոտությունների տվյալ փուլում ներառված կանանց սահմանափակ քանակը, այդպիսի դեպքերի հաճախականության նվազման մեծությունը հնարավոր չէ պարզել: Հիմնվելով նշված տվյալների վրա՝ հղիության առաջացման հաճախականսությունը հետազոտությունների II փուլում, որը ներառում է մանկածնության պոտենցիալով մոտ 150 կին և տևում է մինչև 3 ամիս, պետք է կազմի յուրաքանչյուր հետազոտվող դեղապատրաստուկի համար հղիության 0,5 դեպքից պակաս.

գ) պատշաճ կերպով պլանավորված նախնական հետազոտությունների ունակությամբ բացահայտելու օնտոգենետիկ թունավոր այն ազդեցությունների մեծ մասը, որոնք կարող էին ազդել մանկածնության պոտենցիալով կանանց կլինիկական հետազոտությունում ներառելու վրա:

78. Մանկածնության պոտենցիալով կանանց՝ կլինիկական հետազոտությունում ներառման համար թույլատրելի քանակի և հետազոտության տևողության վրա ազդում են հղիության առաջացման հավանականության հետ կապված պոպուլյացիայի բնութագրիչները (օրինակ՝ տարիք, հիվանդություն և այլն): Անհրաժեշտ է ավարտել օնտոգենետիկ թունավորության հիմնական նախակլինիկական հետազոտությունները մինչ կլինիկական հետազոտությունում մանկածնության պոտենցիալով կանանց ներառելը՝ բացառությամբ սույն ձեռնարկի 72-76 կետերում նշված իրավիճակների:

79. Քանի որ էգերի վերարտադրողական օրգանների գնահատումն անցկացվում է դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծման ժամանակ թունավորության հետազոտությունների անցկացման շրջանակներում, թույլատրվում է ներառել մանկածնության պոտենցիալով կանանց կրկնակի (բազմակի) ներմուծմամբ կլինիկական հետազոտության I և II փուլերում՝ հաշվի առնելով սույն ձեռնարկի 68-րդ կետը: Մանկածնության պոտենցիալով կանանց խոշոր կամ շարունակական կլինիկական հետազոտություններում ներառումը հիմնավորելու համար (օրինակ՝ III փուլի հետազոտություններ) անհրաժեշտ է անցկացնել էգերի մոտ բեղմնունակության գնահատմանն ուղղված նախակլինիկական հետազոտություններ:

80. Դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում անհրաժեշտ է ներառել դեղապատրաստուկի ներգործությանը ենթարկված կենդանիների սերնդի նախածննդյան և հետծննդյան օնտոգենետիկ զարգացման հետազոտությունների արդյունքները:

81. Մինչ այն կլինիկական հետազոտությունում, որոնցում չեն օգտագործվում կոնտրացեպցիայի բարձրարդյունավետ մեթոդները, կամ անհայտ գեստացիոն կարգավիճակի դեպքում անհայտ մանկածնության պոտենցիալով կանանց ներառելն անհրաժեշտ է անցկացնել էգերի մոտ վերարտադրողական թունավորության ամբողջական հետազոտություն և գենաթունավորության հետազոտությունների ստանդարտ (ամբողջական) հավաքածու: Կոնտրացեպցիայի բարձր հուսալի մեթոդներ են համարվում անհաջողությունների ցածր հաճախականություն ապահովող ինչպես մեկուսացված, այնպես էլ համակցված մեթոդները (այսինքն՝ տարին առնվազն 1 %) դրանց մշտական և ճիշտ կիրառման դեպքում: Հորմոնալ կոնտրացեպցիայի մեթոդը կիրառելիս անհրաժեշտ է հաշվի առնել հետազոտվող դեղապատրաստուկի և հորմոնալ կոնտրացեպցիայի այդ մեթոդի վրա դրա հնարավոր ազդեցության մասին տեղեկատվությունը:

 

4. Հղի կանայք

 

82. Մինչ հղի կանանց կլինիկական հետազոտություններում ներառելն անհրաժեշտ է անցկացնել էգերի մոտ վերարտադրողական թունավորության հետազոտություններ և գենաթունավորության հետազոտությունների ստանդարտ (ամբողջական) հավաքածու, ինչպես նաև անհրաժեշտ է գնահատել մարդու մոտ ուսումնասիրվող դեղապատրաստուկի ներգործության անվտանգության մասին առկա տվյալները:

 

XIII. Կլինիկական հետազոտությունները երեխաների մասնակցությամբ

 

83. Երեխաներին կլինիկական հետազոտություններում ընդգրկելիս առավել նշանակալի տեղեկություններ են համարվում անվտանգության մասով այնպիսի տվյալները, որոնք ստացվել են մեծահասակ սուբյեկտների մասնակցությամբ, որոնք, որպես կանոն, պետք է մատչելի լինեն մինչ երեխաների մասնակցությամբ կլինիկական հետազոտությունների սկիզբը:

84. Մեծահասակների մասնակցությամբ կլինիկական հետազոտություններում ստացված՝ հետազոտվող դեղապատրաստուկի անվտանգության մասին տվյալների բավարար լինելը և ծավալը որոշվում են անհատական կարգով: Մինչ երեխաների մոտ դեղապատրաստուկի կիրառման սկիզբը մեծահասակների մոտ կարող են բացակայել այդ դեղապատրաստուկի կիրառման փորձի մասին բավարար տվյալներ (օրինակ՝ բացառապես մանկական ցուցումների դեպքում):

85. Մինչ երեխաների մասնակցությամբ հետազոտությունների անցկացման սկիզբն անհրաժեշտ է ունենալ՝

ա) որոշակի ժամանակահատվածում հասուն կենդանիներին դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում թունավորության հետազոտությունների.

բ) դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների հիմնական հավաքածուի.

գ) գենաթունավորության հետազոտությունների ստանդարտ հավաքածուի արդյունքները:

86. Թունավորության կամ օնտոգենետիկ անմիջական ռիսկերի մասին տեղեկություններ ստանալու համար կարող է պահանջվել՝ հետազոտվող երեխաների տարիքին և սեռին համապատասխանող՝ վերարտադրողական թունավորության հետազոտության անցկացում (օրինակ՝ բեղմնունակության և նախածննդյան (հետծննդյան) զարգացման հետազոտություն):

87. Էմբրիոֆետալ զարգացման կլինիկական հետազոտությունների անցկացումը ոչ պարտադիր է տղամարդկանց և նախապուբերտատ կանանց մասնակցությամբ այդպիսի հետազոտությունների անցկացումը հիմնավորելու համար:

88. Ոչ սեռահասուն կենդանիների վրա թունաբանական հետազոտություններն անցկացնում են, եթե կենդանիների վրա կամ մարդու մասնակցությամբ հետազոտությունների արդյունքում ստացված՝ հետազոտվող դեղապատրաստուկի անվտանգության մասին առկա տվյալները, ներառյալ՝ այդ դեղաբանական դասի այլ դեղապատրաստուկների ազդեցությունների մասին տվյալները, համարվում են ոչ բավարար երեխաների մասնակցությամբ հետազոտությունների անցկացումը հիմնավորելու համար: Եթե պահանջվում է թունաբանական հետազոտության անցկացում, բավական է ոչ սեռահասուն, հիմնականում կրծողների 1 տեսակի օգտագործումը: Բավարար գիտական հիմնավորման դեպքում թույլատրվում է չկրծողների վրա նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացում: Երեխաների մասնակցությամբ կարճաժամկետ դեղակինետիկական հետազոտությունների դեպքում (օրինակ՝ դեղապատրաստուկի 1-3 դեղաչափի) ոչ սեռահասուն կենդանիների վրա նախնական թունաբանական հետազոտությունների անցկացում չի պահանջվում:

89. Պայմանավորված կիրառման ցուցումներով, երեխաների տարիքով և հասուն կենդանիների վրա և մարդու մասնակցությամբ հետազոտությունների արդյունքում ստացված՝ դեղապատրաստուկի կիրառման անվտանգության մասին տվյալներով՝ մինչ կրկնակի (բազմակի) ներմուծմամբ արդյունավետության և անվտանգության կարճաժամկետ կլինիկական հետազոտությունների սկիզբն անհրաժեշտ է դիտարկել ոչ սեռահասուն կենդանիների վրա հետազոտությունների արդյունքների նախնական ստացման նպատակահարմարության մասին հարցը:

90. Կարևորագույն գործոններից մեկն է կլինիկական հետազոտության անցկացման տևողության նկատմամբ հետազոտության մասնակիցների տարիքը (այսինքն՝ զարգացման շրջանը, որի ընթացքում կլինիկական հետազոտության մասնակիցները ենթարկվում են դեղապատրաստուկի ներգործությանը): Այդ գնահատականը թույլ է տալիս որոշել ոչ սեռահասուն կենդանիների վրա հետազոտությունների անցկացման անհրաժեշտությունը, սահմանել կլինիկական հետազոտությունների նկատմամբ դրանց անցկացման ժամկետները:

91. Երեխաների մասնակցությամբ երկարաժամկետ կլինիկական հետազոտություններ անցկացնելիս, եթե ոչ սեռահասուն կենդանիների նկատմամբ թունավորության գնահատում է պահանջվում, ապա նախակլինիկական հետազոտություններն անհրաժեշտ է ավարտել մինչ հետազոտություններն սկսելը:

92. Ոչ սեռահասուն կենդանիների նկատմամբ թունավորության երկարաժամկետ հետազոտություններ անցկացնելն անհրաժեշտ է այն դեպքերում, երբ մանկական պոպուլյացիան դեղապատրաստուկ ստացող հիմնական պոպուլյացիան է, իսկ կենդանիների վրա անցկացված նախակլինիկական հետազոտություններում հայտնաբերվել են հնարավոր օնտոգենետիկ ռիսկեր թիրախ օրգանների համար (թունաբանական կամ դեղաբանական): Դա կարող է լինել այդպիսի օնտոգենետիկ ռիսկի վերլուծության համար համապատասխան վերջնակետերով համապատասխան տարիքի և տեսակի կենդանիների վրա սկսած երկարաժամկետ նախակլինիկական հետազոտություն (որը միևնույն ժամանակ կարող է ներառել շների զարգացման ամբողջ շրջանը կամ առնետների վրա 6-ամսյա հետազոտությունը): Ցանկացած կենդանատեսակի մոտ թույլատրվում է նախակլինիկական հետազոտության տվյալ սխեմայի ադապտացում՝ համապատասխան ստանդարտ երկարաժամկետ նախակլինիկական հետազոտությունը և ոչ սեռահասուն կենդանիների վրա առանձին նախակլինիկական հետազոտությունը դրանով փոխարինելու նպատակով:

93. Մինչ երեխաների մասնակցությամբ երկարաժամկետ կլինիկական հետազոտություններ սկսելն անհրաժեշտ է որոշել քաղցկեղածին պոտենցիալի հետազոտության անցկացման նպատակահարմարությունը: Միևնույն ժամանակ մտավախությունների համար նշանակալի պատճառի բացակայության դեպքում (օրինակ՝ տարբեր հետազոտությունների արդյունքներով գենաթունավորության հատկանիշներ, ակտիվ նյութի ազդեցության մեխանիզմով պայմանավորված նախաքաղցկեղածին ռիսկի առկայությունը կամ ընդհանուր թունավորության հետազոտությունների անցկացման ժամանակ բացահայտված տվյալների առկայությունը) չի պահանջվում երեխաների մասնակցությամբ կլինիկական հետազոտությունների անցկացման հիմնավորման համար քաղցկեղածին պոտենցիալի հետազոտությունների անցկացում:

 

XIV. Դեղապատրաստուկի իմունաթունավորության հետազոտություն

 

94. Բժշկական կիրառման համար նոր դեղապատրաստուկները ենթակա են կիրառման իմունաթունային պոտենցիալի առկայությունը հաստատելու նպատակով՝ անցկացնելով ստանդարտ թունաբանական հետազոտություններ և իմունաթունավորության լրացուցիչ հետազոտություններ՝ դեղապատրաստուկի պոտենցիալ իմունաթունավորության ապացույցների նշանակալիության վերլուծության հիման վրա, ներառյալ՝ ստանդարտ թունաբանական հետազոտությունների անցկացման ժամանակ ստացված իմունամիջնորդավորված ազդանշանները:

95. Եթե ցույց է տրվել իմունաթունավորության լրացուցիչ հետազոտությունների անցկացում, ապա դրանք անհրաժեշտ է ավարտել մինչ հիվանդների մեծ պոպուլյացիայի մոտ դեղապատրաստուկի ներգործությունը (օրինակ՝ կլինիկական հետազոտությունների III փուլ):

 

XV. Դեղապատրաստուկի լուսաանվտանգության հետազոտություն

 

96. Մարդու մոտ դեղապատրաստուկի ներգործության մասով լուսաանվտանգության հետազոտության անցկացման նպատակահարմարությունը և ժամկետները որոշվում են՝

ա) մոլեկուլի լուսաքիմիական հատկություններով (օրինակ՝ լուսակլանում և լուսակայունություն).

բ) քիմիապես ազգակից միացությունների լուսաթունավոր պոտենցիալի մասին տեղեկություններով.

գ) հյուսվածքներում բաշխմամբ.

դ) լուսաթունավորության մասին վկայող կլինիկական կամ նախակլինիկական դրսևորումներով:

97. Անհրաժեշտ է անցկացնել լուսաթունավոր պոտենցիալի նախնական գնահատում՝ ելնելով լուսաքիմիական հատկություններից և դեղաբանական (քիմիական) դասից: Եթե բոլոր հասանելի տվյալների և կլինիկական հետազոտությունների առաջարկվող պլանի գնահատականը վկայում է մարդու համար լուսաթունավորության հնարավոր էական ռիսկի մասին, ապա ամբուլատոր կլինիկական հետազոտություններում անհրաժեշտ է նախատեսել համապատասխան պաշտպանական միջոցներ:

98. Մարդու մասին դեղապատրաստուկի պոտենցիալ լուսաթունավոր ռիսկի մասին տեղեկությունների ստացման և հետագա ուսումնասիրության անհրաժեշտության որոշման նպատակով մաշկի մեջ և աչքերում կատարվում է դեղապատրաստուկի բաշխման նախակլինիկական գնահատում: Անհրաժեշտության դեպքում անցկացվում է լուսաթունավոր պոտենցիալի փորձարարական գնահատում («in vitro» կամ «in vivo» նախակլինիկական գնահատում կամ կլինիկական գնահատում) մինչ մեծ թվով հիվանդների մոտ դեղապատրաստուկի ներգործությունը (կլինիկական հետազոտությունների III փուլ):

99. Որպես սույն ձեռնարկի 97-րդ և 98-րդ կետերով նախատեսված քայլ առ քայլ մոտեցման այլընտրանք նախակլինիկական կամ կլինիկական հետազոտությունների ընթացքում կարելի է անցկացնել լուսաթունավոր պոտենցիալի անմիջական գնահատում: Եթե նման հետազոտության արդյունքները բացասական են, ապա մաշկի մեջ և աչքերում դեղապատրաստուկի բաշխման վաղ գնահատում և պաշտպանիչ կլինիկական միջոցների անցկացում չի պահանջվում:

100. Եթե լուսաթունավորության գնահատման անցկացման արդյունքները վկայում են հնարավոր լուսաքաղցկեղածին ռիսկի մասին, ապա հիվանդների մոտ այդ ռիսկը սովորաբար բավարար աստիճանով վերահսկվում է պաշտպանիչ միջոցների կիրառմամբ, որոնք ներառում են զգուշացում տեղեկացված համաձայնության և գրանցված դեղապատրաստուկի մասին տեղեկատվության մեջ: Դեղապատրաստուկների մշակումը հիմնավորելու համար հասանելի մոդելների օգտագործմամբ կրծողների վրա լուսաքաղցկեղածնության հետազոտությունների անցկացումը (օրինակ՝ անմորթի կրծողների մասնակցությամբ հետազոտություն) համարվում է աննպատակահարմար և, որպես կանոն, չի պահանջվում: Եթե լուսաթունավորության հետազոտությունները վկայում են լուսաքաղցկեղածին ռիսկի առկայության մասին և գոյություն ունի դեղապատրաստուկի լուսաքաղցկեղածին ազդեցության ուսումնասիրման համապատասխան մեթոդիկա, ապա հետազոտությունը, որպես կանոն, անհրաժեշտ է ավարտել մինչ այդ դեղապատրաստուկի գրանցումը, իսկ դրա արդյունքներն անհրաժեշտ է հաշվի առնել մարդու համար ռիսկը գնահատելիս:

 

XVI. Դեղային կախվածության զարգացման նախակլինիկական գնահատում

 

101. Կենտրոնական նյարդային համակարգի վրա ազդող դեղապատրաստուկների մասով, անկախ դրանց կիրառման ցուցումներից, անհրաժեշտ է գնահատել դեղային կախվածության զարգացման ռիսկը: Նախակլինիկական հետազոտությունները պետք է հիմնավորեն՝

ա) դեղային կախվածության առաջացման պոտենցիալի կլինիկական գնահատման սխեման.

բ) բնակչությանը դեղապատրաստուկի բացթողման պայմանները որոշելը.

գ) դեղապատրաստուկի մասին տեղեկատվություն կազմելը:

102. Դեղային կախվածության առաջացման գնահատում ներառող հետազոտություններ պլանավորելիս թույլատրվում է օգտագործել անդամ պետությունների՝ դեղային կախվածության զարգացման ռիսկի նախակլինիկական գնահատման անցկացման մասով ձեռնարկը:

103. Դեղապատրաստուկի նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացման վաղ էտապներում, մինչև մարդուն դրա առաջին ներմուծումը, ստացված նախակլինիկական տվյալներն անհրաժեշտ է հաշվի առնել դեղապատաստուկի՝ դեղային կախվածության զարգացում առաջացնելու պոտենցիալ ունակության վաղ ցուցիչներ բացահայտելիս: Նման վաղ ցուցիչները ներառում են՝

ա) դեղապատրաստուկի՝ դրա ազդեցության տևողությունը որոշող դեղակինետիկական (դեղադինամիկական) պրոֆիլ.

բ) դեղապատրաստուկի քիմիական կառուցվածքի դեղային կախվածություն առաջացնող հայտնի դեղապատրաստուկների հետ նմանությունը.

գ) դեղապատրաստուկի ակտիվ նյութի հետ ռեցեպտորների կապման պրոֆիլը.

դ) «in vivo» նախակլինիկական հետազոտություններում դեղապատրաստուկի կիրառման ժամանակ սահմանված վարքագծային (կլինիկական) հատկանիշները:

104. Եթե նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացման վաղ փուլերի արդյունքներով դեղային կախվածության զարգացման մասով դեղապատրաստուկի պոտենցիալը սահմանված չէ, ապա այդ դեղապատրաստուկի՝ կախվածության գնահատման մոդելների վրա ընդլայնված նախակլինիկական հետազոտությունները կարող են չպահանջվել:

105. Եթե դեղապատրաստուկի ակտիվ նյութը դրսևորում է դեղային կախվածության դրսևորման հայտնի պրոֆիլին նման հատկանիշներ, կամ ունի կենտրոնական նյարդային համակարգի վրա ազդեցության նոր մեխանիզմ, ապա խոշոր կլինիկական հետազոտությունների հիմնավորման համար (օրինակ՝ III փուլի), որպես կանոն, անհրաժեշտ է անցկացնել լրացուցիչ նախակլինիկական հետազոտություններ:

106. Եթե կրծողների մոտ դեղապատրաստուկի ազդեցության մետաբոլիտների և թիրախի պրոֆիլը համընկնում է մարդու մոտ դեղապատրաստուկի մետաբոլիտների և թիրախների պրոֆիլի հետ, ապա կախվածության ռիսկի նախակլինիկական գնահատումն անհրաժեշտ է անցկացնել կրծողների վրա: Թույլատրվում է անցկացնել հետազոտություններ ոչ մարդանման պրիմատների վրա, եթե կատարվում են երկու հետևյալ պայմանները.

ա) կան այն բանի անհերքելի հատկանիշները, որ դրանց մասնակցությունը նախակլինիկական հետազոտություններում կկարողանա կանխատեսել դեղային կախվածության զարգացման նկատմամբ մարդու հակվածությունը.

բ) կիրառելի չեն կրծողների վրա դեղապատրաստուկի՝ դեղային կախվածություն առաջացնելու ունակության ուսումնասիրման մոդելները:

107. Դեղային կախվածության զարգացման ռիսկի նախակլինիկական գնահատման նպատակով առավել հաճախ անցկացվում է 3 տեսակի հետազոտություն՝

ա) դեղապատրաստուկի նախապատվությունը.

բ) դեղապատրաստուկի ինքնաներմուծումը.

գ) դեղապատրաստուկի ընդունումը չեղարկելու գնահատումը:

108. Դեղապատրաստուկի նախապատվության և ինքնաներմուծման հետազոտություններն անցկացվում են որպես ինքնուրույն փորձարկումներ: Դեղապատրաստուկի ընդունումը չեղարկելու գնահատման անցկացումը թույլատրվում է ներառել վերականգնման հակադարձելիության գնահատման հետ մեկտեղ՝ մի խումբ կենդանիների համար դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծմամբ թունավորության հետազոտության սխեմայում: Առավելագույն դեղաչափը, որի դեպքում կոնցենտրացիան պլազմայում մի քանի անգամ գերազանցում է մարդու մոտ թերապևտիկ կլինիկական դեղաչափի ընդունման դեպքում ստացված կոնցենտրացիան, դիտարկվում է որպես դեղային կախվածության զարգացման ռիսկի այդպիսի նախակլինիկական գնահատման համար հարմար:

 

XVII. Դեղապատրաստուկի թունավորության այլ հետազոտություններ

 

109. Եթե դեղապատրաստուկի կամ ազգակից դեղապատրաստուկների մասին ստացված նախակլինիկական կամ կլինիկական տվյալները մատնացույց են անում այդ դեղապատրաստուկի անվտանգության մասով հնարավոր խնդիրները, ապա նպատակահարմար է նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացումը (օրինակ՝ դեղապատրաստուկի ազդեցության մեխանիզմի ուսումնասիրության համար պոտենցիալ կենսամարկերների որոշման նպատակով): Լրացուցիչ նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացումը (օրինակ՝ դեղապատրաստուկի ազդեցության մեխանիզմի ուսումնասիրության պոտենցիալ կենսամարկերների բացահայտման համար), եթե դեղապատրաստուկի կամ ազգային դեղապատրաստուկների նախկին նախակլինիկական կամ կլինիկական հետազոտությունները մատնացույց են արել դեղապատաստուկի անվտանգության հետ կապված հատուկ խնդիրները:

110. Խառնուրդների և դեգրադացման արգասիքների դասակարգման նկատմամբ մոտեցումները պետք է համապատասխանեն դեղամիջոցներում խառնուրդների ուսումնասիրության և Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կողմից հաստատվող մասնագրերում դրանց ներկայացվող պահանջների սահմանման մասին կանոններին: Եթե խառնուրդի և դեգրադացման արգասիքի դասակարգման համար անհրաժեշտ է առանձին հետազոտությունների անցկացում, ապա դրանք թույլատրվում է չանցկացնել մինչ կլինիկական հետազոտությունների III փուլի սկիզբը: Այնուհանդերձ, եթե դեղապատրաստուկի մշակման և ուսումնասիրության շրջանակներում տեղի են ունենում խառնուրդների նոր պրոֆիլի առաջացմանը հանգեցնող փոփոխություններ (օրինակ՝ սինթեզի նոր եղանակ, արտադրական բաղադրագրի բաղադրիչների միջև փոխազդեցության արդյունքում առաջացած՝ դեգրադացման նոր արգասիք), ապա դեղապատրաստուկի մշակման կլինիկական հետազոտությունների II փուլի կամ առավել ուշ փուլերի անցկացումը հիմնավորելու համար պահանջվում են խառնուրդի և դեգրադացման արգասիքի դասակարգման համապատասխան հետազոտություններ:

 

XVIII. Համակցված դեղապատրաստուկների թունավորությունների հետազոտություն

 

111. Սույն բաժնում նկարագրված են համատեղ փաթեթավորվող կամ 1 դեղաձևով ներմուծվող համակցված դեղապատրաստուկների թունավորության հետազոտությունները (դեղաչափերի ֆիքսված համակցություն): Սույն բաժնում նշված սկզբունքները նույնպես կարող են կիրառվել այն դեղապատրաստուկները մշակելիս, որոնք դրանց մասին տեղեկատվության համաձայն միաժամանակ կիրառվելու են համակցված թերապիայի կազմում կոնկրետ դեղապատրաստուկի հետ (նույնիսկ եթե այն չի մտնելու դեղաչափերի ֆիքսված համակցության մեջ), և որոնց համակցման անվտանգության մասին ստացվել են նվազագույն կլինիկական տեղեկություններ:

112. Սույն բաժնի դրույթները կիրառվում են համակցված այն դեղապատրաստուկների ուսումնասիրությունն անցկացնելիս, որոնք իրենց կազմում պարունակում են ակտիվ նյութերի հետևյալ համակցությունները.

ա) դեղապատրաստուկն իրենից ներկայացնում է մշակման ուշ փուլում գտնվող 2 կամ ավելի ակտիվ նյութերի համակցություն (այսինքն՝ այդ ակտիվ նյութերը կլինիկական կիրառման զգալի փորձով այնպիսի միացություններ են, որոնց համար առկա են կլինիկական հետազոտությունների III փուլի մասով տվյալներ և (կամ) այդ համակցությունները գրանցված դեղապատրաստուկների կազմում են).

բ) դեղապատրաստուկն իրենից ներկայացնում է համակցություն, որում 1 կամ ավելի ակտիվ նյութ գտնվում են մշակման ուշ փուլում և 1 կամ ավելի ակտիվ նյութ գտնվում են մշակման առավել վաղ փուլում (այսինքն՝ համակցության երկրորդ մասն իրենից ներկայացնում է կլինիկական կիրառման սահմանափակ փորձ ունեցող այնպիսի միացություններ, որոնց համար առկա են կլինիկական հետազոտությունների միայն II փուլի մասով տվյալներ կամ կլինիկական հետազոտությունների առավել վաղ փուլերի մասով տվյալներ).

գ) դեղապատրաստուկն իրենից ներկայացնում է համակցություն, որում բոլոր ակտիվ նյութերը գտնվում են մշակման վաղ փուլում:

113. Մշակման ուշ փուլում գտնվող կամ համատեղ կլինիկական կիրառման բավարար փորձ ունեցող՝ 2 ակտիվ նյութ պարունակող ակտիվ նյութերի համակցությունների մեծ մասի նկատմամբ թունավոր ազդեցության վերաբերյալ առկա մտավախությունների բացակայության պարագայում (օրինակ՝ համանման թունավորությունը թիրախ օրգանի մասով) կլինիկական հետազոտությունների անցկացումը հիմնավորելու և դեղապատրաստուկը գրանցելու համար համակցության նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացում չի պահանջվում: Թունավոր ազդեցության մասով մտավախությունները որոշվում են՝ ելնելով դեղապատրաստուկի անվտանգության սահմաններից և մարդու մոտ անցանկալի ռեակցիաների մոնիթորինգի հնարավորությունից: Եթե հետազոտությունն անցկացվում է համակցված դեղապատրաստուկի թունավոր ազդեցության մասով՝ դրա մշակման ժամանակ առաջացած մտավախությունների պատճառների որոնման նպատակով, ապա նման հետազոտությունը, որպես կանոն, անհրաժեշտ է ավարտել մինչ համակցված դեղապատրաստուկի կլինիկական հետազոտություններ սկսելը:

114. Ոչ երկար, համեմատաբար կարճաժամկետ հետազոտությունների անցկացումը հիմնավորելու համար նախակլինիական հետազոտությունների անցկացում (օրինակ՝ մինչև 3 ամիս տևողությամբ հետազոտության II փուլի հետազոտություններ) չի պահանջվում այն դեպքում, երբ մշակման ուշ փուլում գտնվող՝ 2 կամ ավելի ակտիվ նյութ պարունակող դեղապատրաստուկների մասով առկա չէ համատեղ կլինիկական կիրառման բավարար փորձ, սակայն առկա տվյալների հիման վրա թունավոր ազդեցության մասով առկա մտավախությունների պատճառներ չկան: Միևնույն ժամանակ երկարատև կամ լայնամասշտաբ կլինիկական հետազոտություններ անցկացնելու համար, ինչպես նաև դեղապատրաստուկի գրանցման համար, նշված համակցությունների նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացումը պարտադիր է:

115. 1 ամիս տևողությամբ՝ համակցված դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտությունների անցկացումը հիմնավորելու համար դրանց թունաբանական հետազոտությունների անցկացումն այդպիսի համակցված դեղապատրաստուկների անվտանգության ստուգման հետ միասին չի պահանջվում այն դեպքում, երբ դեղապատրաստուկը մշակման վաղ փուլում գտնվող և մշակման ուշ փուլում գտնվող նյութերի հետ կլինիկական կիրառման փորձ ունեցող և սահմանված թունաբանական ազդեցություն չունեցող նյութերի համակցություն է: Ընդ որում, այդպիսի համակցությունների կլինիկական հետազոտությունը չպետք է տևողությամբ գերազանցի առանձին բաղադրիչների կիրառման կլինիկական փորձը: Եթե կլինիկական հետազոտություններն անցկացվում են համակցված դեղապատրաստուկի մշակման առավել ուշ փուլում կամ ունեն առավել երկար տևողություն, ապա դրանք անհրաժեշտ է հիմնավորել համակցության նախակլինիկական թունաբանական հետազոտություններով:

116. Մշակման վաղ փուլում գտնվող՝ 2 և ավելի ակտիվ նյութ պարունակող՝ դեղապատրաստուկների մասով կլինիկական հետազոտությունների անցկացումը հիմնավորելու համար անհրաժեշտ է անցկացնել այդպիսի համակցության նախակլինիկական թունաբանական հետազոտություններ:

117. Եթե 2 և ավելի ակտիվ նյութերի համակցությունից դեղապատրաստուկի առանձին բաղադրիչների մասով անցկացվել է նախակլինիկական մշակման ամբողջական ծրագիր, ապա այդպիսի համակցված դեղապատրաստուկի կլինիկական հետազոտությունների անցկացումը հիմնավորելու համար պահանջվում է կլինիկական հետազոտության տևողությանը համարժեք, սակայն դեղապատրաստուկի ներմուծումից հետո 90 օրից ոչ ավելի տևողությամբ նախակլինիկական թունաբանական հետազոտությունների անցկացում:

Համակցված դեղապատրաստուկի գրանցումը հաստատելու համար անհրաժեշտ է ներկայացնել նշված 90-օրյա թունաբանական հետազոտության արդյունքները: Սակայն դեղապատրաստուկի գրանցման համար դրա պլանավորվող կլինիկական կիրառման կարճաժամկետ տևողության դեպքում թույլատրվում է ներկայացնել պակաս տևողությամբ ակտիվ նյութերի համակցության թունաբանական հետազոտության անցկացման արդյունքները:

(117-րդ կետը փոփ. ԵՏՀԿ 11.10.22 թիվ 143)

118. Ակտիվ նյութերի համակցությունների բնութագրիչների որոշման համար առաջարկվող նախակլինիկական հետազոտությունների սխեման կախված է առանձին բաղադրիչների դեղաբանական, թունաբանական և դեղակինետիկական պրոֆիլներից, կիրառման ցուցումներից, հիվանդների թիրախային պոպուլյացիայից և առկա կլինիկական տվյալներից:

119. Դեղապատրաստուկի կազմում ակտիվ նյութերի համակցության նախակլինիկական հետազոտություններն անհրաժեշտ է, որպես կանոն, անցկացնել 1 համապատասխան կենդանատեսակի մասնակցությամբ: Չկանխատեսված թունավորության բացահայտման դեպքում թույլատրվում է լրացուցիչ հետազոտությունների անցկացում:

120. Եթե համակցված դեղապատրաստուկի առանձին բաղադրիչների մասով նախակլինիկական մշակման ամբողջական ծրագիր չի կատարվել, ապա թույլատրվում է անցկացնել նախակլինիկական թունաբանական հետազոտությունների ամբողջական ծրագիր դեղապատրաստուկի կազմում ակտիվ նյութերի բացառապես ամբողջ համակցության նկատմամբ՝ պայմանով, որ այդ համակցության առանձին բաղադրիչները նախատեսված են բացառապես համակցված դեղապատրաստուկի կազմում կիրառման համար:

121. Եթե ակտիվ նյութերի համակցության առանձին բաղադրիչներն ուսումնասիրվել են դեղամիջոցների շրջանառության ոլորտում Միության օրգանների ակտերին համապատասխան, ապա դեղապատրաստուկի կլինիկական հետազոտությունների անցկացումը հիմնավորելու և գրանցելու համար համակցության գենաթունավորության, դեղաբանական անվտանգության և քաղցկեղածնության հետազոտությունների անցկացումը, որպես կանոն, չի պահանջվում:

122. Եթե հիվանդների պոպուլյացիան ներառում է մանկածնության պոտենցիալով կանանց, իսկ առանձին բաղադրիչների հետազոտությունների արդյունքները վկայում են էմբրիոֆետալ ռիսկի մասին, ապա համակցության հետազոտության անցկացում չի պահանջվում, քանի որ արդեն բացահայտված է պոտենցիալ վտանգը մարդու էմբրիոֆետալ զարգացման համար:

123. Եթե էմբրիոֆետալ զարգացման նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացման արդյունքները վկայում են այն մասին, որ ակտիվ նյութերի համակցության ոչ մի բաղադրիչ մարդու համար օնտոգենետիկական ռիսկ չի կրում, այն մտավախությունների բացակայության դեպքում (առանձին բաղադրիչների հատկությունների վրա հիմնված), որ դրանց համակցությունը կարող է վտանգ ներկայացնել մարդու համար, ապա ակտիվ նյութերի համակցման հետազոտությունների անցկացում չի պահանջվում:

124. Եթե ակտիվ նյութերի համակցության առանձին բաղադրիչներն ուսումնասիրվել են էմբրիոֆետալ զարգացման նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացման ժամանակ, սակայն պահանջվում է ակտիվ նյութերի համակցության էմբրիոֆետալ հետազոտությունների անցկացում, ապա այդպիսի հետազոտությունների արդյունքներն անհրաժեշտ է ներկայացնել դեղապատրաստուկի գրանցումը հիմնավորելու համար:

(հավելվածը փոփ. ԵՏՀԿ 11.10.22 թիվ 143)

 

ՀԱՎԵԼՎԱԾ ԹԻՎ 1 կինիկական հետազոտությունների անցկացման և դեղապատրաստուկների գրանցման նպատակներով անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների ձեռնարկ

 

ՊԱՀԱՆՋՆԵՐ

 

դեղապատրաստուկների խառը գրանցման դոսյեների համար նախակլինիկական հետազոտությունների մասին փաստաթղթեր կազմելու մասով

 

I. Կիրառման ոլորտը

 

1. Երկար ժամանակ բժշկական պրակտիկայում կիրառվող մի շարք դեղապատրաստուկներ պարունակում են այնպիսի ակտիվ նյութեր, որոնց նախակլինիկական հետազոտությունների մասին տվյալները սահմանափակ են կամ բացակայում են: Այսպիսի դեղապատրաստուկների կիրառման հետ կապված ռիսկերը գնահատելու համար և կենդանիների վրա կրկնակի փորձարկումների անցկացումից խուսափելու համար սույն փաստաթղթում որոշվում է այդպիսի դեղապատրաստուկների նախակլինիկական հետազոտությունների նվազագույն ծավալը:

2. Սույն փաստաթղթի դրույթները տարածվում են այն դեղապատրաստուկների վրա, որոնց ակտիվ նյութը դասվում է հայտնի քիմիական կառուցվածք ունեցող քիմիական ակտիվ նյութերի խմբին:

3. Սույն փաստաթղթի դրույթները չեն տարածվում կենսաբանական, կենսատեխնոլոգիական և դեղաբուսական պատրաստուկների վրա:

4. Դեղապատրաստուկի խառը գրանցման դոսյեի տակ հասկացվում է դեղապատրաստուկի գրանցման այն դոսյեի տեսակը, որում 4-րդ և 5-րդ մոդուլներն իրենցից ներկայացնում են գրականության ցանկերի հղումների նշմամբ գիտաբժշկական գրականությունում հրատարակված տեղեկությունների հիման վրա սեփական նախակլինիկական և (կամ) կլինիկական հետազոտությունների արդյունքների և դեղապատրաստուկի դեղաթունաբանական հատկությունների ակնարկի համակցություն (ներառյալ՝ գիտական աշխատությունները, կլինիկական հետազոտությունները, մարդու կողմից դեղապատրաստուկի լայն կլինիկական կիրառման արդյունքների հիման վրա ստացված հետգրանցումային փորձի տվյալները): Դեղապատրաստուկի խառը գրանցված դոսյեում առկա տվյալները թույլ են տալիս գնահատել այդպիսի դեղապատրաստուկի կիրառման անվտանգությունը:

 

II. Փաստաթղթեր նախակլինիկական հետազոտությունների մասին

 

1. Ընդհանուր դրույթներ

 

5. Նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացումը, որպես կանոն, չի պահանջվում այն դեպքում, երբ առկա է դեղապատրաստուկի կլինիկական արդյունավետության և անվտանգության բոլոր ասպեկտների որոշման համար պատշաճ կերպով փաստաթղթավորված բավարար փորձ:

6. Նախակլինիկական հետազոտություններն անհրաժեշտ է անցկացնել այն դեպքում, երբ նյութերի այն դեղաբանական դասը, որին վերաբերում է դեղապատրաստուկը կամ դեղապատրաստուկի կլինիկական կիրառման փորձն առաջացնում են այդպիսի դեղապատրաստուկի կիրառման անվտանգության բացակայության մասին հիմնավորված մտավախություններ, կամ այն դեպքում, երբ առաջանում է դրա կիրառման անվտանգության բացակայության մասով կասկած:

7. Առանձին նախակլինիկական հետազոտությունների բացակայությունը (մասնավորապես վերարտադրողական թունավորության, գենաթունավորության և քաղցկեղածնության հետազոտությունների) հիմք է Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետության լիազորված մարմնի (փորձագիտական կազմակերպության) կողմից դեղապատրաստուկի անվտանգության բացակայության մասին մտավախությունների առկայության համար: Եթե դեղապատրաստուկն ունակ է առաջացնելու թունավոր հետևանքներ, որոնք դժվար կամ անհնարին է հայտնաբերել այդ դեղապատրաստուկի կլինիկական ուսումնասիրության շրջանակներում, ապա պահանջվում է նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացում:

 

2. Նախակլինիկական հետազոտությունների առանձին տեսակները

 

Թունավորությունը դեղապատրաստուկի միանվագ և կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում

 

8. Թույլատրվում է չանցկացնել թունավորության հետազոտություն դեղապատրաստուկի միանվագ և կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում, ինչպես նաև դրա դեղաբանական հատկությունների հետազոտություն (ներառյալ՝ դեղաբանական անվտանգության և դեղակինետիկայի հետազոտությունը) այն դեպքում, երբ պլանավորվում է խառը գրանցման դոսյեի ներկայացմամբ տվյալ դեղապատրաստուկի գրանցման անցկացում:

 

Վերարտադրողական և օնտոգենետիկական թունավորությունը

 

9. Բեղմնունակության և ընդհանուր վերարտադրողական ֆունկցիայի վրա դեղապատրաստուկի ազդեցության նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացումը չի պահանջվում դեղապատրաստուկի անվտանգ չլինելու մասին մտավախությունների բացակայության դեպքում:

10. Անհրաժեշտ է գնահատել մարդու էմբրիոֆետալ կամ նախածննդյան (հետծննդյան) զարգացման վրա դեղապատրաստուկի վերարտադրողական թունավորության ազդեցության պոտենցիալը: Անհրաժեշտ է հաշվի առնել այն, որ ակտիվ նյութերի մեծ մասի վերարտադրողական թունավորության մասին տվյալները կարող են մատչելի լինել դեղաթունաբանական տեղեկությունների տեսքով և կարող են ներառված լինել գիտական հրատարակություններում, սակայն միևնույն ժամանակ այդպիսի տվյալները բավարար չեն դեղապատրաստուկի անվտանգության պատշաճ գնահատման համար:

11. Դեղապատրաստուկի էմբրիոֆետալ թունավորության և նախածննդյան (հետծննդյան) զարգացման վրա դրա ազդեցության հետազոտությունների անցկացումը չի պահանջվում հետևյալ յուրաքանչյուր դեպքի համար.

ա) բավարար տվյալներ են ստացվել հղիների և նորածինների մոտ դեղապատրաստուկի ներգործության մասին.

բ) դեղապատրաստուկը նախատեսված չէ մանկածնության պոտենցիալով կանանց կողմից կիրառման համար.

գ) դեղապատրաստուկը նախատեսված չէ հղիության ժամանակ և կրծքով կերակրման ժամանակ կիրառման համար:

 

Գենաթունավորությունը

 

12. Անհրաժեշտ է գնահատել դեղապատրաստուկի ակտիվ նյութի գենաթունավոր պոտենցիալը:

13. Անհրաժեշտ է հաշվի առնել այն, որ ակտիվ նյութերի մեծ մասի գենաթունավորության մասին տվյալները կարող են մատչելի լինել դեղաթունաբանական տեղեկությունների տեսքով և կարող են ընդգրկված լինել գիտական հրատարակություններում, սակայն միևնույն ժամանակ այդպիսի տվյալները բավարար չեն դեղապատրաստուկի անվտանգության պատշաճ գնահատման համար: Այն դեպքում, երբ անհնարին է անցկացնել տվյալ դեղապատրաստուկի կիրառման ժամանակ մարդու մոտ մուտագենության և (կամ) քրոմոսոմային խաթարումների լիարժեք գնահատում, պահանջվում է գենաթունավորության մասով լրացուցիչ հետազոտությունների անցկացում:

14. Մի շարք դեպքերում թույլատրվում է արտարկել ատոմաթերապևտիկ-քիմիական դասակարգման կոնկրետ դասին պատկանող այլ նյութերի (օրինակ՝ ցիտոստատիկ միջոցների) գենաթունավոր հատկությունները նույն դեղաբանական դասին պատկանող դեղապատրաստուկի ակտիվ նյութի վրա: Այդպիսի դեպքերում դեղապատրաստուկի գենաթունավորության հետազոտությունների անցկացում չի պահանջվում:

 

Քաղցկեղածնությունը

 

15. Քաղցկեղածնության փորձարարական հետազոտությունների անցկացում չի պահանջվում այն դեպքում, երբ բացակայում են ակտիվ նյութում քաղցկեղածին պոտենցիալի բացակայության մասով կասկածները:

16. Քաղցկեղածնության սեփական փորձարարական հետազոտությունների անցկացման անհրաժեշտության մասին դեղապատրաստուկ մշակողի կողմից որոշման ընդունման դեպքում ակտիվ նյութում քաղցկեղածին պոտենցիալի առկայության մասով կասկածի առաջացման դեպքում անհրաժեշտ է հաշվի առնել հետևյալ հանգամանքները.

ա) այդպիսի հետազոտությունների դրական արդյունքի ազդեցությունը «օգուտ-ռիսկ» հարաբերակցության գնահատման վրա.

բ) համանման մոլեկուլյար կառուցվածքով և (կամ) ազդեցության մեխանիզմով ակտիվ նյութերի նախորդ հետազոտությունների հիման վրա ուռուցքների մակածման կանխատեսելիությունը.

գ) դեղապատաստուկի քաղցկեղածին ազդեցության մասով կասկածի հիմնավորվածությունը (դրա գենաթունավորության հետազոտությունների դրական արդյունքների առկայությունը) և դրա գենաթունավորության լրացուցիչ հետազոտությունների անցկացման միջոցով այդ կասկածի վերացման հնարավորությունը (հիմնականում «in vivo»).

դ) մարդու մոտ համաճարակաբանական դիտարկումների դրական արդյունքներով հաստատված՝ դեղապատրաստուկի քաղցկեղածին ազդեցության մասով կասկածի հիմնավորվածությունը (օրինակ՝ կաթնագեղձի էստրոգեն մակածված ուռուցքներ).

ե) դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում դեղապատրաստուկի ակտիվ նյութի քաղցկեղածին պոտենցիալի մասով կասկածի վերացման համար անհրաժեշտ գիտական տվյալների առկայությունը:

Թունակինետիկական տվյալները պահանջվում են դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի կազմում ներկայացնելու համար բացառապես կենդանիների վրա քաղցկեղածնության նոր հետազոտություններ անցկացնելու դեպքում:

 

III. Նախակլինիկական ամփոփում

 

17. Դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի 2-րդ մոդուլի պատրաստման համար պատասխանատու՝ դեղամիջոցներ արտադրողի մասնագետը պարտավոր է վերլուծել ակտիվ նյութի անվտանգության մատչելի մակարդակը հաստատող տեղեկությունների համախումբը: Չբավարարող թունաբանական տվյալներով ակտիվ նյութերի դեպքում այդ մասնագետը պարտավոր է վերլուծել դեղապատրաստուկի համապատասխան դեղաբանական և թունաբանական հետազոտությունների արդյունքները՝ մատնանշելով գիտական գրականության հղումները, և (կամ) դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում ներկայացնել ակտիվ նյութի անվտանգության թույլատրելի մակարդակը հաստատող գիտական հիմնավորումը (հաշվի առնելով այդ ակտիվ նյութի լայն կլինիկական կիրառման մասին տեղեկությունները): Այդպիսի վերլուծություն կատարելիս և հետազոտությունների արդյունքները մեկնաբանելիս մասնագետը պետք է հաշվի առնի նախկինում կատարված հետազոտությունների՝ նախակլինիկական հետազոտությունների կատարման նկատմամբ ներկայացված պահանջներից հնարավոր շեղումների նշանակալիության աստիճանը (Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 81 որոշմամբ հաստատված՝ դեղամիջոցների շրջանառության ոլորտում Եվրասիական տնտեսական միության լաբորատոր պատշաճ գործելակերպի կանոններով նախատեսված):

18. Դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի 1-ին մոդուլի կազմում ներկայացվող դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրի 4.6 և 5.3 բաժիններում անհրաժեշտ է ներառել այդպիսի դեղապատրաստուկների անվտանգության մասին սեփական փորձարարական տվյալների բացակայության վերաբերյալ ձևակերպումները:

 

ՀԱՎԵԼՎԱԾ ԹԻՎ 2 կինիկական հետազոտությունների անցկացման և դեղապատրաստուկների գրանցման նպատակներով անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների ձեռնարկ

 

ՊԱՀԱՆՋՆԵՐ

 

տարբեր տևողության կլինիկական հետազոտությունների անցկացման հիմնավորման համար անհրաժեշտ՝ դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում նախակլինիկական հետազոտությունների նվազագույն տևողությանը ներկայացվող

 

Կլինիկական հետազոտության առավելագույն տևողությունը	Կլինիկական հետազոտությունների անցկացման տևողության հիմնավորման համար դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում թունավորության հետազոտությունների նվազագույն տևողությունը
	կրծողներ	չկրծողներ
Մինչև 2 շաբաթ	2 շաբաթ1	2 շաբաթ1
2 շաբաթից Մինչև 6 ամիս	նույնը, ինչ կլինիկական հետազոտություններում2	նույնը, ինչ կլինիկական հետազոտություններում2
6 ամսից ավելի	6 ամիս2.3	9 ամիս2.3.4

 

_____________________

1. Դեղապատրաստուկի միանվագ ներմուծման դեպքում կլինիկական հետազոտությունների անցկացման հիմնավորման համար 2-շաբաթյա հետազոտությունների հնարավոր այլընտրանք է դեղապատրաստուկի միանվագ ներմուծման դեպքում թունավորության ընդլայնված հետազոտությունը: Դեղապատրաստուկի միանվագ ներմուծման դեպքում թունավորության ընդլայնված հետազոտության շրջանակներում, որպես կանոն, անհրաժեշտ է գնահատել արյունաբանության, կենսաքիմիայի, դիահերձման և հյուսվածքապաթոլոգիայի մասով տվյալները (բացառապես վերահսկման և առավելագույն դեղաչափի համար, եթե առավելագույն դեղաչափի դեպքում չի հայտնաբերվում պատրաստուկի կիրառմամբ պայմանավորված պաթոլոգիա) դեղապատրաստուկի միանվագ ներմուծումից հետո՝ 2 շաբաթ անց, հետագա ուսումնասիրմամբ՝ հետաձգված թունավորության և (կամ) վերականգնման գնահատման համար: Կրծողների վրա հետազոտության ստանդարտ սխեմայով նախատեսվում է մեկ խմբին յուրաքանչյուր սեռի 10 առանձնյակի օգտագործում, որոնք գնահատվում են ներմուծումից հետո հաջորդ օրը, և յուրաքանչյուր սեռի 5 առանձնյակի օգտագործում՝ ներմուծելուց հետո 14-րդ օրը գնահատվող դեղաչափի (դեղաչափերի) համար: Չկրծողների վրա հետազոտությունների ստանդարտ սխեմայով նախատեսվում է բոլոր խմբերում յուրաքանչյուր սեռից 3 առանձնյակի օգտագործում՝ 2-րդ օրը գնահատման (ուսումնասիրման) համար, և յուրաքանչյուր սեռի 2 առանձնյակների օգտագործում՝ 14-րդ օրը գնահատվող դեղաչափի (դեղաչափերի) համար: 14 օրից պակաս տևողությամբ կլինիկական հետազոտությունները թույլատրվում է հիմնավորել նույն տևողությամբ թունավորության հետազոտություններով:

2. 3 ամսից ավելի տևողությամբ կլինիկական հետազոտությունները թույլատրվում է սկսել կրծողների վրա 3-ամսյա հետազոտության և չկրծողների վրա 3-ամսյա հետազոտության արդյունքների առկայության դեպքում հետևյալ պայմանների կատարման դեպքում.

Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետության լիազորված մարմնին (փորձագիտական կազմակերպությանը) ներկայացված է նախակլինիկական և կլինիկական մշակման այդպիսի ծրագրի հիմնավորում.

ներկայացված են կրծողներին և չկրծողներին կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում թունավորության հետազոտությունների ամբողջական արդյունքներն առավել վաղ, քան կլինիկական հետազոտությունում դեղապատրաստուկի դոզավորման տևողությունը կգերազանցի 3 ամիսը:

Լուրջ կամ կյանքին սպառնացող ցուցումների դեպքում կամ անհատական կարգով նման երկարացումը հնարավոր է կրծողներին կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում ամբողջությամբ ավարտված հետազոտությունների արդյունքների և չկրծողների վրա՝ կյանքի ընթացքում հետազոտությունների արդյունքների ու հետազոտությունում դիահերձման տվյալների առկայության դեպքում: Չկրծողների վրա հետազոտությունների պաթոհյուսվածքաբանական ամբողջական տվյալներն անհրաժեշտ է ստանալ հետագա 3 ամիսների ընթացքում:

3. Որոշ դեպքերում հիմնական պոպուլյացիան երեխաներն են, իսկ կենդանիների վրա առկա նախակլինիկական հետազոտությունները (թունաբանական կամ դեղաբանական) մատնացույց են անում թիրախ օրգանների մասով պոտենցիալ օնտոգենետիկ մտավախությունները: Այդ դեպքերում կոնկրետ հանգամանքներում կարող են պահանջվել ոչ սեռահասուն կենդանիների վրա սկսած թունավորության երկարաժամկետ հետազոտություններ:

4. Չկրծողների վրա 6-ամսյա տևողությամբ հետազոտությունները համարվում են բավարար: Միևնույն ժամանակ այն դեպքում, երբ անց են կացվել առավել երկար տևողությամբ հետազոտություններ, լրացուցիչ 6-ամսյա հետազոտությունների անցկացում չի պահանջվում: Չկրծողների վրա 6-ամսյա տևողությամբ հետազոտությունները նույնպես բավարար են հետևյալ դեպքերում.

դեղապատրաստուկի իմունագենությունը կամ ոչ տանելիությունը կարող են խեղաթյուրել առավել երկարատև հետազոտությունների արդյունքները.

հիվանդները ենթարկվում են կարճաժամկետ ներգործության, նույնիսկ 6 ամսից ավելի տևողությամբ կլինիկական հետազոտությունների պայմաններում (օրինակ՝ միգրենի, էրեկտիլ դիսֆունկցիայի կամ սովորական հերպեսի դեպքում).

դեղապատրաստուկը նախատեսված է օնկոլոգիական հիվանդությունների ռեցիդիվի ռիսկը նվազեցնելու համար՝ երկարատև կիրառման նպատակով.

դեղապատրաստուկը նախատեսված է կյանքի ակնկալվող կարճ տևողությամբ հիվանդների կողմից՝ ըստ ցուցումների կիրառման համար:

 

ՀԱՎԵԼՎԱԾ ԹԻՎ 3 կինիկական հետազոտությունների անցկացման և դեղապատրաստուկների գրանցման նպատակներով անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների ձեռնարկ

 

ՊԱՀԱՆՋՆԵՐ

 

մարդու կողմից դեղապատրաստուկի կիրառման տևողությունը հիմնավորելու համար անհրաժեշտ՝ դեղապատրաստուկի կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում նախակլինիկական հետազոտությունների նվազագույն տևողությանը ներկայացվող (դեղապատրաստուկը գրանցելիս)

 

Կիրառման տևողությունն ըստ ցուցումների	Կրծողներ	Չկրծողներ
Մինչև 2 շաբաթ	1 ամիս	1 ամիս
2 շաբաթից ավելի մինչև 1 ամիս	3 ամիս	3 ամիս
1 ամսից ավելի մինչև 3 ամիս	6 ամիս	6 ամիս
3 ամսից ավելի	6 ամիս1	9 ամիս1.2

^{___________________________________}

1. Որոշ դեպքերում հիմնական պոպուլյացիան երեխաներն են, իսկ կենդանիների վրա առկա նախակլինիկական հետազոտությունները (թունաբանական կամ դեղաբանական) մատնացույց են անում թիրախ օրգանների մասով պոտենցիալ օնտոգենետիկ մտավախությունները: Այդ դեպքերում կոնկրետ հանգամանքներում կարող են պահանջվել ոչ սեռահասուն կենդանիների վրա սկսած թունավորության երկարաժամկետ հետազոտություններ:

2. Չկրծողների վրա 6-ամսյա տևողությամբ հետազոտությունները համարվում են բավարար: Միևնույն ժամանակ այն դեպքում, երբ անց են կացվել առավել երկար տևողությամբ հետազոտություններ, լրացուցիչ 6-ամսյա հետազոտությունների անցկացում չի պահանջվում: Չկրծողների վրա 6-ամսյա տևողությամբ հետազոտությունները նույնպես բավարար են հետևյալ դեպքերում;

դեղապատրաստուկի իմունագենությունը կամ չտանելիությունը կարող են խեղաթյուրել առավել երկարատև հետազոտությունների արդյունքները.

հիվանդները ենթարկվում են կարճաժամկետ ներգործության, նույնիսկ 6 ամսից ավելի տևողությամբ կլինիկական հետազոտությունների պայմաններում (օրինակ՝ միգրենի, էրեկտիլ դիսֆունկցիայի կամ սովորական հերպեսի դեպքում).

դեղապատրաստուկը նախատեսված է օնկոլոգիական հիվանդությունների ռեցիդիվի ռիսկը նվազեցնելու համար՝ երկարատև կիրառման նպատակով.

դեղապատրաստուկը նախատեսված է կյանքի ակնկալվող կարճ տևողությամբ հիվանդների կողմից՝ ըստ ցուցումների կիրառման համար:

 

ՀԱՎԵԼՎԱԾ ԹԻՎ 4 կինիկական հետազոտությունների անցկացման և դեղապատրաստուկների գրանցման նպատակներով անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների ձեռնարկ

 

ՊԱՀԱՆՋՆԵՐ

 

որոնող կլինիկական հետազոտությունների ծավալի հիմնավորման համար անհրաժեշտ նախակլինիկական հետազոտությունների անցկացմանը ներկայացվող

 

Որոնող կլինիկական հետազոտություններ		Նախակլինիկական հետազոտությունները
ներմուծվող դեղաչափ	սկզբնական և առավելագույն դեղաչափ	Դեղաբանական հատկությունների հետազոտություն	Ընդհանուր թունավորության հետազոտություններ1	Գենաթունավորության հետազոտություն2 (այլ հետազոտություններ)
1-ին մոտեցում: Գումարային դեղաչափը բավարարում է հետևյալ չափանիշները՝ ≤ 100 մկգ (առանց միջդեղաչափային միջակայքի սահմանափակումների) ≤1/100 ակնհայտ անցանկալի ազդեցություն չունեցող (NOAEL). ≤ 1/100 դեղաբանորեն ակտիվ դեղաչափի (արտահայտված մգ/կգ-ով ներերակային ներմուծման համար և մգ/մ2 -ով պերօրալ ներմուծման համար)	առավելագույն և սկզբնական դեղաչափերը կարող են նույնը լինել, սակայն չպետք է գերազանցեն 100 մգկ գումարային կումուլյատիվ դեղաչափը	անհրաժեշտ է անցկացնել in vitro թիրախների (ռեցեպտորների) հետ կապման պրոֆիլավորում Մարդու համար դեղաչափի ընտրությունը հիմնավորելու համար անհրաժեշտ է ունենալ դեղաբանորեն նշանակալի մոդելի վրա առաջնային դեղաբանության համապատասխան բնութագրիչների (ազդեցության մեխանիզմի և (կամ) հետևանքների) որոշումը	Մեկ կենդանատեսակի վրա 3,4 միանվագ ներմուծման դեպքում թունավորության ընդլայնված հետազոտություն՝ թունակինետիկայի մասով տվյալներով՝ ներմուծման պլանավորվող եղանակի կամ ներերակային ներմուծման դեպքում: Թույլատրվում է օգտագործել ներերակային ներմուծման համար մգ/կգ-ով արտահայտված և պերօրալ ներմուծման համար մարմնի մակերևույթի մգ/մ2 -ով արտահայտված՝ կլինիկական դեղաչափը 1000 անգամ գերազանցող առավելագույն դեղաչափը	Գենաթունավորության հետազոտությունների անցկացում չի պահանջվում, սակայն կլինիկական հետազոտության դոսյեում անհրաժեշտ է ներառել բոլոր անցկացված հետազոտությունները և կառուցվածքաֆունկցիոնալ կախվածության գնահատումը: Անհրաժեշտ է ներկայացնել բարձրռադիոակտիվ նյութերի համապատասխան դեղակինետիկական տվյալները և դոզաչափական ցուցանիշները (օրինակ՝ պոզիտրոն-էմիսիոն շերտագրության վիզուալիզացման համար նյութեր)
2-րդ մոտեցում: Հետևյալ բոլոր չափանիշների կատարում՝ գումարային կումուլյատիվ դեղաչափը ≤500 մգկ, առավելագույն 5 ներմուծում՝ ներմուծումների արանքում լվացման ժամանակահատվածով (6 կամ ավելի փաստացի կամ կանխատեսվող կիսադուրսբերման ժամանակահատվածներ). յուրաքանչյուր դեղաչափը ≤100 մգկ. յուրաքանչյուր դեղաչափը NOAEL-ի ≤1/100 և դեղաբանորեն ակտիվ դեղաչափի <1/100	առավելագույն օրական և սկզբնական դեղաչափերը կարող են նույնը լինել, սակայն չպետք է գերազանցեն 100 մգկ գումարային կումուլյատիվ դեղաչափը	անհրաժեշտ է անցկացնել in vitro թիրախների (ռեցեպտորների) հետ կապման պրոֆիլավորում Մարդու համար դեղաչափի ընտրությունը հիմնավորելու համար անհրաժեշտ է ունենալ դեղաբանորեն նշանակալի մոդելի վրա առաջնային դեղաբանության համապատասխան բնութագրիչների (ազդեցության մեխանիզմի և (կամ) հետևանքների) որոշումը	Մեկ կենդանատեսակի վրա (սովորաբար կրծողների վրա) կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում թունավորության 7-օրյա հետազոտություն՝ թունակինետիկայի մասով տվյալներով, ներմուծման պլանավորվող եղանակի կամ ներերակային ներմուծման դեպքում: Անհրաժեշտ է ներառել արյունաբանության, նյութի կենսաքիմիական հետազոտությունների, դիահերձման և հյուսվածքապաթոլոգիայի մասին տվյալները: Թույլատրվում է օգտագործել ներերակային ներմուծման համար մգ/կգ-ով և պերօրալ ներմուծման համար մգ/կգ2-ով արտահայտված՝ 1000 անգամ կլինիկական դեղաչափը գերազանցող առավելագույն դեղաչափը	Գենաթունավորության հետազոտությունների անցկացում չի պահանջվում, սակայն կլինիկական հետազոտության դոսյեում անհրաժեշտ է ներառել բոլոր անցկացված հետազոտությունները և կառուցվածքաֆունկցիոնալ կախվածության գնահատումը: Անհրաժեշտ է ներկայացնել բարձրռադիոակտիվ նյութերի համապատասխան դեղակինետիկական տվյալները և դոզաչափական ցուցանիշները (օրինակ՝ պոզիտրոն-էմիսիոն շերտագրության վիզուալիզացման համար նյութեր)
3-րդ մոտեցում: Սուբթերապևտիկ դեղաչափերի կամ ենթադրվող թերապևտիկ ընդգրկույթի դեղաչափերով միանվագ ներմուծմամբ հետազոտություններ	սկզբնական դեղաչափն անհրաժեշտ է որոշել՝ ելնելով առավել զգայուն կենդանատեսակի մոտ հայտնաբերված թունավորության տվյալների բնույթից և ենթադրվող դեղաբանորեն ակտիվ դեղաչափից: Անհրաժեշտ է հաշվի առնել մարդու համար սկզբնական դեղաչափի ընտրության հարցերը՝ ելնելով Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետություններում (այսուհետ՝ անդամ պետություններ) կիրառվող համապատասխան ձեռնարկների պահանջներից: Առավելագույն դեղաչափ կարող է լինել առավել զգայուն կենդանատեսակի մոտ 1/2 NOAEL- ներգործություն ունենալն ապահովող դեղաչափն այն դեպքում, երբ կենդանիների մոտ բացահայտված նշանակալի թունավորությունը ենթարկվում է մոնիթորինգի և հակադարձելի է մարդու մոտ	անհրաժեշտ է անցկացնել in vitro թիրախների (ռեցեպտորների) հետ կապման պրոֆիլավորում Մարդու մոտ դեղաչափի ընտրությունը հիմնավորելու համար անհրաժեշտ է ունենալ դեղաբանորեն նշանակալի մոդելի վրա առաջնային դեղաբանության համապատասխան բնութագրիչների (ազդեցության մեխանիզմի և (կամ) հետևանքների) որոշումը Դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների հիմնական հավաքածու	թունակինետիկայի, արյունաբանության, կլինիկական կենսաքիմիայի, դիահերձման և հյուսվածքապաթոլոգիայի մասով տվյալներով՝ ներմուծման կլինիկական եղանակի դեպքում կրծողներին և չկրծողներին միանվագ ներմուծման դեպքում թունավորության ընդլայնված հետազոտություն: Այդ դեպքում առավելագույն դեղաչափը պետք է լինի առավելագույն տանելի դեղաչափը, առավելագույն հասանելի դեղաչափը կամ սահմանային դեղաչափը	Էյմսի թեստը (կամ այլընտրանքային մեթոդ, եթե Էյմսի թեստի անցկացումն անհնար է (օրինակ՝ հակամանրէային դեղապատրաստուկի մասով))
4-րդ մոտեցում: Մինչև 14 օր թերապևտիկ ընդգրկույթում դոզավորում, սակայն ոչ կլինիկական առավելագույն տանելի դեղաչափի գնահատման նպատակով	2 կենդանատեսակների մոտ թունավորություն հայտնաբերելիս անհրաժեշտ է հաշվի առնել մարդու մոտ սկզբնական դեղաչափի ընտրության հարցերը՝ ելնելով անդամ պետություններում կիրառվող համապատասխան ձեռնարկների պահանջներից: Եթե ոչ մի կենդանատեսակի մոտ թունավորություն չի հայտնաբերվել (այսինքն՝ NOAEL համարվել են առավելագույն հետազոտվող այն դեղաչափերը, որոնք այլ կերպ սահմանափակված չեն եղել (օրինակ՝ չեն համարվել առավելագույն հասանելի դեղաչափ)) կամ հայտնաբերվել է մեկ կենդանատեսակի մոտ, ապա կլինիկական սկզբնական դեղաչափ պետք է դառնա AUC կանխատեսվող կլինիկական արժեքն ապահովող դեղաչափը (հիմնված կամ միջտեսակային դեղակինետիկական մոդելավորման վրա կամ ըստ մգ/մ2-ի կերպափոխման), ինչը մոտավորապես հավասար է 1/50 AUC պակաս ներգործությամբ կենդանատեսակների մոտ NOAEL-ի դեպքում: Մարդու համար սկզբնական դեղաչափի ընտրության այլ հարցեր (օրինակ՝ ելնելով կանխատեսվող դեղադինամիկ ակտիվությունից) անհրաժեշտ է հաշվի առնել՝ ելնելով անդամ պետություններում կիրառվող համապատասխան ձեռնարկի պահանջներից: 2 կենդանատեսակների մոտ թունավորության բացակայության դեպքում առավելագույն կլինիկական դեղաչափը չպետք է գերազանցի՝ առավելագույն փորձարկվող դեղաչափի դեպքում կենդանատեսակներից յուրաքանչյուրի մոտ հասած պակաս ներգործության (AUC) 1/10-ը: Եթե թունավորությունը դրսևորվում է միայն մեկ կենդանատեսակի մոտ, ապա առավելագույն կլինիկական դեղաչափը չպետք է գերազանցի այն կենդանատեսակի մոտ NOAEL-ը, որի մոտ նկատվել է թունավորություն կամ 1/2 AUC թունավորություն չդրսևորած տեսակի մոտ առավելագույն փորձարկված դեղաչափի դեպքում՝ կախված նրանից, թե որն է ավելի քիչ: Եթե երկու կենդանատեսակների մոտ բացահայտվել է թունավորություն, ապա առավելագույն կլինիկական դեղաչափը պետք է հիմնված լինի ռիսկի գնահատման նկատմամբ ստանդարտ մոտեցումների վրա, իսկ տվյալ կոնկրետ դեպքում թույլատրվում է ուսումնասիրել կլինիկական առավելագույն տանելի դեղաչափը	անհրաժեշտ է անցկացնել in vitro թիրախների (ռեցեպտորների) հետ կապման պրոֆիլավորում։ Մարդու համար դեղաչափի ընտրությունը հիմնավորելու համար անհրաժեշտ է ունենալ դեղաբանորեն նշանակալի մոդելի վրա առաջնային դեղաբանության համապատասխան բնութագրիչների (ազդեցության մեխանիզմի և (կամ) հետևանքների) որոշումը։ Թունաբանական հետազոտություններում օգտագործված դեղաչափերի հետ համընկնող դեղաչափերով դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների հիմնական հավաքածու	առավելագույն դեղաչափի դեպքում ակնկալվող կլինիկական AUC-ից ներգործության պատիկության հիման վրա ստանդարտ պարամետրերի գնահատմամբ և կենդանիների համար դեղաչափի ընտրությամբ կրծողներին և չկրծողներին կրկնակի (բազմակի) ներմուծմամբ թունավորության 2-շաբաթյա հետազոտություններ	Էյմսի թեստ (կամ այլընտրանքային մեթոդ, եթե Էյմսի թեստի անցկացումն անհնար է (օրինակ՝ հակամանրէային դեղապատրաստուկի մասով)), և թեստ (in vitro կամ in vivo), որի օգնությամբ հնարավոր է հայտնաբերել քրոմոսոմների խաթարումը կաթնասունների մոտ
5-րդ մոտեցում: Ոչ կրծողների մոտ թերապևտիկ ընդգրկույթում դոզավորման տևողությունը չգերազանցող մինչև 14 օր դոզավորում, սակայն ոչ կլինիկական առավելագույն տանելի դեղաչափի գնահատման նպատակով	սկզբնական դեղաչափի դեպքում ներգործության կանխատեսվող մեծությունը չպետք է գերազանցի 1/50 NOAEL-ն առավել զգայուն կենդանատեսակների մոտ մգ/մ2-ով: Մարդու համար սկզբնական դեղաչափի ընտրության հարցերն անհրաժեշտ է հաշվի առնել՝ ելնելով անդամ պետություններում կիրառվող համապատասխան ձեռնարկների պահանջներից: Մարդու մոտ առավելագույն ներգործությունը չպետք է գերազանցի AUC կրծողների մոտ NOAEL-ի դեպքում կամ 1/2 AUC կրծողների մոտ NOAEL-ի դեպքում կախված նրանից, թե որն է ավելի քիչ	անհրաժեշտ է անցկացնել in vitro թիրախների (ռեցեպտորների) հետ կապման պրոֆիլավորում։ Մարդու համար դեղաչափի ընտրությունը հիմնավորելու համար անհրաժեշտ է ունենալ դեղաբանորեն նշանակալի մոդելի վրա առաջնային դեղաբանության համապատասխան բնութագրիչների (ազդեցության մեխանիզմի և (կամ) հետևանքների) որոշումը Թունաբանական հետազոտություններում օգտագործված դեղաչափերի հետ համընկնող դեղաչափերով դեղաբանական անվտանգության հետազոտությունների հիմնական հավաքածու	կրծողներին կրկնակի (բազմակի) ներմուծման դեպքում թունավորության ստանդարտ երկշաբաթյա հետազոտություն (այն հիմնավորմամբ, որ կրծողները ռելեվանտ տեսակ են համարվում): Առավելագույն դեղաչափը պետք է լինի առավելագույն տանելի դեղաչափ, առավելագույն հասանելի դեղաչափ կամ սահմանային դեղաչափ: Կլինիկական հետազոտության առնվազն 3 օր տևողությամբ և առնվազն պլանավորվող տևողությամբ՝ կրծողների մոտ ակնկալվող NOAEL-ներգործությանը հավասար դեղաչափով չկրծողների վրա (п=3) հաստատող հետազոտությունը կամ կրծողների մոտ ակնկալվող NOAEL-ներգործության դեպքում կլինիկական հետազոտության առնվազն 3 օր և առնվազն պլանավորվող տևողությամբ չկրծողների մոտ դեղաչափի ավելացման հետ կապված հետազոտություն	Էյմսի թեստ (կամ այլընտրանքային մեթոդ, եթե Էյմսի թեստի անցկացումն անհնար է (օրինակ՝ հակամանրէային դեղապատրաստուկի մասով)), և թեստ (in vitro կամ in vivo), որի օգնությամբ հնարավոր է հայտնաբերել քրոմոսոմների խաթարումը կաթնասունների մոտ։ «in vivo» գնահատման դեպքում այն թույլատրվում է անցկացնել կրծողների վրա թունաբանական հետազոտությունների շրջանակներում կրծողների

 

________________________

1. Ընդհանուր թունավորության հետազոտություններն անհրաժեշտ է անցկացնել Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 81 որոշմամբ հաստատված՝ դեղամիջոցների շրջանառության ոլորտում պատշաճ Լաբորատոր գործելակերպի կանոնների պահանջներին համապատասխան:

2. Գենաթունավորության հետազոտությունների համար սխեման և դեղաչափի ընտրությունը:

3. Դեղապատրաստուկի միանվագ ներմուծման դեպքում թունավորության ընդլայնված հետազոտության շրջանակներում, որպես կանոն, անհրաժեշտ է գնահատել արյունաբանության, կենսաքիմիայի, դիահերձման և հյուսվածքապաթոլոգիայի մասով տվյալները (բացառապես վերահսկման և առավելագույն դեղաչափի համար, եթե առավելագույն դեղաչափի դեպքում չի հայտնաբերվում պատրաստուկի կիրառմամբ պայմանավորված պաթոլոգիա) դեղապատրաստուկի միանվագ ներմուծումից հետո՝ 2 շաբաթ անց, հետագա ուսումնասիրմամբ՝ հետաձգված թունավորության և (կամ) վերականգնման գնահատման համար: Կրծողների վրա հետազոտության ստանդարտ սխեմայով նախատեսվում է մեկ խմբին յուրաքանչյուր սեռի 10 առանձնյակի օգտագործում, որոնք գնահատվում են ներմուծումից հետո հաջորդ օրը, և յուրաքանչյուր սեռի 5 առանձնյակի օգտագործում՝ դեղապատրաստուկը ներմուծելուց հետո 14-րդ օրը գնահատվող դեղաչափի (դեղաչափերի) համար: Չկրծողների վրա հետազոտությունների ստանդարտ սխեմայով նախատեսվում է բոլոր խմբերում յուրաքանչյուր սեռից 3 առանձնյակի օգտագործում՝ 2-րդ օրը դեղաբանական անվտանգության մասով տվյալների գնահատման (ուսումնասիրման) համար, և յուրաքանչյուր սեռի 2 առանձնյակների օգտագործում՝ 14-րդ օրը գնահատվող դեղաչափի (դեղաչափերի) համար:

4. Միկրոդեղաչափերի հետազոտությամբ մոտեցման դեպքում թույլատրվում է միանվագ ներմուծումից հետո 14-րդ օրը հակադարձելիության գնահատման անցկացում (երկարացված թունավորության)։ Օգտագործված դեղաչափը ոչ պարտադիր կերպով պետք է լինի առավելագույն, բայց այն պետք է 100 անգամ գերազանցի կլինիկական դեղաչափը:

5. Կլինիկական հետազոտություններում անցանկալի ռեակցիաների բացակայության դեպքում թույլատրվում է AUC-ից բարձր դեղաչափի էսկալացիա, եթե թունաբանական հետազոտություններում բացահայտված ռեակցիաները հակադարձելի են և ունեն մարդու մոտ ցածր աստիճանի ծանրություն:

 

Պաշտոնական հրապարակման օրը՝ 6 մայիսի 2022 թվական: