ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՀԱՆՁՆԱԺՈՂՈՎ

ԿՈԼԵԳԻԱ

Ո Ր Ո Շ ՈՒ Մ

ՆԵՐԵՐԱԿԱՅԻՆ ՆԵՐԱՐԿՄԱՆ ՀԱՄԱՐ ԼԻՊՈՍՈՄԱԼ ԴԵՂԱՊԱՏՐԱՍՏՈՒԿՆԵՐԻ ԿԵՆՍԱՀԱՄԱՐԺԵՔՈՒԹՅԱՆ ԴԵՂԱԿԻՆԵՏԻԿ ԵՎ ԿԼԻՆԻԿԱԿԱՆ ՈՒՍՈՒՄՆԱՍԻՐՈՒԹՅԱՆ ՁԵՌՆԱՐԿԸ ՀԱՍՏԱՏԵԼՈՒ ՄԱՍԻՆ

«Եվրասիական տնտեսական միության մասին» 2014 թվականի մայիսի 29-ի պայմանագրի 30-րդ հոդվածին, «Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղամիջոցների շրջանառության միասնական սկզբունքների և կանոնների մասին» 2014 թվականի դեկտեմբերի 23-ի համաձայնագրի 6-րդ հոդվածին համապատասխան՝ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիան որոշեց.

1. Հաստատել կից ներկայացվող՝ Ներերակային ներարկման համար լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության դեղակինետիկ և կլինիկական ուսումնասիրության ձեռնարկը։

2. Սույն որոշումն ուժի մեջ է մտնում դրա պաշտոնական հրապարակման օրվանից 6 ամիսը լրանալուց հետո։

ՁԵՌՆԱՐԿ

ներերակային ներարկման համար լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության դեղակինետիկ և կլինիկական ուսումնասիրության

I. Ընդհանուր դրույթներ

1. Յուրաքանչյուր հիվանդության համար յուրահատուկ ազդեցության ուղղվածությունը, ազդող նյութի անջատման արագության հսկողությունը և (կամ) կլինիկական կիրառման համար պիտանի դեղաձև ստանալը կատարելագործելու նպատակով՝ ներերակային ներարկման համար լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների (այսուհետ՝ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկներ) մատակարարման համակարգերի մշակման ռազմավարություններից մեկը ազդող նյութը (նյութերը) լիպոսոմի ջրային ֆազայում ներառելու (պատիճավորման) մեջ կամ լիպիդային բաղադրիչում դրա ներկառուցման (կապման) մեջ է։ Ըստ դասական սահմանման՝ լիպոսոմներն արհեստականորեն ստեղծված վեզիկուլներ են, որոնք բաղկացած են մեկ կամ մի քանի համակենտրոն լիպիդային երկշերտերից, որոնք իրենց մեջ պարունակում են մեկ կամ մի քանի ջրային խցիկներ (կոմպարտմենտներ), և որոնց դասվում են միա- և բազմալամելյար լիպոսոմները, բազմավեզիկուլյար լիպոսոմները և պոլիմերային թաղանթով պատված լիպոսոմները։

2. Ցանկացած դեղապատրաստուկի մեջ ազդող նյութի մի մասը կարող է գտնվել լիպոսոմներից դուրս՝ հիմնական լուծույթում ազատ ձևով։

3. Քանի որ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկներն ունեն մի շարք կրիտիկական դեղակինետիկ հատկություններ (ներառյալ օրգանիզմի մոնոցիտար-ֆագոցիտար համակարգի կողմից դրանց արագ ճանաչումը և էլիմինացումն ու ազդող նյութի վաղաժամ անջատումը լիպոսոմից (անկայունություն)), լիպոսոմների այնպիսի ֆիզիկաքիմիական հատկությունները, ինչպիսիք են մասնիկների չափերը, թաղանթի հոսունությունը (հեղուկայնությունը), մակերևութային լիցքը և բաղադրությունը նպաստում են նմանատիպ in vivo կրիտիկական դեղակինետիկ հատկությունների առաջացմանը։ Որոշ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների հատկությունները բարելավվել են ստերոլներ (օրինակ՝ խոլեստերոլ) ավելացնելուց հետո, չափը փոքրացնելուց և պոլիմերների (օրինակ՝ պոլիէթիլենգլիկոլի) հետ կովալենտային կապի միջոցով մակերևույթը ձևափոխելուց հետո։

4. Այն դեղապատրաստուկներին հակառակ, որոնցում ազդող նյութը գտնվում է իսկական լուծույթի ձևով, լիպոսոմալ դեղապատրաստուկներն ունեն ներերակային ներարկումից հետո բաշխման բնութագրեր ու բաղադրությունից և, արտադրության գործընթացի առանձնահատկությունից կախված, բնութագրեր։ Այդ պատճառով պլազմայում դրանց ազդող նյութերի նույնանման խտությունները կարող են չհարաբերակցվել թերապևտիկ ակտիվության հետ։ Նույնիսկ այն դեպքերում, երբ լիպոսոմների բաղադրությունը նույնական է, դրանց արտադրության մեջ, լիպոսոմների արտադրության տեխնոլոգիայի պահպանման հսկողության և պատրաստի դեղապատրաստուկի որակի հսկողության մեջ փոփոխությունները կարող են հանգեցնել լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների տարբեր թերապևտիկ ակտիվության։ Նոր լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի անվտանգությունը և արդյունավետությունը երաշխավորելու համար հարկավոր է ամբողջ ծավալով սահմանել դրա կայունության և դեղակինետիկայի (ներառյալ հյուսվածքներում բաշխումը) բնութագրերը։ Սա պայմանավորված է նրանով, որ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի արտադրության գործընթացի փուլերին և բաղադրությանը վերաբերող մասով վերարտադրված և ռեֆերենտ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների միջև տարբերությունները կարող են զգալիորեն ազդել դրա անվտանգության և արդյունավետության վրա՝ «լիպոսոմ-բջիջ» փոխգործակցության և, ըստ դրանց ֆիզիկական բնութագրերի, լիպոսոմների բաշխման բնույթի փոփոխության հետևանքով, որոնք անհնարին է հայտնաբերել սովորական կենսահամարժեքության հետազոտությունների օգնությամբ։ Որպես կոնկրետ ռեֆերենտ՝ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի նմանօրինակներ մշակվող լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների նախակլինիկական և կլինիկական հետազոտությունների ծրագիրը կազմելիս հարկավոր է հաշվի առնել վերջինիս մշակման նպատակները, ինչպես նաև դրա կիրառումը հիմնավորող տվյալները։

5. Համադրելիության հետազոտություններում օգտագործվող ռեֆերենտ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկը պետք է որպես լիպոսոմալ դեղապատրաստուկ գրանցվի Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետությունների (այսուհետ՝ անդամ պետություններ) տարածքներում, այն հարկավոր է, որպես հսկողություն, օգտագործել որակի ցուցանիշների բոլոր առաջարկվող դեղագործական փորձարկումներում, ինչպես նաև համադրելիության նախակլինիկական և կլինիկական առանցքային հետազոտություններում։

6. Սույն ձեռնարկում նկարագրված են որպես ռեֆերենտ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների նմանօրինակներ մշակվող՝ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների գնահատման սկզբունքները։

Սույն ձեռնարկը նախակլինիկական և կլինիկական քիմիադեղագործական հետազոտություններ անցկացնելիս կոնկրետ ռազմավարության ընտրությանը ներկայացվող պահանջներ չի պարունակում։

Քանի որ ներկայումս առկա են սահմանափակ տվյալներ վերարտադրված լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների դեղագործական մշակման մասին, սույն ձեռնարկում բերված են ռեֆերենտ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների հետ այդպիսի վերարտադրված լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների համադրելիության հաստատման և գնահատման ընդհանուր ցուցումները։ Լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների առանձին տեսակների համադրելիության հաստատման հարցերով հարկավոր է դիմել գիտական խորհրդատվության համար՝ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 78 որոշմամբ հաստատված՝ Բժշկական կիրառության դեղամիջոցների գրանցման և փորձաքննության կանոնների 26-րդ կետին համապատասխան։

7. Սույն ձեռնարկի կիրառումը թույլ կտա լիպոսոմալ դեղապատրաստուկ մշակողին (արտադրողին) անհրաժեշտ տվյալներ ստանալ որակի վերաբերյալ, նախակլինիկական և կլինիկական հետազոտությունների տվյալները՝ որպես ռեֆերենտ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի նմանօրինակներ մշակվող՝ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների գրանցումը հիմնավորելու համար։ Սույն ձեռնարկը պարունակում է ցուցումներ հետևյալ հարցերի շուրջ՝

ռեֆերենտ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի նկատմամբ վերարտադրված լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի համադրելիությունը հաստատելու համար կամ սկզբնական լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի նկատմամբ փոփոխված լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի համադրելիությունը հաստատելու համար անհրաժեշտ՝ դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեի կազմում դեղագործական տվյալները ներկայացնելը՝ այդպիսի պատրաստուկների համադրելի անվտանգությունը և արդյունավետությունը հիմնավորելու նպատակներով.

նախակլինիկական և կլինիկական հետազոտություններ անցկացնելու անհրաժեշտություն և հանգամանքներ, որոնք թույլ են տալիս հրաժարվել որոշակի հետազոտություններ անցկացնելուց.

in vivo ռելեվանտ նախակլինիկական հետազոտությունների դիզայն և in vitro մոդելների պոտենցիալ դերը։

8. Սույն ձեռնարկում շարադրված սկզբունքները նաև կարող են կիրառվել լիպոսոմալներին նման՝ նոր տեսակի դեղապատրաստուկների և վեզիկուլյար դեղապատրաստուկների նկատմամբ, որոնք կարող են գտնվել մշակման մեջ (ներառյալ ներերակայինից տարբերվող ներարկման եղանակները)։ Ֆոսֆոլիպիդների հիման վրա դեղապատրաստուկները, որոնցում ֆոսֆոլիպիդային համակարգից ազդող նյութի անջատում չի կատարվում, այսինքն որոնցում այդպիսի համակարգը ծառայում է բացառապես որպես ազդող նյութի լուծիչ, չեն դասվում լիպոսոմալների կամ լիպոսոմալների նման դեղապատրաստուկների շարքին և սույն ձեռնարկում չեն դիտարկվում։

II. Սահմանումները

9. Սույն ձեռնարկի նպատակներով օգտագործվում են հասկացություններ, որոնք ունեն հետևյալ նշանակությունը՝

չկապակցված ազդող նյութ, չպատիճավորված ազդող նյութ, ազատ ազդող նյութ (unentrapped, unencapsulated or free active substance)՝ լիպոսոմից դուրս գտնվող ազդող նյութ։ Սույն ձեռնարկի շրջանակներում ազատ կոնցենտրացիան համահավասար է չկապակցված ազդող նյութի կոնցենտրացիային՝ անկախ նրանից, թե ազդող նյութը կապակցված է պլազմային կամ այլ հյուսվածքային սպիտակուցների հետ.

ազդող նյութի ընդհանուր կոնցենտրացիա (total concentration of active substance)՝ լիպոսոմների հետ կապակցված կամ չկապակցված ազդող նյութի գումարային կոնցենտրացիա.

կապակցված ազդող նյութ, պատիճավորված ազդող նյութ (entrapped or encapsulated active substance)՝ լիպոսոմի ներսում գտնվող և կենսաբանական մատրիցից մեկ կամ ավելի լիպիդային թաղանթով առանձնացված ազդող նյութ.

թաղանթի հոսունություն (membrane fluidity)՝ թաղանթի բաղադրության մեջ մտնող լիպիդների և սպիտակուցների մեծ մասի՝ թաղանթի լիպիդային երկշերտի սահմաններում տարածվելու ունակություն։

III. Լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների որակին ներկայացվող ընդհանուր պահանջները

10. Լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների որակի կրիտիկական ցուցանիշները կարող են կարևոր ազդեցություն ունենալ in vivo դեղակինետիկ և դեղադինամիկ հատկությունների վրա հետևյալ պատճառներով՝

ա) լիպոսոմից ազդող նյութի անջատման արագությունը կարող է ազդել դեղակինետիկայի և դեղադինամիկայի վրա, ինչպես նաև լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի անվտանգության և արդյունավետության պրոֆիլի վրա.

բ) կապակցված ազդող նյութը կարող է չունենալ կենսաբանական մատչելիություն և կարող է պաշտպանված լինել քայքայումից, ինչպես նաև նյութափոխանակությունից` լիպոսոմի մեջ գտնվելիս.

գ) կապակցված ազդող նյութի դեղակինետիկան կարող է հսկվել կրիչի (այսինքն լիպոսոմների) դեղակինետիկայով, որի վրա իր հերթին ազդում են՝

լիպոսոմների ֆիզիկաքիմիական հատկությունները.

կապակցված ազդող նյութի ֆիզիկաքիմիական վիճակը.

փոխազդեցությունը, որն առաջանում է լիպոսոմի բաղադրիչների և կենսաբանական միջավայրի միջև կամ որը որոշվում է դրանցով.

դ) պատրաստուկի բաղադրությունը կարող է ազդել հյուսվածքներում ազդող նյութի կլանման և բաշխման վրա։

11. Լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի նախակլինիկական և կլինիկական մշակումներն սկսելուց առաջ հարկավոր է հաստատել վերարտադրված և ռեֆերենտ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների միջև դեղագործական համադրելիությունը։ Լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների բաղադրության բարդության պատճառով ռեֆերենտ պատրաստուկի հետ դեղագործական համադրելիության մեկուսացված հաստատումը չի կարող փոխարինել նախակլինիկական և (կամ) կլինիկական տվյալները, սակայն կարող է հիմնավորում ծառայել նման հետազոտությունների ծավալի կրճատման համար։ Նախակլինիկական և կլինիկական հետազոտությունների ծավալը և բարդությունը պետք է որոշվեն յուրաքանչյուր փուլում համադրելիության հետազոտությունների արդյունքներով։

1. Որակի բնութագրերի սահմանումը

12. Լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի որակի ապահովման համար կրիտիկական է համարվում դրա կարևոր ֆիզիկաքիմիական հատկությունների ստույգ որոշումը։ Բոլոր տեսակների լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների գրանցման դոսյեն նախապատրաստելիս անհրաժեշտ է ուսումնասիրել հետևյալ պարամետրերը՝

ա) լիպիդային բաղադրիչների կրիտիկական անալիզ (նկարագրությունը, աղբյուրը և բնութագրերի սահմանումը, արտադրությունը, քանակական որոշումը, խառնուկների պրոֆիլը, իզոմերները և կայունության բնութագրերը).

բ) այլ կրիտիկական օժանդակ նյութերի որակը, մաքրությունը և կայունությունը.

գ) արտադրության գործընթացի առանցքային միջանկյալ արտադրանքի նույնականացում և հսկողություն.

դ) թույլատրելի ընդգրկույթին՝ արտադրության կարևոր փուլերում «ազդող նյութ-լիպիդային բաղադրիչներ» հարաբերակցության համապատասխանություն (պատրաստուկի գործառութային բնութագրերի անընդհատության ապահովման նպատակով).

ե) լիպոսոմների մորֆոլոգիան, միջին չափը և բաշխումն ըստ չափի, խմբակցման առկայությունը.

զ) կապակցված ազդող նյութի մասնաբաժինը (ազատը կապակցվածի նկատմամբ հարաբերակցությունը).

է) ազդող նյութի, լիպիդների և գործառութային օժանդակ նյութերի կայունությունը պատրաստի պատրաստուկում՝ ներառյալ քայքայման կրիտիկական արգասիքների քանակական որոշումը (օրինակ՝ լիզոֆոսֆատիդիլքոլինի, օքսիդացված (հիդրոլիզացված) հատվածների).

ը) ֆիզիոլոգիական (կլինիկապես կարևոր) միջավայրերում լիպոսոմից ազդող նյութի in vitro անջատման արագությունը։

13. Հարկավոր է մշակել in vitro անջատման գնահատման ապահով և խտրական կարողությամբ օժտված վալիդացված մեթոդներ հետևյալ նպատակներով՝

ֆիզիոլոգիական (կլինիկապես կարևոր) միջավայրերում լիպոսոմներից ազդող նյութի անջատման նմանակման մշտադիտարկման անցկացում։ Հիմնավորումների առկայության դեպքում թույլատրելի է տարբեր պայմաններում (օրինակ՝ ջերմաստիճանների և pH-ի արժեքների ընդգրկույթում) համապատասխան միջավայրում in vitro հոսակորստի փորձարկումը (leakage test).

պահպանման ժամանակ կայունության մշտադիտարկման անցկացում (այն պետք է բավականաչափ զգայուն լինի, որպեսզի ապահովի սերիաների անընդհատությունը).

կիրառման ենթադրյալ պայմաններում կայունության հետազոտություն.

դեղատանը վերականգնման և (կամ) պատրաստման գործընթացի անխախտելիության հետազոտություն։

14. Լիպիդային ելանյութերի որակը և մաքրությունը՝ դեղապատրաստուկի որակի հիմնարար գործոնն է, այդ առումով հատկապես կարևոր է լիպիդային ելանյութի համար բնութագրերի պատշաճ սահմանումը և մասնագրերի կազմումը։ Անհրաժեշտ է պատշաճորեն վերլուծել գործառությունը սահմանող բնութագրերը՝ Միության դեղագրքի «Օժանդակ նյութերի գործառական բնութագրերը» հոդվածին համապատասխան, իսկ դրանում բացակայության դեպքում՝ անդամ պետությունների դեղագրքերի համապատասխան հոդվածներին համապատասխան։ Գրանցման դոսյեի կազմում՝ ներկայացվող տեղեկությունների ծավալը պայմանավորված է օժանդակ նյութերի բարդությամբ։ Լիպիդային բաղադրիչների մի քանի աղբյուրների (օրինակ՝ կենդանական, բուսական, սինթետիկ) կամ մատակարարների օգտագործումը կպահանջի դրանց բնութագրերի և համադրելիության սահմանման մասով հետազոտությունների լրացուցիչ անցկացում։

15. Լիպոսոմների կոնկրետ գործառույթով պայմանավորված (օրինակ՝ պատիճավորման եղանակով ազդող նյութի բաշխման ձևափոխությամբ՝ լիպոսոմների անվտանգության պրոֆիլի բարելավման նպատակով կամ պեգիլացման միջոցով դեղակինետիկայի ձևափոխության նպատակով) գրանցման դոսյեում նշվում են հետևյալ լրացուցիչ պարամետրերը՝

ա) պլազմայում պատրաստի լիպոսոմալ ձևի ամբողջականության պահպանում.

բ) լիպիդային երկշերտի ֆազային անցման գործընթացի բնութագիր (օրինակ՝ անցումների ջերմաստիճանը և էնթալպիան).

գ) լիպոսոմների մակերևութային լիցքի որոշում.

դ) ըստ pH-ի գրադիենտի՝ լցվող լիպոսոմների ներքին խցիկի pH-ի արժեքը.

ե) լիպոսոմի ներսում ազդող նյութի ֆիզիկական վիճակի բնութագրերի սահմանում (օրինակ՝ դոքսորուբիցինի դեպքում՝ նստվածքի գոյացումը) (եթե կարևոր է).

զ) լիպոսոմի ներսում ազդող նյութի բաշխում (օրինակ՝ մակերևույթի վրա, երկշերտում, ներքին միջավայրում).

է) զուգակցված (օրինակ՝ պեգիլացված) լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների նկատմամբ.

ը) պեգիլացված ելանյութի որակը և մաքրությունը, որոնք դեղապատրաստուկի որակի հիմնարար գործոններն են.

թ) զուգակցման հասնելու մասին քիմիական տվյալները (օրինակ՝ ՊԷ-լիպիդներ կամ նույնանման կառուցվածքներ պոլիէթիլենգլիկոլով կամ առանց դրա).

ժ) զուգակցված լիպիդի մոլեկուլային զանգվածը և բաշխումն ըստ չափի (դիսպերսություն).

ժա) պոլիէթիլենգլիկոլի տեղակայումը մակերևույթի վրա.

ժբ) կոնյուգատի կայունությունը։

16. Անհրաժեշտ է որոշել այն փորձարկումների ցանկը, որոնց նախատեսվում է լիպոսոմալ դեղապատրաստուկը ենթարկել ընթացիկ կարգով։ Դա պետք է հիմնված լինի այն պարամետրերի վրա, որոնք օգտագործվել են պատրաստուկը սույն ձեռնարկի 11-րդ, 12-րդ և 14-րդ կետերին համապատասխան բնութագրելու համար։

2. Դեղագործական համադրելիության սահմանումը

17. Մշակվող լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի որակական և քանակական բաղադրությունը պետք է լինի նույնական ռեֆերենտ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի բաղադրության հետ կամ գործնականորեն համընկնի դրա հետ։

18. Որպես կանոն՝ ռեֆերենտ պատրաստուկին նույնանման մշակվող լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի հայտատուի համար ռեֆերենտ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի արտադրության գործընթացի մասին տեղեկությունները հասանելի չեն։ Մշակվող և ռեֆերենտ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի բնութագրերի համադրելիության վերաբերյալ ապացույցներ ստանալու նպատակով անհրաժեշտ է կատարել փորձարկումների ընդլայնված ծրագիր՝ կիրառելով երկու լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների բնութագրերի զուգահեռ սահմանման ժամանակակից մեթոդներ։ Այդ ծրագրում անհրաժեշտ է ներառել սույն բաժնի 1-ին ենթաբաժնում նկարագրված բոլոր կարևոր այն փորձարկումները, որոնք համապատասխանում են վերարտադրված լիպոսոմալ դեղապատրաստուկը և ռեֆերենտ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկը ճիշտ բնութագրելու համար, հատկապես դրանց գործառական հատկությունները in vivo բնութագրելու նկատմամբ։

19. Անհրաժեշտ է վերլուծել ընտրված փորձարկումների կարևորությունը՝ in vivo լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի գործառական բնութագրերի համարժեքությունը հաստատելու համարը։ Պատրաստուկների միջև համադրելիության հետազոտություններում հայտնաբերված բոլոր տարբերություններն անհրաժեշտ է հաշվի առնել, մանրամասն գնահատել և հիմնավորել անվտանգության և (կամ) արդյունավետության վրա ազդեցության տեսանկյունից։

20. Բնականոն պայմաններում անցկացված՝ բնութագրերի սահմանման հետազոտություններից բացի ֆիզիկական և քիմիական քայքայումը համեմատելու նպատակներով անհրաժեշտ է անցկացնել երկու պատրաստուկների համեմատական սթրես-փորձարկումներ։

21. Ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի բոլոր սերիաների անալիզը բնութագրերի սահմանման հետազոտություններում անհրաժեշտ է անցկացնել դրանց պիտանիության ժամկետի սահմաններում, մինչև անալիզը դրանց պահպանումը հարկավոր է իրականացնել հանձնարարվող պայմաններում։

3. Լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի դեղագործական մշակումը

22. Մշտական հիմունքով ընդունելի որակի լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի արտադրությունն ապահովելու նպատակով անհրաժեշտ է ունենալ արտադրության լավ նկարագրված գործընթաց՝ այդ գործընթացի բավարար վերահսկմամբ։ Դրա հետ մեկտեղ հայտնի է, որ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկներում չնչին փոփոխությունները կարող են էապես ազդել դրանց գործառական բնութագրերի վրա։ Արտադրության գործընթացի ցանկացած փոփոխության ազդեցության որոշման նկատմամբ մոտեցումները պայմանավորված են արտադրության կոնկրետ գործընթացով, պատրաստուկով, գիտելիքների ծավալով և նման գործընթացի նկատմամբ արտադրողի կողմից նախկինում ստացված փորձով, ինչպես նաև լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի մշակման վերաբերյալ առկա տվյալներով։ Մշակման փուլում, ինչպես նաև հետգրանցումային փուլում (օրինակ՝ մասշտաբավորման ժամանակ) արտադրության գործընթացի փոփոխման ժամանակ անհրաժեշտ է անցկացնել համեմատական հետազոտություններ։

23. Եթե ֆիզիկաքիմիական փորձարկումների արդյունքները վկայում են լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի հատկությունների փոփոխության մասին, ապա կարող են պահանջվել in vivo հետազոտություններ, որոնք ուղղված են հաստատելու այն, որ ոչ մի փոփոխություն չի ազդել անվտանգության և արդյունավետության պրոֆիլի վրա։

24. Հայտատուին հանձնարարվում է հաշվի առնել այն հիմնական սկզբունքները, որոնք շարադրված են Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 89 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության կենսաբանական դեղամիջոցների հետազոտությունների անցկացման կանոնների 9.1-ին գլխի 1.4-րդ բաժնում։

IV. Նախակլինիկական և կլինիկական հետազոտությունների ռազմավարությունը

1. Ընդհանուր դրույթներ

25. Որպես ռեֆերենտ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի նմանօրինակ մշակվող լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի գրանցման համար անհրաժեշտ փաստաթղթերը պետք է լինեն բավականաչափ մանրամասնեցված, որպեսզի ապահովվի ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի նկատմամբ համարժեք անվտանգության և արդյունավետության մասին եզրակացության հիմնավորումը։ Նախակլինիկական հետազոտություններն անցկացվում են մինչև կլինիկական հետազոտություններն սկսելը և, որպես կանոն, նախատեսում են դեղակինետիկայի համեմատական ուսումնասիրությունը (ներառյալ հյուսվածքներում բաշխումը), թունաբանությունը և դեղադինամիկան։ Սակայն կոնկրետ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի բարդությամբ սահմանվում է համեմատական նախակլինիկական հետազոտությունների ծավալի նվազման հնարավորությունը և, նման հնարավորության առկայության դեպքում, կոնկրետ հետազոտությունների բացառումը որոշվում է անհատական կարգով։

26. Նոր լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի բազմակողմանի գնահատման դեպքում դեղագործական, նախակլինիկական և կլինիկական հետազոտությունների արդյունքների հիման վրա ստացված տվյալները հարկավոր է վերլուծել որպես մեկ ամբողջություն։ Օրինակ՝ եթե նախակլինիկական հետազոտությունների արդյունքներով հայտնաբերվել են որպես ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի նմանօրինակ մշակվող լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի որևէ կարևոր տարբերություն, ապա հանձնարարվում է անցկացնել այդպիսի լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի ֆիզիկաքիմիական բնութագրերի կրիտիկական վերագնահատում, որպեսզի, մինչև կլինիկական հետազոտություններն սկսելը, հնարավոր լինի պարզել այդպիսի տարբերությունների հնարավոր պատճառները։ Համանման լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի նկատմամբ վերարտադրված լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի նույնանմանությունն ուսումնասիրելիս ստացված տվյալներում տարբերությունները թույլ են տալիս եզրակացնել այդպիսի լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների համադրելիության բացակայության մասին և դրանք հիմք են՝ այդպիսի դեղապատրաստուկի գրանցման մասին հայտը քննարկելիս անդամ պետությունների լիազորված մարմինների կողմից համապատասխան եզրակացությունը ձևակերպելու համար։

27. Եթե ազդող նյութը ներարկվում է լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի ձևով, ապա դեղակինետիկ բնութագրերի էական փոփոխություններ են նկատվում։ Այդպես, բաշխման ծավալը և քլիրենսը կարող են նվազել, իսկ կիսադուրսբերման ժամանակահատվածը՝ աճել։ Լիպոսոմալ ազդող նյութի քլիրենսը պայմանավորված է հետևյալով.

հենց լիպոսոմալ կրիչի քլիրենսով.

կապակցված ազդող նյութի՝ լիպոսոմալ կրիչից անջատման արագությամբ.

չկապակցված ազդող նյութի քլիրենսով և նյութափոխանակությամբ՝ դրա անջատումից հետո։

In vivo ազդող նյութի անջատման արագությունը և վայրը՝ թունավորության և արդյունավետության վրա ազդող առանցքային պարամետր է։

Հետևաբար, վերարտադրված լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի դեղակինետիկան պետք է միշտ համեմատել ռեֆերենտ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի դեղակինետիկայի հետ։ Կիրառելի են կենսահամարժեքության ուսումնասիրության ավանդական մոտեցման միայն որոշակի հայեցակետեր, իսկ որոշ դեպքերում անհրաժեշտ է ներմուծել լրացուցիչ պահանջներ, որոնք սահմանվում են անհատական կարգով։

28. Համեմատական դեղակինետիկ հետազոտություններում անհրաժեշտ է հաստատել ոչ միայն ազդող նյութի լիպոսոմի մեջ չկապակցվածի և կապակցվածի ընդհանուր էքսպոզիցիայի նույնանմանությունը (սույն ձեռնարկի 39-րդ և 45-րդ կետերում նշված են այն անալիտները, որոնք ենթակա են սահմանման նախակլինիկական և կլինիկական հետազոտություններում), այլև դրանց օգնությամբ անհրաժեշտ է նաև հաստատել բաշխման և քլիրենսի պարամետրերի նույնանմանությունը։

2. Անալիզի մեթոդները

29. Արյան (պլազմայի) մեջ և հյուսվածքներում ազդող նյութի և դրա մետաբոլիտների ընդհանուր պարունակության որոշման ավանդական մեթոդներից բացի՝ ռեֆերենտ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի հետ համեմատման նպատակով պահանջվելու է մշակել և վալիդացնել՝ արյան (պլազմայի) մեջ կապակցված և չկապակցված ազդող նյութի և հյուսվածքներում չկապակցված ազդող նյութի քանակական որոշման անալիտիկ մեթոդներ։

30. Չկապակցված և կապակցված ազդող նյութի առանձին քանակական որոշումը պայմանավորում է առանձնացման այն մեթոդաբանությունների օգտագործման անհրաժեշտությունը, որոնք դրանց հուսալիության ստուգման նպատակով հատուկ ուշադրություն են պահանջում։ Արյան (պլազմայի) յուրաքանչյուր նմուշում՝ առանձնացման մեթոդաբանության հուսալիության անկախ ստուգման նպատակով անհրաժեշտ է որոշել ազդող նյութի ընդհանուր պարունակությունը՝ առանց դա բաժանելու կապակցվածի և չկապակցվածի։ Չնայած արյան (պլազմայի) մեջ չկապակցված, կապակցված և գումարային ազդող նյութի քանակական որոշման իրագործելիությանը՝ ճանաչվում է, որ հյուսվածքների մշակման գործընթացը, ամենայն հավանականությամբ, կհանգեցնի լիպոսոմների քայքայմանը։

31. Հյուսվածքներում չկապակցված ազդող նյութի պարունակությունը որոշելիս հարկավոր է առանձնապես հանգամանորեն մոտենալ մինչև հյուսվածքների մշակման ընթացակարգերը չկապակցված ազդող նյութի անջատմանը, որոնք, ամենայն հավանականությամբ, կհանգեցնեն լիպոսոմների քայքայմանը։ Մեթոդի մշակման ընթացքում անհրաժեշտ է հատուկ ուշադրություն դարձնել փորձանմուշի նախապատրաստման բոլոր ընթացակարգերի ազդեցությանը, դիմելով բոլոր կենսավերլուծական արդյունքների պիտանիության և մեկնաբանելիության վերիֆիկացման մեթոդաբանություններին։

32. Անհրաժեշտ է նկարագրել պլազմայում և հյուսվածքներում ազդող նյութի (գումարային, չկապակցված ու կապակցված) և մետաբոլիտների քանակական որոշման համար օգտագործվող անալիզի մեթոդներն ու դրանց վալիդացումը։ Անհրաժեշտ է նշել ազդող նյութի քանակական որոշման և պլազմայից, հյուսվածքներից և, եթե կիրառելի է, առանձին հետաքրքրող հյուսվածքներից (օրինակ՝ քաղցկեղային) դուրսբերման ստորին սահմանները։

V. Լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների նախակլինիկական հետազոտությունները

1. Լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների նախակլինիկական դեղադինամիկ հետազոտությունները

33. Լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների նախակլինիկական դեղադինամիկ հետազոտությունները պետք է նախատեսեն՝

ա) in vitro փորձարկումների մշակում, որոնք կարող են բնութագրել լիպոսոմների և թիրախ բջիջների կամ այն այլ բջիջների միջև ցանկացած փոխգործակցություն, որոնց հետ փոխգործակցությունը թունաբանորեն կարևոր է (հնարավորինս)։ Ընդ որում, չնայած լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի դեղադինամիկ պրոֆիլը միայն in vitro փորձարկումների միջոցով բնութագրելու հնարավորության առկայությանը, այդպիսի փորձարկումներում ստացվող տվյալների ծավալը սահմանափակ է և in vivo հետազոտություններ անցկացնելու անհրաժեշտության հավանականությունը բարձր է.

բ) դեղադինամիկ պատասխանի համադրելիության հաստատում՝ in vivo պատշաճ մոդելների օգտագործմամբ և տարբեր ընտրված դեղաչափերի դեպքում՝ հաշվի առնելով մոդելի զգայունությունը։

2. Լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների նախակլինիկական դեղակինետիկ հետազոտությունները

34. Լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների որոշակի դեղակինետիկ պարամետրեր՝ մարդու մոտ դրանց գործառական բնութագրերի տեսակետից կարելի է կանխատեսել կենդանիների վրա և, եթե կիրառելի է, մոդելների վրա՝ բջիջների հիման վրա։ Սակայն in vivo լիպոսոմներից՝ ազդող նյութի անջատման ուսումնասիրության նպատակով ռելեվանտ կենդանիների տեսակների և մոդելների ընտրությունը պետք է հիմնավորել՝ հատուկ ուշադրություն դարձնելով թիրախ օրգաններում կումուլյացիային և պահմանը, դեղակինետիկային և բաշխմանը։

35. Բացի համակարգային էքսպոզիցիայից՝ պետք է հաստատել բաշխման և վերացման նույնանմանությունը։ Այդ հետազոտությունները հիմնովին հաստատում են լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների դեղակինետիկայի համադրելիությունը, քանի որ մարդու մոտ բաշխման ամբողջական պատկերը հնարավոր չէ ստանալ՝ հիմնվելով միայն արյան (պլազմայի) տվյալների վրա։ Այդ իսկ պատճառով Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 81 որոշմամբ հաստատված՝ Դեղամիջոցների շրջանառության ոլորտում Եվրասիական տնտեսական միության պատշաճ լաբորատոր գործելակերպի կանոններին համապատասխան՝ հետազոտություններն անհրաժեշտ է անցկացնել դեղագործության և պատրաստուկի անվտանգության տեսանկյունից համապատասխան կենդանիների տեսակների վրա: Վերարտադրված լիպոսոմալ դեղապատրաստուկը անհրաժեշտ է արտադրել արտադրության լայնամասշտաբ (արդյունաբերական) գործընթացի օգնությամբ, նախակլինիկական հետազոտություններում օպտիմալ է օգտագործել լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի նույն սերիան, որը հետագայում ուսումնասիրվելու է առանցքային կլինիկական հետազոտություններում։

36. Անհրաժեշտ է մանրակրկիտ մտածել նմուշառման ժամանակային կետերի և տևողության մասին, որպեսզի հնարավոր լինի հստակ քանակապես որոշել հյուսվածքներում չկապակցված և գումարային ազդող նյութի պարունակության ու մետաբոլիտի խտության փոփոխության դինամիկան, հավասարակշռելով լիպոսոմներից ազդող նյութի վաղ անջատման (օրինակ՝ առաջին 15 րոպեների ընթացքում) քանակական որոշման անհրաժեշտությունը՝ որոշակի հյուսվածքներում ազդող նյութի պերսիստենցիան ուսումնասիրելու անհրաժեշտությամբ։ Եթե առկա անալիտիկ մեթոդների հնարավորություններից ելնելով ազատ խտությունը հնարավոր չէ չափել, ապա թիրախ օրգաններում անհրաժեշտ է մետաբոլիտների կոնցենտրացիայի համեմատման փորձեր ձեռնարկել։ Քանի որ այդպիսի հետազոտությունները նախատեսում են նմուշառման ժամանակ նմուշների քայքայում, ապա հետազոտության մեջ ներառելու համար ենթակա կենդանիների թիվը պայմանավորված է նմուշառման ժամանակային կետերի թվով, առանձնյակների միջև ազդող նյութի հյուսվածքային բաշխման փոփոխականությամբ և փորձի (հյուսվածքի հատում, կշռում, համասեռացում և փորձանմուշի նախապատրաստում, ինչպես նաև փոփոխականության աղբյուրների կենսավերլուծական որոշում) անցկացումով պայմանավորված փոփոխականությամբ։ Նմուշառման ժամանակի մանրակրկիտ ընտրությունը կբարձրացնի ստացվող արդյունքների ճշգրտությունը։ Ճիշտ դեղաչափեր, նմուշառման անհրաժեշտ ռազմավարություն և օգտագործվող կենդանիների քանակը սահմանելու նպատակով անհաջող առանցքային հետազոտություններից և դրանց արդյունքների անմեկնաբանելիությունից խուսափելու համար հանձնարարվում է անցկացնել փորձնական հետազոտություններ։ Անալիզի համար պետք է ընտրել այն հյուսվածքները, որոնք թույլ են տալիս որոշել լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի անվտանգությունը և արդյունավետությունը, ինչպես նաև լիպոսոմների պրոցեսինգի (վերացման) կարևոր մասն ապահովող հյուսվածքները։ Այդպիսի հետազոտություններ անցկացնելու սահմանափակ փորձի կապակցությամբ հնարավոր չէ որոշել հյուսվածքներում ազդող նյութի բաշխման համադրելիության կոնկրետ չափանիշները։

37. Հանձնարարվում է օգտագործել հետազոտությունների կրկնակի (ռեպլիկատիվ) դիզայններ, որոնցում ռեպլիկատիվ ներարկվում է առնվազն միայն ռեֆերենտ դեղապատրաստուկը, այլապես վերարտադրված պատրաստուկի և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների միջև ցանկացած տարբերություն չի ենթարկվի մեկնաբանության։ Արդյունքների փոփոխականությունը նվազեցնելու նպատակով պետք է նախատեսել ճիշտ ընտրված ներքին ստանդարտի օգտագործում։ Ստացված տվյալները պետք է տարբեր եղանակներով ներկայացնել, այդ թվում՝ դեղակինետիկ պարամետրերում՝ դեղապատրաստուկների միջև տարբերությունները ներկայացնելով, ինչպես նաև հյուսվածքի յուրաքանչյուր տեսակի համար և յուրաքանչյուր անալիտի համար «խտություն-ժամանակ» պրոֆիլների տեսողականորեն համեմատումները։ Տվյալների բոլոր գնահատականները և ներկայացնելու եղանակներն անհրաժեշտ է ներկայացնել անորոշության հաշվարկմամբ (օրինակ՝ վստահելի միջակայքերով)։ Անհրաժեշտ է վերլուծել վերարտադրված պատրաստուկի և ռեֆերենտ պատրաստուկի միջև հյուսվածքներում ազդող նյութի բաշխման մեջ բոլոր հայտնաբերված տարբերությունների կլինիկական հետևանքները։

3. Նախակլինիկական հետազոտություններում ուսումնասիրության ենթակա՝ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների դեղաչափը

38. Համադրելի դեղակինետիկան հիմնավորելու համար կարող են պահանջվել դեղապատրաստուկների դեղաչափերի մի քանի մակարդակների միակ և բազմակի ներարկմամբ հետազոտություններ։ Դեղապատրաստուկների դեղաչափերն ընտրելիս պետք է առաջնորդվել մարդու արյան մեջ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի ազդող նյութի խտությունից՝ այդպիսի լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի թերապևտիկ դեղաչափեր ներարկելու ժամանակ։ Դեղապատրաստուկների ճիշտ դեղաչափը սահմանելու նպատակով հանձնարարվում է օգտագործել ալոմետրիկ հավասարումները և ֆիզիոլոգիապես հիմնավորված դեղակինետիկ մոդելները։

4. Նախակլինիկական հետազոտություններում որոշման ենթակա՝ կենսաբանական հեղուկներում անալիտները

39. Պետք է հնարավորինս ուսումնասիրել ինչպես չկապակցված ազդող նյութի, այնպես էլ կապակցված ազդող նյութի կինետիկան (ներառյալ հյուսվածքային բաշխումը և արտազատումը)։

5. Լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների թունաբանական հետազոտությունները

40. Լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների թունաբանական հետազոտության անցկացում կարող է չպահանջվել։ Դրա հետ մեկտեղ՝ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի դեղագործական համադրելիության և թունավորության բնույթի ուսումնասիրության արդյունքներով պայմանավորված՝ հայտնի թունավորության համատեքստում համարժեքությունը հիմնավորելու նպատակով կարող են պահանջվել թիրախ օրգանների ֆունկցիաների հետազոտություններ (օրինակ՝ կարդիոտոքսիկության կասկածի դեպքում կարող է նպատակահարմար լինել սրտի ֆունկցիայի գնահատումը՝ առնետների ձախ փորոքում վերջնական դիաստոլիկ ճնշումը չափելու միջոցով)։

41. Անցանկալի երևույթների զարգացման ներուժը գնահատելու համար անհրաժեշտ է նախատեսել իմունային ռեակտոգենության in vitro փորձարկման և in vivo հետազոտության օգտագործումը, ինչպես օրինակ՝ կոմպլեմենտի և (կամ) մակրոֆագների (բազոֆիլների) ակտիվացման որոշումն ու կոմպլեմենտի ակտիվացմամբ պայմանավորված՝ կենդանիների զգայուն մոդելների նկատմամբ կեղծ-ալերգիկ ռեակցիաների փորձարկումը։

VI. Լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտությունները

1. Լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների համեմատական դեղակինետիկ հետազոտությունները

Կլինիկական հետազոտություններում ուսումնասիրության ենթակա՝ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների դեղաչափը

42. Դեղակինետիկ հատկությունները հաճախ պայմանավորված են լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի դեղաչափով, այդ պատճառով՝ գծայնության հաստատման բացակայության դեպքում՝ վերարտադրված և ռեֆերենտ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկները պետք է համեմատել դեղաչափերի առաջարկվող ընդգրկույթում։ Գիտական տվյալների բացակայության դեպքում հայտագրվող գծայնությունն անհրաժեշտ է հաստատել կապակցված, չկապակցված և գումարային ազդող նյութի համար։

43. Ոչ գծայնության դեպքում բավական է հաստատել՝ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի ամենամեծ և ամենափոքր դեղաչափերի համար կենսահամարժեքությունը, նույնիսկ եթե տարբեր դեղաչափերը կիրառվում են տարբեր ցուցումների դեպքում։ Այդ դեպքերում լրացուցիչ կլինիկական հետազոտություններ չեն անցկացվում։ Այն դեպքերում, երբ բարոյական և այլ նկատառումներից ելնելով որոշակի դեղաչափեր հնարավոր չէ ուսումնասիրել կենսահամարժեքության հետազոտություններում, ապա թերապևտիկ համարժեքության գնահատումն ըստ յուրաքանչյուր կիրառման ցուցումների անհատական մոտեցում է պահանջում։

Լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների հետազոտությունների դիզայնին առնչվող հարցերը

44. Այն դեպքում, երբ առողջ կամավորները վատ են տանում ազդող նյութը, ապա դեղակինետիկ հետազոտությունը կարելի է անցկացնել պացիենտների մասնակցությամբ։ Եթե դեղաչափերի մեկանգամյա ներարկմամբ հետազոտությունն անիրագործելի է, ապա թույլատրվում է անցկացնել դեղաչափերի կրկնակի (բազմակի) ներարկմամբ դեղակինետիկ հետազոտություններ։

Կլինիկական հետազոտություններում որոշման ենթակա՝ կենսաբանական հեղուկներում անալիտները լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների ներարկումից հետո

45. Վալիդացված կենսավերլուծական մեթոդը պետք է նախատեսի գումարային, կապակցված և չկապակցված ազդող նյութի հուսալի քանակական որոշում։ Քանի որ ազդող նյութի նյութափոխանակությունն սկսվում է միայն դրա՝ լիպոսոմներից անջատումից հետո, ապա առնվազն մեկ մետաբոլիտի քանակական որոշումը, անկախ դրա դեղագործական ակտիվությունից, կարող է նպաստել ազդող նյութի՝ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկից անջատման արագության գնահատմանը և համեմատմանը։ Մի քանի մետաբոլիտների առկայության դեպքում դրանցից մեկն ընտրելիս պետք է առաջնորդվել կինետիկ պարամետրերով։ Եթե մեկ կամ մի քանի մետաբոլիտ ունեն կարևոր կլինիկական ակտիվություն, ապա կարող է պահանջվել նաև դրանց կինետիկայի համեմատումը։

Կլինիկական հետազոտություններում որոշման և փաստաթղթավորման ենթակա դեղակինետիկ պարամետրերը

46. Որոշման և փաստաթղթավորման ենթակա՝ գումարային, կապակցված և չկապակցված ազդող նյութի դեղակինետիկ պարամետրերը պետք է թույլ տան անցկացնել այն արագության համեմատումը, որով ազդող նյութն անջատվում է լիպոսոմներից, քանի որ արագությամբ է որոշվելու թերապևտիկ ազդեցության սկիզբն ու տևողությունը։ Դրա հետ մեկտեղ՝ այնպիսի դեղակինետիկ պարամետրերը, ինչպիսիք են AUC-ն և Сmax-ն, կարող են ոչ բավարար չափով բնութագրել թիրախ հյուսվածքներում անջատման արագությունը։ Այս կապակցությամբ, մյուս դեղակինետիկ գործընթացները նկարագրելու նպատակով, այդ թվում՝ բաշխման և վերացման, ի լրումն անջատման արագության և աստիճանի վերաբերյալ տվյալների, անհրաժեշտ է ներկայացնել լրացուցիչ դեղակինետիկ պարամետրերի ուսումնասիրության վերաբերյալ տվյալները։ Եթե դա կարևոր է, ապա անհրաժեշտ է համեմատել ազդող նյութի՝ մեզի մեջ արտազատման արագությունը և աստիճանը։

47. Ռետիկուլոէնդոթելիալ համակարգի կողմից վաղ քլիրենսի համադրելիությունն ապահովելու նպատակով անհրաժեշտ է նախատեսել նմուշառման վաղ ժամանակային կետերը՝ պատրաստուկի ինֆուզիայի ընթացքում և պատրաստուկի ինֆուզիայի ավարտից անմիջապես հետո։

48. Եթե չկապակցված և կապակցված ազդող նյութի վերացման արագությունը տարբերվում է, ինչը բնորոշ է ազդող նյութի ավելի երկարատև անջատմամբ լիպոսոմների համար, ապա անհրաժեշտ է տվյալներ տրամադրել լրացուցիչ դեղակինետիկ պարամետրերի վերաբերյալ, օրինակ՝ քլիրենսը, բաշխման ծավալը, կիսադուրսբերման տերմինալ ժամանակահատվածը և մասնակի AUC-ն (օրինակ՝ 0-24 ժ, 24-48 ժ և այլն)։ Այդ պարամետրերն անհրաժեշտ է գնահատել նկարագրորեն։ Դա կարող է պահանջել՝ լիպոսոմների ամբողջականության և ծայրամասային հյուսվածքների և (կամ) ռետիկուլոէնդոթելիալ համակարգի կողմից դրանց զավթման հետագա բնութագրում։ Բացի այդ, կարելի է նախատեսել լրացուցիչ նկարագրական պարամետրեր, օրինակ՝ միջխցային քլիրենսը և ծայրամասային ու կենտրոնական խցիկների ծավալը։ Հանձնարարվում է որոշել չկապակցված և կապակցված ազդող նյութի խտության հարաբերակցության դինամիկան։

Լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների համար համարժեքության ցուցանիշների ընդունելիության չափորոշիչները

49. Անհրաժեշտ է հաստատել, որ գումարային, կապակցված և չկապակցված նյութի խտությունները նույնանման են։ Сmax, AUC(0-∞) և AUC (0-t) հարաբերակցությունների համար վստահելի միջակայքերը պետք է, որպես կանոն, 80,00-125,00 % ընդգրկույթի սահմաններում մնան։ Առանձին դեպքերում լրացուցիչ պարամետրերին են դասվում մասնակի AUC-ն կամ ընդունելիության չափորոշիչները՝ մետաբոլիտի դեղակինետիկ պարամետրերի համար։

2. Լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների արդյունավետության համեմատական գնահատմամբ հետազոտությունները

50. Արդյունավետության կլինիկական հետազոտություն (հետազոտություններ) անցկացնելու անհրաժեշտությունը՝ ի լրումն պարտադիր դեղակինետիկ կլինիկական հետազոտությունների, որպես կանոն, որոշվում է անհատական կարգով, պայմանավորված նախակլինիկական մոդելների և կլինիկական դեղակինետիկ տվյալների՝ ռեֆերենտ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի և դրան նույնանման մշակվող պատրաստուկի միջև տարբերություններ հայտնաբերելու ունակությամբ, ինչպես նաև լիպոսոմների բաղադրության և կառուցվածքի բարդությամբ։

51. Եթե ռեֆերենտ և մշակվող դեղապատրաստուկները տարբերվում են որակական կազմով, ապա թերապևտիկ համարժեքության լրացուցիչ հետազոտությունների հավանականությունը մեծ է (օրինակ՝ կապման տարբեր եղանակների օգնությամբ պոլիմերների՝ լիպիդների հետ միացման դեպքում)։

52. Դրա հետ մեկտեղ՝ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների արտադրության կազմերում և եղանակներում, տարբերություններով պայմանավորված, տարբերություններ հայտնաբերելու նկատմամբ կլինիկական հետազոտությունների հարաբերական անզգայունության պատճառով այդ մոտեցումը նախընտրելի չէ։

Այդ կապակցությամբ՝ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկը որպես ռեֆերենտ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի նմանօրինակ մշակելիս անհրաժեշտ է գործադրել բոլոր հնարավոր ջանքերը՝ այդ պատրաստուկների դեղագործական որակի համարժեքությունը և նախակլինիկական դեղակինետիկ ու դեղադինամիկ, ինչպես նաև կլինիկական դեղակինետիկ հետազոտությունների ընթացքում նույնանմանությունը հաստատելու համար։ Այն դեպքում, երբ նմանօրինակությունը հիմնավորելու նպատակով անցկացվող հետազոտությունների ընթացքում ստացվող տվյալներում ռեֆերենտ և վերարտադրված լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների միջև հայտնաբերվել են տարբերություններ, ապա այդ լիպոսոմալ դեղապատրաստուկներն ուսումնասիրվում են որպես նմանօրինակ չհամարվող, իսկ ներկայացված տվյալները հիմք են անդամ պետությունների լիազորված մարմինների (փորձագիտական կազմակերպությունների)՝ կատարված հետազոտությունների առնչությամբ նկատողությունների համար։

3. Լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների անվտանգության գնահատմամբ հետազոտությունները

53. Լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների նկատմամբ սուր ինֆուզիոն ռեակցիաները դասվում են տարածված անցանկալի ռեակցիաների շարքին։ Ընդ որում՝ այդ անցանկալի ռեակցիաների հաճախականությունը լինելու է համադրելի, եթե վերարտադրված լիպոսոմալ դեղապատրաստուկները չեն տարբերվում որակական կազմով (դեղապատրաստուկների բաղադրության մեջ կարող են մտնել տարբեր օժանդակ նյութեր) կամ արտադրության գործընթացով։ Անվտանգության պրոֆիլի անհամապատասխանությունը կանխելու նպատակով անհրաժեշտ է, որպեսզի վերարտադրված պատրաստուկի որակական և քանակական բաղադրությունը նույնական լինի կամ առավելագույնս համընկնի ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի հետ։ Դրա հետ մեկտեղ՝ սուր ինֆուզիոն ռեակցիաների զարգացման հաճախականությունը նվազագույնի հասցնելու նպատակով պահանջվում է անցկացնել սույն ձեռնարկի 40-րդ և 41-րդ կետերում ուսումնասիրված՝ իմունային ռեակտոգենության in vitro փորձարկումներ և in vivo հետազոտություններ։ Այն բանի վերաբերյալ հատկանիշների առկայության դեպքում, որ նոր լիպոսոմալ դեղապատրաստուկը կարող է հանգեցնել այդ ռեակցիաների բարձր ռիսկի, պետք է վերլուծել դեղապատրաստուկի մշակումը՝ դրանց պատճառները պարզելու նպատակով։ Ավելին, անհրաժեշտ է կենսահամարժեքության հետազոտությունների շրջանակներում մանրակրկիտ գնահատել ինֆուզիոն ռեակցիաները, ինչպես նաև վերլուծել վերարտադրված լիպոսոմալ դեղապատրաստուկի մշակման վերաբերյալ տեղեկությունները և տվյալները։

54. Որպես կանոն՝ մինչ վերարտադրված լիպոսոմալ դեղապատրաստուկը գրանցելը, չի պահանջվում անցկացնել լիամասշտաբ կլինիկական հետազոտություններ։ Վերարտադրված լիպոսոմալ դեղապատրաստուկների կլինիկական անվտանգությունը պետք է գնահատել դրանց շրջանառության ընթացքում՝ Եվրասիական տնտեսական միության իրավունքի մաս կազմող ակտերին համապատասխան՝ ներառյալ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 87 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության դեղազգոնության պատշաճ գործելակերպի կանոնները։

Պաշտոնական հրապարակման օրը՝ 6 մայիսի 2022 թվական: