ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՀԱՆՁՆԱԺՈՂՈՎ

ԽՈՐՀՈՒՐԴ

 

Ո Ր Ո Շ ՈՒ Մ

 

5 փետրվարի 2023 թվականի

թիվ 22

քաղ. Մոսկվա

 

ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՄԻՈՒԹՅԱՆ ՇՐՋԱՆԱԿՆԵՐՈՒՄ ԴԵՂԱՊԱՏՐԱՍՏՈՒԿՆԵՐԻ ԿԵՆՍԱՀԱՄԱՐԺԵՔՈՒԹՅԱՆ ՀԵՏԱԶՈՏՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐԻ ԱՆՑԿԱՑՄԱՆ ԿԱՆՈՆՆԵՐՈՒՄ ՓՈՓՈԽՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐ ԿԱՏԱՐԵԼՈՒ ՄԱՍԻՆ

 

«Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղամիջոցների շրջանառության միասնական սկզբունքների և կանոնների մասին» 2014 թվականի դեկտեմբերի 23-ի համաձայնագրի 4-րդ հոդվածի 2-րդ կետին ու 6-րդ հոդվածին և Եվրասիական տնտեսական բարձրագույն խորհրդի 2014 թվականի դեկտեմբերի 23-ի թիվ 98 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի աշխատանքի կանոնակարգի թիվ 1 հավելվածի 86-րդ կետին համապատասխան՝ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհուրդը որոշեց.

1. Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 85 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոններում կատարել փոփոխություններ՝ համաձայն հավելվածի։

2. Սույն որոշումն ուժի մեջ է մտնում դրա պաշտոնական հրապարակման օրվանից 180 օրացուցային օրը լրանալուց հետո։

 

Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի անդամներ՝

 

Հայաստանի Հանրապետությունից՝	Բելառուսի Հանրապետությունից՝	Ղազախստանի Հանրապետությունից՝	Ղրղզստանի Հանրապետությունից՝	Ռուսաստանի Դաշնությունից՝
Մ. Գրիգորյան	Ի. Պետրիշենկո	Ս. Ժումանգարին	Ա. Կասիմալիև	Ա. Օվերչուկ

 

ՀԱՎԵԼՎԱԾ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2023 թվականի փետրվարի 15-ի թիվ 22 որոշման

 

ՓՈՓՈԽՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐ

 

Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոններում կատարվող

 

1. 4-րդ կետի երկրորդ պարբերությունում ավելացնել նախադասություն՝ հետևյալ բովանդակությամբ. «Դիզայնի մշակումը և հետազոտությունների անցկացումը, տեղային ազդեցություն թողնելու կամ տեղային կիրառության համար նախատեսված դեղաձևերով դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքությունը հաստատելու համար համեմատական կենսամատչելիության տվյալների վերլուծությունն իրականացվում են պահանջներին համապատասխան՝ թիվ 11-13 հավելվածների համաձայն։»։

2. 11-րդ կետում՝

ա) ութերորդ պարբերությունում «կենսաբանական համարժեքություն», «կենսահամարժեքություն» բառերը փոխարինել «կենսահամարժեքություն» բառով

բ) քսանմեկերորդ պարբերությունից հետո լրացնել հետևյալ բովանդակությամբ պարբերությամբ՝«համառոտ դոսյե»՝ դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյե, որի դեղագործական մշակման ծավալը չի նախատեսում թունաբանական և կլինիկական ամբողջական հետազոտությունների անցկացում և դրանց արդյունքների՝ գրանցման դոսյեի 4-րդ և 5-րդ մոդուլներում ներառում»

գ) քսանչորսերորդ պարբերության առաջին նախադասության մեջ «(նույն քանակությունը կամ դեղաձևը պարտադիր չէ) կամ նույն աղը կամ եթերը» բառերը փոխարինել «պարտադիր չէ նույն քանակությամբ կամ դեղաձևով, կամ միևնույն աղի կամ միևնույն եթերի ձևով»։

3. 33-րդ կետի երկրորդ պարբերության երկրորդ նախադասությունը շարադրել հետևյալ խմբագրությամբ՝ «Եթե ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի՝ դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրում այդ տեղեկությունները բացակայում են, ապա առաջարկվում է, որ հետազոտության սուբյեկտները սննդի ընդունումն սկսեն դեղապատրաստուկն ընդունելու 30 րոպե առաջ և դա ավարտեն 30 րոպեի ընթացքում:»։

4. Կանոնների թիվ 1 հավելվածում՝

ա) IV բաժնի առաջին պարբերության առաջին նախադասության մեջ «դեղապատրաստուկը» բառից հետո ավելացնել «կիրառության պահին» բառերը

բ) VII բաժնի առաջին պարբերության առաջին նախադասության մեջ «ջրային լուծույթ է» բառերը փոխարինել «կիրառվում է ջրային լուծույթի տեսքով,» բառերով։

5. Լրացնել հետևյալ բովանդակությամբ թիվ 11-13 հավելվածներով՝

 

«ՀԱՎԵԼՎԱԾ թիվ 11 Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների

 

ՊԱՀԱՆՋՆԵՐ

 

հայտնի ազդող նյութ (նյութեր) պարունակող, տեղային ազդեցություն թողնող դեղաձևերով դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտությունների անցկացմանը ներկայացվող

 

I. Ընդհանուր դրույթները

 

1. Սույն պահանջներով սահմանվում է հայտնի ազդող նյութ (նյութեր) պարունակող, տեղային ազդեցություն թողնող դեղաձևերով դեղապատրաստուկների (այսուհետ՝ տեղային ազդեցության պատրաստուկներ) կլինիկական հետազոտությունների անցկացման և այդ հետազոտությունների արդյունքների՝ գրանցման դոսյեի 2-րդ մոդուլի 2.5 և 2.7 բաժիններում և 5-րդ մոդուլում ներկայացնելու կարգը։ Այդ դեղապատրաստուկների ուսումնասիրման լրացուցիչ ասպեկտները ներկայացված են Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 85 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների (այսուհետ՝ կանոններ) թիվ 12 և թիվ 13 հավելվածներում։

2. Սույն պահանջները պարունակում են տեղային ազդեցության պատրաստուկների հետազոտությունների ծավալի մանրամասները՝ հաշվի առնելով Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 78 որոշմամբ հաստատված՝ Բժշկական կիրառման դեղամիջոցների գրանցման և փորձաքննության կանոնները՝ դեղապատրաստուկի տեսակով պայմանավորված, հաշվի առնելով Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի 2019 թվականի նոյեմբերի 26-ի թիվ 202 որոշմամբ հաստատված՝ Դեղապատրաստուկների կլինիկական հետազոտությունների անցկացման և գրանցման նպատակներով անվտանգության նախակլինիկական հետազոտությունների ձեռնարկը։

3. Տեղային ազդեցության պատրաստուկները կիրառվում են տեղային էֆեկտ թողնելու համար, օրինակ՝մաշկաբանական դեղապատրաստուկները (կրեմները, քսուքները),ինհալացիաների համար դեղապատրաստուկները՝ փոշու կամ աերոզոլի տեսքով,աչքի կաթիլները և ականջի կաթիլները,քթի դեղապատրաստուկները,պերօրալ, վագինալ կամ ռեկտալ եղանակով կիրառվող՝ տեղային ազդեցության պատրաստուկները։

Համակարգային ազդեցությունը (եթե այդպիսին կա) դեղապատրաստուկների այդ խմբերի համար դիտարկվում է որպես անցանկալի ազդեցություն։

4. Տեղային ազդեցության պատրաստուկների տեխնոլոգիայի, բաղադրության կամ դեղաձևի փոփոխման (օրինակ՝ դեղապատրաստուկի ֆիզիկաքիմիական հատկությունների փոփոխման, օժանդակ նյութերի փոփոխման) դեպքում կարող են փոփոխվել դրանց անվտանգությունը և (կամ) արդյունավետությունը, ինչպես նաև ազդող նյութի՝ դեպի համակարգային շրջապտույտ ներթափանցման աստիճանը։ Բացի այդ՝ մաշկին կամ լորձաթաղանթին քսելիս հենց ազդող նյութի կրողը (դեղաձևի ձևագոյացնող բաղադրիչը, որն օժանդակ նյութերի կազմություն է) կարող է ներգործություն ունենալ հիվանդության պաթոգենեզի վրա։

5. Եթե հնարավոր չէ դեղապատրաստուկի կենսամատչելիությունը գնահատել դեղակինետիկ, դեղադինամիկ վերջնակետերի կամ in vitro վերջնակետերի օգտագործմամբ, ապա չի թույլատրվում այդ դեղապատրաստուկը դիտարկել որպես վերարտադրված դեղապատրաստուկ։ Միևնույն ժամանակ, այդ դեղապատրաստուկների դեղագործական մշակման ծավալը համապատասխանում է համառոտ դոսյեին։ Այդ պատրաստուկների առնչությամբ գրանցման դիմում ներկայացնելիս հարկավոր է նշել, որ դրանք դասվում են հիբրիդային դեղապատրաստուկների տիպին։

Տեղային ազդեցության պատրաստուկների դեպքում նախակլինիկական և կլինիկական հետազոտության մասին նշված տվյալների բացակայությունն անհրաժեշտ է հիմնավորել գրանցման դոսյեի 2-րդ մոդուլի 2.4 և 2.5 բաժիններում։

6. II տիպի էական փոփոխություններ կատարելիս անհրաժեշտ է ապացուցել թերապևտիկ համարժեքությունը՝ օրիգինալ (ռեֆերենտ) դեղապատրաստուկի նկատմամբ (այսուհետ՝ համեմատման պատրաստուկ)։ Հետազոտությունների ընտրությունը և տվյալների բացակայությունը դիմողի կողմից պետք է հիմնավորվեն գրանցման դոսյեի 2-րդ մոդուլի 2.5 բաժնում (և եթե դա կիրառելի է գրանցման դիմումի տեսակի առնչությամբ, նաև՝ 2.4 բաժնում)։

7. Տեղային ազդեցության պատրաստուկների գրանցման դոսյեում ներկայացվող՝ այդ պատրաստուկների հետազոտությունների մասին տվյալների ծավալին ներկայացվող պահանջները, պայմանավորված գրանցման դիմումի տեսակով և համեմատման պատրաստուկից տարբերության աստիճանով, բերված են աղյուսակում։

 

Աղյուսակ

 

Տեղային ազդեցության պատրաստուկների գրանցման դոսյեում ներկայացվող տվյալների ծավալին ներկայացվող պահանջներ

 

Գրանցման դիմումի տեսակը	Հետազոտությունների մասին տվյալների ծավալը
1. Նախկինում տեղային չկիրառված հայտնի ազդող նյութով տեղային ազդեցության պատրաստուկների գրանցման դիմումը	ամբողջական գրանցման դոսյեն կամ գրանցման դոսյեի 5-րդ մոդուլում համապատասխան կապակցող հետազոտությունները
2. Գրանցման դիմումը՝ ներկայացնելով համառոտ դոսյեն և նշելով հետազոտվող հիբրիդային դեղապատրաստուկի և համեմատման պատրաստուկի1,2 միջև տարբերությունների հետևյալ տեսակներից մեկը՝
ա) կիրառման այլ ցուցում	տվյալ ցուցումի առնչությամբ արդյունավետության և անվտանգության կլինիկական հետազոտությունները
բ) դոզավորման այլ ռեժիմ	դոզավորման տվյալ ռեժիմի առնչությամբ արդյունավետության և անվտանգության կլինիկական հետազոտությունները։ Հետազոտությունների շրջանակներում անհրաժեշտ է հիմնավորել դոզավորման նոր ռեժիմ մշակելու նպատակահարմարությունը և հետազոտությունների առաջարկվող ծավալի բավարար լինելը՝ ելնելով ստացված արդյունքներից
գ) այլ դեղաչափ, սակայն դոզավորման սովորական ռեժիմ	հնարավորության դեպքում՝ դեղադինամիկ հետազոտությունները կամ տեղային մատչելիության հետազոտությունները. կամ in vitro հետազոտությունները (օրինակ՝ աչքի կաթիլների համար) կամ դեղաչափերի աննշան տարբերությունների դեպքում հետազոտություններ անցկացնելու անհրաժեշտության բացակայության հիմնավորումը։ Անհրաժեշտ է ներկայացնել այլ դեղաչափի անվտանգության հաստատումը։ Հետազոտությունների շրջանակներում անհրաժեշտ է հիմնավորել նոր դեղաչափ մշակելու նպատակահարմարությունը և հետազոտությունների առաջարկվող ծավալի բավարար լինելը՝ ելնելով ստացված արդյունքներից
դ) այլ դեղաձև (օրինակ՝ կրեմը քսուքով փոխարինելը, աերոզոլը ինհալացիաների համար փոշիով փոխարինելը)	կլինիկական հետազոտությունները՝ անվտանգությունը և (կամ) արդյունավետությունը հաստատելու համար և (կամ) հնարավորության դեպքում՝ դեղադինամիկ հետազոտությունները․ ինչպես նաև (եթե անհրաժեշտ է) աբսորբման, ներթափանցման և տեղային տանելիության հետազոտությունները։ Հետազոտությունների շրջանակներում անհրաժեշտ է հիմնավորել նոր դեղաձև մշակելու նպատակահարմարությունը և հետազոտությունների առաջարկվող ծավալի բավարար լինելը՝ ելնելով ստացված արդյունքներից
ե) վերարտադրված (հիբրիդային) դեղապատրաստուկները (օժանդակ նյութերի և (կամ) արտադրության տեխնոլոգիայի հնարավոր էական փոփոխությունների դեպքում՝ համեմատման պատրաստուկի հետ համեմատած)	համեմատման պատրաստուկի հետ թերապևտիկ համարժեքության հաստատումը։ Հնարավորության դեպքում՝ դեղադինամիկ հետազոտությունները կամ տեղային մատչելիության հետազոտությունները.կամ in vitro հետազոտությունները (օրինակ՝ աչքի կաթիլների համար) կամ օժանդակ նյութերի բաղադրության և արտադրության եղանակի աննշան տարբերությունների դեպքում հետազոտություններ անցկացնելու անհրաժեշտության բացակայության հիմնավորումը։ Անհրաժեշտ է ներկայացնել դեղապատրաստուկի անվտանգության հաստատումները
3. Տեղային ազդեցության պատրաստուկների գրանցման դոսյեում II տիպի էական փոփոխությունների կատարման մասին դիմումը2,3
ա) ազդող նյութի հատկությունների փոփոխությունները (առանց դրա մոլեկուլային կառուցվածքի փոփոխման), որոնք նշվում են դրա ֆիզիկական հատկությունների բնութագրի մեջ	հնարավորության դեպքում՝ դեղադինամիկ հետազոտությունները կամ տեղային մատչելիության հետազոտությունները կամ in vitro հետազոտությունները։ Նշված հետազոտություններն անցկացնելու անհնարինության դեպքում՝ թերապևտիկ համարժեքության կլինիկական հետազոտությունները։ Անհրաժեշտ է ներկայացնել դեղապատրաստուկի անվտանգության հաստատումները
բ) օժանդակ նյութերի փոփոխությունները	հնարավորության դեպքում՝ դեղադինամիկ հետազոտությունները կամ տեղային մատչելիության հետազոտությունները կամ in vitro հետազոտությունները։ Նշված հետազոտություններն անցկացնելու անհնարինության դեպքում՝ թերապևտիկ համարժեքության կլինիկական հետազոտությունները։ Անհրաժեշտ է ներկայացնել դեղապատրաստուկի անվտանգության հաստատումները
գ) դեղապատրաստուկի ներմուծման ուղու և (կամ) քսելու եղանակի փոփոխությունները՝ հաշվի առնելով մատակարարելու կամ քսելու սարքերը (օրինակ՝ ինհալատոր)	հնարավորության դեպքում՝ դեղադինամիկ հետազոտությունները կամ տեղային մատչելիության հետազոտությունները կամ in vitro հետազոտությունները։ Նշված հետազոտություններն անցկացնելու անհնարինության դեպքում՝ թերապևտիկ համարժեքության կլինիկական հետազոտությունները։ Անհրաժեշտ է ներկայացնել դեղապատրաստուկի անվտանգության հաստատումները

 

Ինչ վերաբերում է աղյուսակի մեջ նկարագրված բոլոր փոփոխություններին, ապա գրանցման դոսյեի համապատասխան բաժինները պետք է պարունակեն հետազոտությունների ծրագրի ընտրության վերլուծությունը կամ դրանց բացակայության բավարար հիմնավորումը։

 

II. Նախկինում տեղային չկիրառված հայտնի ազդող նյութով տեղային ազդեցության պատրաստուկների գրանցման դիմումը

 

8. Գրանցման դոսյեի 5-րդ մոդուլի ձևավորման համար, դեղապատրաստուկով պայմանավորված, պահանջվում է կամ ներկայացնել ամբողջական գրանցման դոսյեն, կամ գրանցման դոսյեի նշված մոդուլի մեջ ներկայացնել համապատասխան կապակցող հետազոտությունների տվյալները։ Կապակցող հետազոտությունների արդյունքները կարող են օգտագործվել այն դեպքերում, երբ ազդող նյութը գրանցված է ներմուծման այլ ուղիներ ունեցող դեղապատրաստուկների բաղադրության մեջ։ Անհրաժեշտ է հիմնավորել կլինիկական մշակման ամբողջական ծրագրի իրագործման փոխարեն կապակցող հետազոտությունների օգտագործման հնարավորությունը։

 

III. Գրանցման դիմումը՝ համառոտ դոսյեի ներկայացմամբ

 

1. Գրանցման դիմումի տեսակի հիմնավորումը

 

9. Տեղային ազդեցության պատրաստուկների համար անհրաժեշտ է հաստատել, որ դեղապատրաստուկը (վերարտադրված կամ հիբրիդային) թերապևտիկ տեսանկյունից համարժեք է համեմատման պատրաստուկին։

10. Թերապևտիկ համարժեքությունը հաստատելու համար անհրաժեշտ է անցկացնել կլինիկական հետազոտություններ, հատկապես՝ տեղային ազդեցության մաշկաբանական պատրաստուկների համար (բացառությամբ Կանոնների թիվ 1 հավելվածի X բաժնում նշված դեղապատրաստուկների)։ Դիմողն իրավունք ունի օգտագործելու Կանոնների թիվ 13 հավելվածում նշված հետազոտությունների մոդելները կամ մշակել հետազոտությունների այլընտրանքային մոդելներ։ Այդ նպատակի համար, իրավիճակով պայմանավորված, թույլատրվում է անցկացնել՝մարդու մասնակցությամբ դեղադինամիկ հետազոտություններ,մարդու մասնակցությամբ տեղային կենսամատչելիության հետազոտություններ,կենդանիների վրա հետազոտություններ (եթե կիրառելի է)․

in vitro հետազոտություններ (եթե կիրառելի է)։

Նշված հետազոտությունների բոլոր մոդելները (անցկացման մեթոդիկաները) պետք է վալիդացվեն։ Բացի այդ՝ անհրաժեշտ է համապատասխան մեթոդիկաների օգտագործմամբ ուսումնասիրել հետազոտվող, տեղային ազդեցության պատրաստուկների անվտանգության և տեղային տանելիության հարցերը։

11. Հետազոտությունների այլընտրանքային մոդելներ մշակելիս թույլատրվում է օգտագործել Բժշկական կիրառության համար նախատեսված դեղագործական պատրաստուկներին ներկայացվող տեխնիկական պահանջների ներդաշնակեցման հարցերով միջազգային խորհրդի անդամ պետությունների՝ պատրաստուկին մասնահատուկ ցուցումներում բերված մոդելները տեղային ազդեցության պատրաստուկների միևնույն կամ համանման ազդող նյութերի և դեղաձևերի համար։ Այլընտրանքային մոդելների մշակումը, պատրաստուկին մասնահատուկ կիրառված ցուցումները, ինչպես նաև հետազոտվող, տեղային ազդեցության պատրաստուկների անվտանգության և տեղային տանելիության վերաբերյալ տվյալներն անհրաժեշտ է հիմնավորել գրանցման դոսյեի 2-րդ մոդուլի 2.5 բաժնում։

 

2. Տեղային ազդեցության պատրաստուկների արդյունավետության (համարժեքության) մասին տվյալների ներկայացումը

 

Կլինիկական հետազոտությունները

 

12. Համարժեքության սահմանների ընդունելիության չափորոշիչները պետք է սահմանվեն նախապես, հետազոտության համար պացիենտների անհրաժեշտ թիվը կլինիկական հետազոտության արձանագրության մեջ պետք է գնահատվի նախքան հետազոտությունն սկսելը՝ համապատասխան վիճակագրական մոտեցումների կիրառմամբ։ Հետազոտվող, տեղային ազդեցության պատրաստուկի՝ համեմատման պատրաստուկին համարժեքության սահմանների ընտրությունը պայմանավորված է ազդող նյութով և համարժեքության գնահատման կիրառվող պարամետրերով և պետք է հիմնավորվի դիմողի կողմից։ Անցկացված հետազոտության մասին հաշվետվության մեջ համարժեքության ստանդարտ սահմանների մասին նշումը նաև պահանջում է հիմնավորել ուսումնասիրվող պատրաստուկների տվյալ խմբի համար տեղային ազդեցությունը։

13. Թերապևտիկ համարժեքության հաստատումը՝ բացառապես հետազոտվող, տեղային ազդեցության պատրաստուկների ներգործության մեջ եղած տարբերությունների փաստի և պլացեբոյի հիման վրա բավարար չէ։ Պլացեբոյի նկատմամբ ակնկալվող պատասխանից և բացասական հսկողության խմբի առկայության անհրաժեշտությամբ պայմանավորված՝ պահանջվում է կամավորների 3 խմբերի համար հետազոտություն անցկացնել, որը թույլ է տալիս համեմատել պլացեբոյի, հետազոտվող, տեղային ազդեցության պատրաստուկի և համեմատման պատրաստուկի ազդեցությունը։ Կամավորների 2 խմբերի համար հետազոտությունների անցկացումը թույլատրվում է այն դեպքում, եթե դա հիմնավորված է կենսավիճակագրական անալիզի կիրառվող սկզբունքներով։ Հետազոտության դիզայնի ընտրությունը նաև պետք է դիմողի կողմից հիմնավորվի կլինիկական հետազոտության արձանագրության և հետազոտության արդյունքների մասին հաշվետվության մեջ։

 

Համարժեքության ապացուցման այլ մոդելներ

 

14. Եթե կլինիկական հետազոտությունների փոխարեն ընտրվել է համարժեքության ապացուցման այլ մոդել, ապա թերապևտիկ համարժեքությունը հաստատելու համար անհրաժեշտ է ցույց տալ և հիմնավորել մոդելի համապատասխանությունը (մոդելը պետք է վալիդացվի), այդ թվում անհրաժեշտ է հաստատել դրա կիրառելիությունը գրանցման ժամանակ նշվող՝ դեղապատրաստուկի կիրառման ռեժիմի և եղանակի առնչությամբ։ Որպես կլինիկական հետազոտություններին այլընտրանք՝ մշակված մոդելների մեծամասնության համար վալիդացումը բացակայում է։

15. Տեղային ազդեցության դեղապատրաստուկների համար դեղակինետիկ կենսահամարժեքությունը ոչ բոլոր դեպքերում է համարվում թերապևտիկ համարժեքությունը հաստատելու օպտիմալ մեթոդ (բացառությունների թվին դասվում են Կանոնների թիվ 9 հավելվածում նշվածները), քանի որ պլազմային կոնցենտրացիաները տեղային արդյունավետությունը գնահատելու համար ներկայացուցչական չեն, սակայն դեղապատրաստուկի անվտանգությունը գնահատելու համար թույլատրվում է օգտագործել դեղակինետիկ կենսահամարժեքության մասին տվյալները։

 

3. Տեղային ազդեցության պատրաստուկների անվտանգության մասին տվյալների ներկայացումը

 

16. Տեղային ազդեցության պատրաստուկների անվտանգությունը և տեղային տանելիությունը թույլատրվում է հիմնավորել ազդող նյութի հատկությունների և հայտնի օժանդակ բաղադրիչների ընտրության մասին տեղեկատվություն ներկայացնելու միջոցով։ Առանձին դեպքերում պահանջվում է դեղապատրաստուկի, որպես ամբողջական պրոդուկտի (արդյունքի) (ազդող նյութի և բոլոր օժանդակ նյութերի խառնուրդ), լրացուցիչ հետազոտությունների անցկացում կենդանիների վրա, ինչպես նաև լրացուցիչ հետազոտությունների անցկացում՝ մարդու մասնակցությամբ։

17. Եթե դիմողը ելնում է այն ենթադրությունից, որ հետազոտվող, տեղային ազդեցության պատրաստուկի մեջ ակտիվ նյութի՝ համակարգային արյան հոսքին և (կամ) դեղաբանական ազդեցություն թողնելու տեղին հասնող քանակն ավելի բարձր է, քան համեմատման պատրաստուկի մեջ, և այդ ենթադրությունը հաստատվել է, հարկավոր է գրանցման դոսյեում ներկայացնել համապատասխան թունաբանական տվյալները և տեղային ազդեցության պատրաստուկի անվտանգության մասին տվյալները, որոնք ստացվել են մարդու մասնակցությամբ հետազոտությունների շրջանակներում։ Այդպիսի տվյալներ ներկայացնելուց դիմողի կողմից հրաժարվելը պետք է հիմնավորվի գրանցման դոսյեի 2-րդ մոդուլի 2.5 բաժնում (և, եթե կիրառելի է՝ 2.4 բաժնում)։

18. Այն դեպքում, երբ օգտագործվում են տեղային ազդեցության պատրաստուկների բաղադրության մեջ առաջին անգամ կիրառվող օժանդակ նյութեր, անհրաժեշտ է ներկայացնել մարդու մասնակցությամբ հետազոտությունների շրջանակներում ստացված համապատասխան թունաբանական, դեղաբանական տվյալները և այդ պատրաստուկների անվտանգության մասին տվյալները՝ հաստատելու համար, որ տվյալ օժանդակ նյութն իսկապես ոչ ակտիվ և անվտանգ է, ինչպես նաև դեղապատրաստուկի ազդող նյութի հետ այդ օժանդակ նյութի փոխազդեցությունն անցանկալի բնույթ չունի։

19. Տեղային ազդեցության պատրաստուկների հետազոտությունների ծրագիրը և դրանց անվտանգության մասին տվյալներն անհրաժեշտ է դիտարկել գրանցման դոսյեի 2-րդ մոդուլի 2.5 բաժնում (և, եթե կիրառելի է՝ 2.4 բաժնում), ինչպես նաև հիմնավորել ներկայացվող տվյալների ընտրությունը կամ այդ տվյալները ներկայացնելուց հրաժարումը։ Նոր դեղապատրաստուկի ռիսկը գնահատելիս անհրաժեշտ է հաշվի առնել այն փաստը, որ պաթոլոգիական գործընթացն ինքնին կարող է ազդել տեղային ազդեցության պատրաստուկի ազդող նյութի աբսորբման կամ համակարգային արյան հոսքի մեջ դրա ներթափանցման վրա, ընդ որում, պահանջվում է ներկայացնել մարդու մասնակցությամբ ստացված անվտանգության մասին տվյալները։

 

4. Գրանցման դոսյեում ներկայացվող՝ տեղային ազդեցության պատրաստուկի մասին այլ տեղեկություններ

 

20. Եթե նոր բաղադրությամբ տեղային ազդեցության պատրաստուկի վերաբերյալ գրանցման ժամանակ նոր հատկություններ են հայտագրվում, ապա անհրաժեշտ է դրանք հիմնավորել գրանցման դոսյեում։

 

IV. Տեղային ազդեցության պատրաստուկների գրանցման դոսյեում II տիպի էական փոփոխությունների կատարման մասին դիմումը

 

21. Դեղապատրաստուկի բնութագրերի (արտադրական բաղադրագրի, բաղադրության, արտադրման եղանակի կամ դեղաձևի մոդիֆիկացման) այնպիսի փոփոխության դեպքում, որը չի պահանջում ներկայացնել գրանցման նոր դիմում՝ համառոտ դոսյեի ներկայացման հնարավորությամբ (գրանցման ընդլայնում չպահանջող փոփոխություն), որը սակայն կարելի է դիտարկել որպես II տիպի էական փոփոխություն, հարկավոր է ներկայացնել այդ պատրաստուկի թերապևտիկ համարժեքության գնահատման արդյունքները՝ ներառյալ դրա տեղային տանելիությունը (անհրաժեշտության դեպքում)։ Եթե դիմողն այլ բան չի հիմնավորել, ապա պահանջվում է ներկայացնել սույն պահանջների III բաժնում նշված տվյալները։ Չի պահանջվում այդ տվյալները ներկայացնել այն դեպքում, երբ փոփոխությունները դասակարգվում են որպես ոչ էական փոփոխություններ։ Փոփոխությունների կարևորությունն անհրաժեշտ է հիմնավորել գրանցման դոսյեի 2-րդ մոդուլի 2.5 բաժնում (և, եթե կիրառելի է՝ 2.4 բաժնում)։

 

______________________

1 Աղյուսակի 2-րդ կետի «ա»-«գ» ենթակետերում նշված փոփոխությունների կատարման դեպքում հետազոտությունների մի մասը հնարավոր է նկարագրել նախապես հաստատված գրանցման դոսյեին կատարված հղումը նշելու միջոցով․դրա հետ մեկտեղ անհրաժեշտ է ներկայացնել սեփական հետազոտությունների արդյունքները։

2 Աղյուսակի 3-րդ կետի «ա»-«գ» ենթակետերում նշված փոփոխությունների կատարման դեպքում, ինչպես նաև վերարտադրված և հիբրիդային դեղապատրաստուկների համար աղյուսակի 2-րդ կետի «ե» ենթակետում նշված փոփոխությունների կատարման դեպքում անհրաժեշտ է հաստատել համեմատման պատրաստուկի հետ թերապևտիկ համարժեքությունը՝ վալիդացված մոդելների օգտագործմամբ։

Թույլատրվում է փորձարարական տվյալներ չներկայացնել այնպիսի աննշան փոփոխություններով սահմանափակվող դեպքերում, որոնք դեղապատրաստուկի անվտանգության և արդյունավետության տեսանկյունից չեն դիտարկվում որպես էական, տվյալների բացակայությունն անհրաժեշտ է հիմնավորել գրանցման դոսյեի 2-րդ մոդուլի 2.5 բաժնում (և, եթե կիրառելի է՝ 2.4 բաժնում)։ Եթե դիմողը որևէ հիմնավորում չի ներկայացրել, ապա անհրաժեշտ է կլինիկական հետազոտություններ անցկացնել։

3 Աղյուսակի մեջ նշված դիմումների կատեգորիաների միջև հստակ տարանջատումը մի շարք դեպքերում դժվար է։ Ինչ վերաբերում է տեղային ազդեցության մաշկաբանական պատրաստուկներին, ապա օժանդակ նյութերի ավելացմամբ (օրինակ՝ ազդող նյութի ներթափանցման ուժեղացուցչի համար) կիրառվում է աղյուսակի 3-րդ կետի «բ» ենթակետը, և պահանջվում է ընդլայնված հետազոտությունների անցկացում (ինչպես աղյուսակի 2-րդ կետի «դ» ենթակետի շրջանակներում փոփոխությունների համար)։

 

ՀԱՎԵԼՎԱԾ թիվ 12 Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների

 

ՊԱՀԱՆՋՆԵՐ

 

աղեստամոքսային տրակտում տեղային ազդեցություն թողնող դեղաձևերով դեղապատրաստուկների թերապևտիկ համարժեքությունը հաստատելու համար հետազոտությունների անցկացմանը ներկայացվող

 

I. Ընդհանուր դրույթներ

 

1. Սույն պահանջները կիրառվում են այնպիսի դեղաձևերով դեղապատրաստուկների առնչությամբ, որոնք տեղային ազդեցություն են թողնում աղեստամոքսային տրակտի որոշակի հատվածում (հատվածներում) (բերանի խոռոչից մինչև ուղիղ աղիք), և որոնց համար համակարգային ցանկացած ազդեցություն դիտարկվում է որպես անցանկալի ռեակցիա (այսուհետ՝ տեղային ազդեցության պատրաստուկներ)։

2. Սույն պահանջներով սահմանվում են կենսահամարժեքության անհրաժեշտ in vivo հետազոտությունների և համարժեքության in vitro հետազոտությունների անցկացման առանձնահատկությունները՝ տեղային ազդեցության պատրաստուկների թերապևտիկ համարժեքությունը հաստատելու համար, ինչպես նաև ներառում են այնպիսի պայմաններ, որոնց պահպանման դեպքում չի պահանջվում ներկայացնել սեփական կլինիկական տվյալները։

3. Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 85 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների (այսուհետ՝ Կանոններ) թիվ 1 հավելվածին համապատասխան՝ անհրաժեշտ է անցկացնել դեղապատրաստուկների տվյալ խմբի համար կենսահամարժեքության կլինիկական հետազոտություններ, սակայն համարժեքությունն ապացուցելու համար թույլատրվում է նաև օգտագործել հետազոտությունների պատրաստի փորձարարական մոդելներ կամ մշակել այլ այդպիսի մոդելներ։ Իրավիճակով պայմանավորված՝ կարելի է դիտարկել դեղադինամիկ հետազոտությունները, մարդու մասնակցությամբ տեղային մատչելիությամբ հետազոտությունները, և եթե դա հիմնավորված է, կենդանիների վրա հետազոտությունները կամ in vitro հետազոտությունները՝ պայմանով, որ հետազոտությունների համապատասխան մեթոդիկաները կամ մոդելները բավականաչափ հուսալի են (ելնելով մեթոդիկայի կամ մոդելի վալիդացման արդյունքներից)։

4. Կլինիկական հետազոտություններում կլինիկական և դեղադինամիկ վերջնակետերի հետ համեմատած՝ այլընտրանքային մոդելների (ներառյալ in vitro և in vivo մեթոդները) օգտագործումը կարող է ապահովել ավելի բարձր զգայունություն՝ միատեսակ ազդող նյութեր պարունակող դեղապատրաստուկների միջև տարբերություններ հայտնաբերելու նկատմամբ։ Այս այլընտրանքային մոդելներից մի քանիսի առանձին կամ համակցված կիրառության փորձը վկայում է այն մասին, որ հնարավոր է ուղղակիորեն կամ անուղղակիորեն համեմատել ազդող նյութերի տեղային կոնցենտրացիաները։

5. Տեղային ազդեցության պատրաստուկների թերապևտիկ համարժեքությունը թույլատրվում է ապացուցել այլընտրանքային մոդելների օգտագործմամբ՝ պայմանով, որ այս մոդելները հաստատել են in vivo հետազոտվող պատրաստուկի բաղադրիչների ձերբազատումը և տեղային մատչելիությունը ճիշտ արտացոլելու ունակությունը։ Ազդող նյութերի ձերբազատման և տեղային մատչելիության համանմանությունն այն հիմնական գործոնն է, որով որոշվում է տեղային կիրառության պատրաստուկների նկատմամբ նման կլինիկական պատասխանը։ Այն դեպքերում, երբ in vitro հետազոտությունները կամ դեղակինետիկ հետազոտությունները թույլ են տալիս գնահատել այս գործոնները, թույլատրվում է կլինիկական հետազոտություններ չանցկացնել։

6. Այն հետազոտությունների տեսակը, որոնց անցկացումն անհրաժեշտ է համարժեքությունը հաստատելու համար, որոշվում է դեղապատրաստուկի բնութագրերի մանրակրկիտ վերլուծության, դրա ազդեցության մեխանիզմի, հիվանդության պաթոգենեզի, ցանկացած in vitro կամ in vivo հետազոտության հուսալիության, օժանդակ նյութերի ներգործությունների և ազդող նյութի մատակարարման համակարգերի տարբերությունների հիման վրա։ Կլինիկական հետազոտությունների բացակայությունն անհրաժեշտ է հիմնավորել։

 

II. Կիրառության ոլորտը

 

7. Սույն պահանջներում բերվում է համարժեքության in vitro հետազոտությունների և կենսահամարժեքության in vivo դեղակինետիկ հետազոտությունների, որպես միևնույն ազդող նյութը պարունակող, արագ կամ մոդիֆիկացված ձերբազատմամբ տեղային ազդեցության պատրաստուկների թերապևտիկ համարժեքությունը հաստատելու համար հարմար մոդելների, ընտրության նկարագրությունը։ Հետազոտությունների ընտրությունն անհրաժեշտ է հիմնավորել գրանցման դոսյեում՝ հաշվի առնելով պատրաստուկի ազդող նյութի in vivo ձերբազատման և դրա տեղային մատչելիության վրա ազդեցություն ունեցող բոլոր կարևոր բնութագրերը։

8. Դեղադինամիկ հետազոտությունների և թերապևտիկ համարժեքության կլինիկական հետազոտությունների դիզայնը պայմանավորված է այն հիվանդությունների առանձնահատկություններով, որոնց բուժման համար կիրառվում են տեղային ազդեցության պատրաստուկներ։ Դեղապատրաստուկների առանձին խմբերի և տարատեսակների հետազոտությունների պլանավորման և անցկացման դեպքում անհրաժեշտ է հաշվի առնել Եվրասիական տնտեսական միության մարմինների այն ակտերի դրույթները, որոնցով կանոնակարգվում է դեղապատրաստուկների հետազոտությունների անցկացումը։

9. Սույն պահանջները կիրառվում են քիմիական սինթեզի ճանապարհով ստացված ցածր մոլեկուլային միացություններ հանդիսացող, ազդող նյութեր պարունակող դեղապատրաստուկների նկատմամբ որոնք սահմանված են Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3 ի թիվ 89 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության կենսաբանական դեղամիջոցների հետազոտությունների անցկացման կանոններում։

10. Սույն պահանջները կիրառվում են դեղապատրաստուկների հետևյալ տեսակների գրանցման դիմումների ձևակերպման ժամանակ՝օրիգինալ դեղապատրաստուկներ (ամբողջական դիմումները՝ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 78 որոշմամբ հաստատված՝ Բժշկական կիրառության դեղամիջոցների գրանցման և փորձաքննության կանոնների (այսուհետ՝ Գրանցման և փորձաքննության կանոններ) թիվ 1 հավելվածի I բաժնին համապատասխան)․

վերարտադրված դեղապատրաստուկներ (Գրանցման և փորձաքննության կանոնների թիվ 1 հավելվածի II բաժնի 6-րդ ենթաբաժնին համապատասխան)․

հիբրիդային դեղապատրաստուկներ (Գրանցման և փորձաքննության կանոնների թիվ 1 հավելվածի II բաժնի 7-րդ ենթաբաժնին և թիվ 11 հավելվածին համապատասխան)․

լավ ուսումնասիրված բժշկական կիրառությամբ դեղապատրաստուկներ (Գրանցման և փորձաքննության կանոնների թիվ 1 հավելվածի II բաժնի 8-րդ ենթաբաժնին համապատասխան)․

համակցված դեղապատրաստուկներ (դեղաչափերի ֆիքսված համակցություն) (Գրանցման և փորձաքննության կանոնների թիվ 1 հավելվածի II բաժնի 9-րդ ենթաբաժնին համապատասխան)։

Սույն պահանջների դրույթները նաև կիրառվում են գրանցման պայմանների փոփոխության դեպքում (Գրանցման և փորձաքննության կանոնների թիվ 19 հավելվածին համապատասխան)։

11. Հետազոտվող տեղային ազդեցության պատրաստուկները պետք է արտադրվեն Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 77 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության պատշաճ արտադրական գործունեության կանոններին համապատասխան՝ գրանցման դոսյեի կազմում համապատասխան փաստաթղթերը ներկայացնելով։

12. Դիմողն իրավունք ունի դիմելու Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետությունների լիազորված մարմիններին (փորձագիտական կազմակերպություններին) Գրանցման և փորձաքննության կանոնների 26 րդ կետին համապատասխան գիտական կամ նախագրանցումային խորհրդատվության համար, այդ թվում՝ նեղ թերապևտիկ ինդեքսով դեղապատրաստուկների հետազոտությունների ծրագրի և տեսակների համար։

 

III. Տեղային ազդեցության պատրաստուկների տեսակները

 

13. Տեղային ազդեցության պատրաստուկները բաժանվում են հետևյալ կատեգորիաների՝

ա) ըստ ազդեցության տեղի՝

բերանում և (կամ) կոկորդում ու ըմպանում տեղային ազդեցություն ունեցող պատրաստուկներ (օրինակ՝ տեղային անզգայացնող միջոցներ, տեղային ազդեցության ցավազրկողներ),

կերակրափողում և ստամոքսում տեղային ազդեցություն ունեցող պատրաստուկներ (օրինակ՝ անտացիդներ),

բարակ աղիքի պրոքսիմալ կամ դիստալ հատվածներում, հաստ աղիքում կամ ուղիղ աղիքում տեղային ազդեցություն ունեցող պատրաստուկներ (օրինակ՝ հակաբորբոքային կամ սպազմոլիտիկ [հակակծկանքային] պատրաստուկներ)

բ) ըստ ազդեցության մոլեկուլային թիրախի դիրքի՝

ներբջջային թիրախի վրա տեղային ազդեցություն ունեցող պատրաստուկներ,

աղեստամոքսային տրակտի լուսանցքում կամ աղեստամոքսային տրակտի լորձաթաղանթի բջջային թաղանթի մակերևույթի վրա ազդեցություն ունեցող պատրաստուկներ,

ներբջջային և արտաբջջային տեղակայմամբ մոլեկուլային թիրախների մի քանի տեսակների վրա տեղային ազդեցություն ունեցող պատրաստուկներ․

գ) ըստ ազդեցության մեխանիզմի՝

մարսողական հյութերում կամ աղեստամոքսային միջավայրում խելատացնող միացություններ, որոնք թիրախների հետ կապակցվում են աղեստամոքսային տրակտի լուսանցքում (օրինակ՝ ֆոսֆատը կամ լեղին),

փոխարինող թերապիայի պատրաստուկներ, որոնք աղեստամոքսային տրակտ են հասցնում էնդոգեն միացություններ (օրինակ՝ լեղաթթուները),

աղեստամոքսային տրակտում ֆիզիկաքիմիական պայմաններ փոխող պատրաստուկներ (օրինակ՝ անտացիդները),

ֆիզիկական ազդեցություն ունեցող պատրաստուկներ (օրինակ՝ օսմոտիկ լուծողական միջոցները և ծավալ գոյացնող լուծողական միջոցները),

աղիների լորձաթաղանթի բջիջներում ռեցեպտորների կամ թիրախների հետ կապակցվող պատրաստուկներ (օրինակ՝ կորտիկոստերոիդները, 5-ամինոսալիցիլաթթուն)

դ) ըստ կենսադեղագործական և դեղակինետիկ հատկությունների՝

աբսորբվող պատրաստուկներ,

չաբսորբվող պատրաստուկներ

ե) ըստ դեղաձևի՝

արագ ձերբազատմամբ դեղաձևերով պատրաստուկներ,

լուծույթների ձևով պատրաստուկներ,

լուծույթներ չհանդիսացող հեղուկ դեղաձևերով պատրաստուկներ,

մոդիֆիկացված ձերբազատմամբ դեղաձևերով պատրաստուկներ

զ) ըստ դեղաձևի մեջ ազդող նյութի վիճակի՝ ազդող նյութը լուծվում է հեղուկ դեղաձևի մեջ (օրինակ՝ լուծույթը, էլիքսիրը),

ազդող նյութը չի լուծվում հեղուկ կամ փափուկ դեղաձևի մեջ (օրինակ՝ գելը կամ կախույթը),

ազդող նյութը լուծվում է պինդ դեղաձևի մեջ (օրինակ՝ պաստեղը),

ազդող նյութը չի լուծվում պինդ դեղաձևի մեջ (օրինակ՝ դեղահաբը)։

 

IV. Տեղային ազդեցության պատրաստուկների համարժեքության հաստատմանը ներկայացվող ընդհանուր պահանջները

 

14. Տեղային ազդեցության պատրաստուկների համարժեքության ընդհանուր գնահատումը բերվում է կամ գրանցման դոսյեի փորձաքննության շրջանակներում՝ համառոտ դոսյեի ներկայացմամբ գրանցման դիմումն ուսումնասիրելու ժամանակ, կամ գրանցման դոսյեի փորձաքննության շրջանակներում՝ արդեն գրանցված դեղապատրաստուկի մեջ փոփոխությունների կատարման մասին դիմումն ուսումնասիրելու ժամանակ։ Այս դեպքերում թերապևտիկ համարժեքությունը տեղային ազդեցության պատրաստուկների անվտանգության և արդյունավետության մասով համարժեքության առկայություն է ենթադրում։ Թերապևտիկ համարժեքությունը հաստատելու համար պահանջվում է անցկացնել կլինիկական վերջնակետերով կլինիկական հետազոտություններ, սակայն կարելի է կիրառել այլընտրանքային մոտեցումներ՝ պայմանով, որ դրանք ունեն հստակ հիմնավորում և համապատասխան բնութագրեր՝ հաշվի առնելով in vivo ներթափանցումը, ձերբազատումը և լուծվելը գնահատելու անհրաժեշտությունը։ In vitro հետազոտությունները կամ մոդելը (մոդելները) պետք է գնահատեն համարժեքությունը հաստատող դեղաձևի առանձնահատուկ բնութագրերը։ Անհրաժեշտ է ներկայացնել հետազոտության ընտրված մեթոդի (մեթոդների) կամ մոդելի (մոդելների) բազմակողմանի և հստակ հիմնավորում։ Հետազոտությունների արդյունքները պետք է լինեն հուսալի, վերարտադրելի, իսկ մեթոդը՝ զգայուն և սպեցիֆիկ՝ հայտագրված նպատակների համար։

15. Կլինիկական և դեղադինամիկ վերջնակետերի մոդելներին այլընտրանք հանդիսացող մոդելների վրա հետազոտությունների արդյունքները ներկայացնելիս անհրաժեշտ է, որ դիմողը ներկայացնի այն բանի փաստաթղթային ապացույցները, որ մոդելը ճշտորեն է արտացոլում ազդող նյութի in vivo ձերբազատումը և մատչելի է ազդեցության տեղերում։ Դրա համար անհրաժեշտ է, որ դիմողը սեփական փորձարարական կամ գիտական բժշկական տվյալների օգտագործմամբ ներկայացնի թերապևտիկ էֆեկտի առումով մոդելի համապատասխանելիության և մոդելի ոչ պակաս զգայունության հիմնավորումը՝ կլինիկական և (կամ) դեղադինամիկ վերջնակետերի մոդելների հետ համեմատած դեղապատրաստուկների միջև տարբերությունները հայտնաբերելու համար։

16. Անհրաժեշտ է պարզել դեղակինետիկ վերջնակետերի կամ in vitro մեթոդների զգայունությունը՝ օրիգինալ (ռեֆերենտ) դեղապատրաստուկի (այսուհետ՝ համեմատման պատրաստուկ) տարբեր դեղաչափեր ներմուծելու ժամանակ (օրինակ՝ գիտական բժշկական տվյալների կամ փորձնական հետազոտության տվյալների օգնությամբ)։

17. Տեղային ազդեցության պատրաստուկների համարժեքությունը հաստատելու համար անհրաժեշտ է կիրառել հետևյալ տվյալները՝ ըստ դրանց ընտրության նախապատվության աճման կարգի՝

ա) միայն դեղագործական որակի մասին տվյալները,

բ) դեղագործական որակի մասին տվյալները և in vitro մոդելի վրա ստացված տվյալները,

գ) դեղագործական որակի մասին տվյալները և in vivo դեղակինետիկ տվյալները,

դ) դեղագործական որակի մասին տվյալները, in vitro մոդելի վրա ստացված տվյալները և in vivo դեղակինետիկ տվյալները։

18. Ընտրված մոտեցումը ենթակա է մանրամասն հիմնավորման՝ պացիենտների համար դեղապատրաստուկի in vivo ազդեցությունն իրականացնելու առանձնահատկություններն արտացոլող բոլոր էական պարամետրերի գնահատմամբ։ Նշված այլընտրանքային մեթոդներն օգտագործելու համար անհրաժեշտ է հաշվի առնել այն, որ ներմուծման եղանակից բացի, դեղապատրաստուկի որակը (օրինակ՝ ըստ կրիտիկական ցուցանիշների գնահատվող) տվյալների պարտադիր բաղադրիչ է։ Օրինակ՝ in vivo դեղակինետիկ կենսահամարժեքությունը հաստատելու վերաբերյալ պահանջը թույլատրվում է չկիրառել, եթե հետազոտվող դեղապատրաստուկը և համեմատման պատրաստուկը լուծույթներ են և որակական ու քանակական համանման կազմի դեպքում ունեն որակի համադրելի բնութագրեր ու ներմուծման միատեսակ ուղի։

19. Եթե առկա է պատրաստուկների միջև չափավոր տարբերությունների դեպքում լուրջ անցանկալի ներգործության՝ կտրուկ աճելու ռիսկ, ապա համակարգային անվտանգությունը գնահատելու համար հարկավոր է ներկայացնել աբսորբման աստիճանի մասին տվյալները նույնիսկ եթե դեղադինամիկ մոտեցման օգնությամբ ապացուցվել է թերապևտիկ համարժեքությունը։

20. Դիմողի կողմից գրանցման դոսյեի մեջ հատուկ կերպով հիմնավորված առանձին դեպքերում դեղակինետիկ կենսահամարժեքության կլինիկական հետազոտությունների արդյունքներով հաստատվում է հետազոտվող դեղապատրաստուկների թերապևտիկ համարժեքությունը (օրինակ՝ առավելապես իրենց ունեցած ազդեցության տեղում աբսորբվող դեղապատրաստուկների համար)։ Այդպիսի դեպքերում թույլատրվում է կիրառել կենսահամարժեքության հաստատման սովորական չափորոշիչներ։

21. Անհրաժեշտ է ուսումնասիրել հետազոտվող դեղապատրաստուկների տեղային անվտանգությունը և տանելիությունը։ Հետազոտվող դեղապատրաստուկների բաղադրության մեջ անհրաժեշտ է օգտագործել միևնույն օժանդակ նյութերը՝ միևնույն քանակներով, ինչ համեմատման պատրաստուկների մեջ։ Օժանդակ նյութերի միջև եղած տարբերությունների (ինչպես հայտնի, այնպես էլ անհայտ) առկայության դեպքում հարկավոր է անցկացնել տանելիության լրացուցիչ համեմատական հետազոտություններ։

22. In vitro մոդելների՝ սույն պահանջներով նախատեսված ցանկն սպառիչ չէ, ուստի թույլատրվում է կիրառել այլ մոդելներ, եթե դրանց կիրառումը դիմողի կողմից հիմնավորված է գրանցման դոսյեի մեջ՝ հաշվի առնելով դեղապատրաստուկի in vivo դեղաբանական ազդեցության բոլոր առաձնահատկությունները, որոնք էական են դրա ներթափանցման, ձերբազատման և լուծվելու համար։

23. Թույլատրվում է կիրառել գամմա-սցինտիգրաֆիայի մեթոդներ և տեսանելիացման այլ մեթոդներ՝ դեղապատրաստուկի in vivo դեզինտեգրացիան և աղեստամոքսային տրակտով դրա տարածումը գնահատելու համար։ Այդ մեթոդները թույլատրվում է օգտագործել, եթե բացակայում է դեղապատրաստուկի in vivo լուծվելու փուլը։ Տեսանելիացման մեթոդները հարկավոր է օգտագործել նմուշների դեղակինետիկ գնահատման հետ համակցված, որպեսզի նկարագրվի ուսումնասիրվող միացության տարածումն աղեստամոքսային տրակտում, և (կորերի տակ գտնվող մասնակի տարածքների գնահատման միջոցով) համակարգային էքսպոզիցիայի հետ հարաբերակցվի աղեստամոքսային տրակտում պատրաստուկի որոշակի գտնվելու տեղի դեպքում։

 

V. Տեղային ազդեցության պատրաստուկների առանձին խմբերի համարժեքության հաստատմանը ներկայացվող հատուկ պահանջները

 

1. Բերանի խոռոչում և (կամ) կոկորդում ու ըմպանում տեղային ազդեցություն ունեցող դեղապատրաստուկները

 

24. Բերանի խոռոչում և (կամ) կոկորդում ու ըմպանում տեղային ազդեցություն ունեցող դեղապատրաստուկների տեղային ազդեցության համար կիրառվում են տարբեր դեղաձևեր (օրինակ՝ լուծույթներ, կախույթներ, էլիքսիրներ, փոշիներ, դեղահաբեր, պաստեղներ, գելեր, հարթշային ցողաշիթեր և այլն). Նմանատիպ դեղապատրաստուկների համար կիրառվում են որոշումների ընդունման՝ 1-ին նկարում բերված սխեման, ինչպես նաև համարժեքության հաստատման՝ սույն բաժնում նշված սկզբունքները և սույն պահանջների IV բաժնի դրույթները։

 

Լուծույթի ձևով դեղապատրաստուկը

 

25. Եթե հետազոտվող դեղապատրաստուկը լուծույթ է կամ լուծույթի ձև է ստանում ներմուծման պահից անմիջապես առաջ և պարունակում է ազդող նյութ միևնույն կոնցենտրացիայով, ինչ լուծույթի ձևով համեմատման պատրաստուկը, ապա կենսահամարժեքության արդյունավետությունը և անվտանգությունը հիմնավորող հետազոտություններ թույլատրվում է չանցկացնել։ Սակայն հարկավոր է հաշվի առնել օժանդակ նյութերի բաղադրության մանրամասն վերլուծության անհրաժեշտությունը, քանի որ օժանդակ նյութերը կարող են ազդել այն ժամանակի վրա, որի ընթացքում դեղապատրաստուկը մնում է աղեստամոքսային տրակտի վերին հատվածի համապատասխան մասում (օրինակ՝ համային գրավչություն, լուծույթի մակերևութային լարվածություն, դրա մածուցիկություն և այլն), ազդող նյութի in vivo լուծելիության (օրինակ՝ համալուծիչներ) կամ դրա in vivo կայունության վրա։ Օժանդակ նյութերի միջև տարբերությունների առկայության դեպքում անհրաժեշտ է անցկացնել համարժեքության հետազոտություն, եթե միայն այդ օժանդակ նյութերի որակական և (կամ) քանակական կազմի միջև տարբերությունները հնարավոր չէ ամբողջությամբ հիմնավորել այլ տվյալների օգնությամբ՝ հաշվի առնելով Կանոնների թիվ 1 և թիվ 4 հավելվածների պահանջները։

26. Այն դեպքերում, երբ հետազոտվող դեղապատրաստուկը պերօրալ լուծույթ է, որը գրանցման համար հայտագրվում է որպես արագ ձերբազատմամբ պերօրալ այլ դեղաձևին համարժեք, անհրաժեշտ է թերապևտիկ համարժեքության հետազոտություններ անցկացնել։

 

Լուծույթ չհանդիսացող ձևով դեղապատրաստուկը

 

27. Եթե հետազոտվող դեղապատրաստուկը լուծույթ չէ (օրինակ՝ պինդ դեղաձև է), «թքի մեջ կոնցենտրացիա-ժամանակ» կախվածության կորի համար Сmах և AUC դեղակինետիկ պարամետրերի հիման վրա ազդեցության տեղում համարժեք տեղային մատչելիության հաստատումը կարելի է դիտարկել որպես թերապևտիկ համարժեքության սուռոգատ [փոխնակ] ցուցանիշ։ Տեղային մատչելիության հետազոտությունները տվյալ դեպքում իրագործելի են, քանի որ հնարավոր է անմիջապես ազդեցության տեղում նմուշառումը (թուքը վերցնելը)։ Այդ կապակցությամբ մատչելիության in vivo համեմատական հետազոտությունը թքի նմուշառմամբ ընտրության տարբերակ է՝ չնայած արդյունքների ակնհայտ փոփոխականությանը։

Կենսահամարժեքության գնահատման ստանդարտ մեթոդներին համապատասխան՝ անհրաժեշտ է համեմատել Cmax, AUC դեղակինետիկ պարամետրերը և Сmax-ին հասնելու ժամանակը (Тmax )։ Համարժեքության մասին եզրակացություն կարելի է անել, եթե յուրաքանչյուր պարամետրի համար երկրաչափական միջին արժեքների հարաբերակցության 90 %-անոց վստահելի միջակայքը գտնվում է 80,00-125,00 %-ի սահմաններում։

28. Այն դեպքերում, երբ ազդող նյութը, բարձր լուծելիությամբ պայմանավորված, դեղաձևից ձերբազատվում է լուծույթի, այլ ոչ թե կախույթի ձևով, կարելի է in vivo հետազոտության մեջ անուղղակիորեն գնահատել տեղային մատչելիությունը կամ ձերբազատված քանակը՝ դեղաձևի մեջ մնացող նյութի քանակը ժամանակային որոշակի կետերում չափելու միջոցով։ Բացի այդ՝ այն դեպքերում, երբ հիմնավորված է, որ ազդող նյութը դեղաձևի մեջ համասեռ տարրալուծված է, դեղաձևի մեջ մնացող քանակը կարելի է գնահատել ըստ զանգվածի։ Համարժեքության մասին եզրակացություն կարելի է անել այն նույն սկզբունքներին համապատասխան, որոնք կիրառվում են in vitro լուծվելու մասով թեստերի համար՝ Կանոնների թիվ 5 հավելվածին համապատասխան։ Լուծվելու պրոֆիլների նմանությունն անհրաժեշտ է գնահատել՝ հիմք ընդունելով ± 10 %-ին հավասար ընդունելիության տիրույթը՝ նմանության գործոնի f2 ≥ 50 արժեքի դեպքում։

29. Այն դեպքերում, երբ ազդեցության տեղում տեղային կոնցենտրացիան (օրինակ՝ թքի մեջ կոնցենտրացիան) չի չափվում ուղղակիորեն, անհրաժեշտ է կրիտիկական տեսանկյունից վերլուծել օժանդակ նյութերի բաղադրությունը՝ համոզվելու համար, որ օժանդակ նյութերի մեջ եղած տարբերությունները չեն ազդում մնալու տեղային ժամանակի վրա (օրինակ՝ համային գրավչություն, մակերևութային լարվածություն, մածուցիկություն և այլն), ազդող նյութի in vivo լուծելիության (օրինակ՝ համալուծիչների ներգործություն) կամ դրա in vivo կայունության վրա։

30. Շատ դեպքերում պլազմային կոնցենտրացիաներն անհնար է ուղղակիորեն օգտագործել որպես թերապևտիկ համարժեքության փոխնակ ցուցանիշ, քանի որ այդ դեպքերում անհրաժեշտ է տարբերակել աղեստամոքսային տրակտի վերին հատվածում (օրինակ՝ բերանի խոռոչում) ազդեցության տեղում տեղային աբսորբումից հետո ստացվող պլազմային կոնցենտրացիաները և աղեստամոքսային տրակտի այլ հատվածներում (օրինակ՝ աղիներում) աբսորբման արդյունքում ստացվող կոնցենտրացիաները։ Այն դեպքում, երբ կարելի է ապահովել գնահատում՝ բացառելով աղեստամոքսային տրակտի այլ հատվածներում ադսորբումը (օրինակ՝ ակտիվացված ածուխի օգտագործման հաշվին), պլազմային կոնցենտրացիաները կարելի է դիտարկել որպես ազդեցության տեղի կոնցենտրացիաներ։ Դրա հետ մեկտեղ՝ անհրաժեշտ է համոզվել, որ ակտիվացված ածուխն ունակ է աղիներից աբսորբումն արգելափակելու մինչև աննշան կոնցենտրացիաներ՝ համեմատած համակարգային այն կոնցենտրացիաների հետ, որոնց հասնում են ազդեցության տեղերից աբսորբման հաշվին։ Այդ դեպքերում պահանջվում է կենսահամարժեքության հետազոտություն առանց աղեստամոքսային աբսորբման արգելափակման՝ համակարգային անվտանգությունը գնահատելու համար։

31. In vitro համեմատական լուծվելու ստանդարտ մեթոդաբանությունը չի համարվում ներկայացուցչական՝ բերանի խոռոչում և (կամ) կոկորդում ու ըմպանում դեղապատրաստուկի in vivo լուծվելը գնահատելու համար։

 

 

Նկ. 1. Բերանի խոռոչում և (կամ) կոկորդում ու ըմպանում տեղային ազդեցություն ունեցող դեղապատրաստուկների վերաբերյալ որոշումների ընդունման սխեման

 

32. In vitro համեմատական լուծվելու ստանդարտ մեթոդաբանությունը չի համարվում ներկայացուցչական՝ բերանի խոռոչում և (կամ) կոկորդում ու ըմպանում դեղապատրաստուկի in vivo լուծվելը գնահատելու համար։

 

2. Կերակրափողում կամ ստամոքսում տեղային ազդեցություն ունեցող դեղապատրաստուկները

 

Լուծույթի ձևով դեղապատրաստուկը

 

33. Դեղապատրաստուկների տվյալ խմբի համար կիրառվում են պահանջներ, որոնք համանման են սույն պահանջների 24-31-րդ կետերում շարադրվածներին։ Հատուկ ուշադրություն է հարկավոր դարձնել այն օժանդակ նյութերի քանակին և տեսակին, որոնք ունակ են ազդելու ստամոքսի դատարկման վրա (ստամոքսում ազդող դեղապատրաստուկների համար) կամ կերակրափողում մնալու ժամանակի (օրինակ՝ մածուցիկություն, մակերևութային լարվածություն և այլն), աբսորբման (օրինակ՝ pH-ը), ազդող նյութի in vivo լուծելիության (օրինակ՝ համալուծիչների առկայություն) կամ դրա in vivo կայունության վրա (օրինակ՝ pH-ը)։ Նմանատիպ դեղապատրաստուկների և լուծույթ չհանդիսացող դեղաձևով դեղապատրաստուկների առնչությամբ կիրառվում են որոշումների՝ 2-րդ նկարում բերված սխեման, ինչպես նաև Կանոնների թիվ 1 և թիվ 4 հավելվածների պահանջները և ազդող նյութի դասակարգումը՝ ըստ կենսադեղագործական դասակարգման համակարգի։

 

Լուծույթ չհանդիսացող ձևով դեղապատրաստուկը

 

34. Անտացիդ դեղամիջոցների համար դինամիկ և ստատիկ չեզոքացնող հետազոտությունների վրա հիմնված in vitro մեթոդիկաները փոխնակ մեթոդներ են՝ թերապևտիկ համարժեքությունը հաստատելու համար։ Համեմատման պատրաստուկի և հետազոտվող պատրաստուկի նմանությունը հաստատելու համար թույլատրվում է կիրառել մի քանի տարբեր in vitro մեթոդներ։ Դիմողը պետք է հիմնավորի ընտրված դինամիկ և ստատիկ չեզոքացնող հետազոտությունները՝in vitro գնահատվող պարամետրերի հետ միասին, հատկապես՝ առաջարկվող վերջնակետերի կլինիկական վերաբերելիությունը։ Համարժեքության գնահատման in vitro ստանդարտ մեթոդիկաների կիրառման դեպքում հարկավոր է օգտագործել ստանդարտ (դեղագրքային) փորձասարքեր, իսկ համարժեքության գնահատման in vitro նոր մեթոդիկաների կիրառման դեպքում այդ մեթոդիկաները պետք է պատշաճորեն վալիդացվեն։ Դեղապատրաստուկների in vitro համարժեքությունն անհրաժեշտ է գնահատել՝ ըստ± 10 %-ոց ընդունելիության տիրույթի, եթե դիմողը գրանցման դոսյեում այլ բան չի հիմնավորել։

35. Այն դեպքերում, երբ դիտվում է ազդող նյութի աբսորբման և համակարգային կենսամատչելիության զգալի աստիճան, պահանջվում է անցկացնել կենսահամարժեքության հետազոտություն՝ համակարգային անվտանգությունը գնահատելու համար, եթե այլ բան հիմնավորված չէ։ Համակարգային անվտանգությունը գնահատելու համար կենսահամարժեքության հետազոտությունը թույլատրվում է չանցկացնել, եթե կիրառելի է դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի վրա հիմնված բիովեյվեր՝ Կանոնների թիվ 4 հավելվածում նկարագրված չափորոշիչներին համապատասխան։ Պլազմային կոնցենտրացիաները չի կարելի օգտագործել որպես համարժեք արդյունավետության փոխնակ ցուցանիշ՝ բացառապես ստամոքսում տեղային ազդեցություն ունեցող դեղապատրաստուկների առնչությամբ, քանի որ հնարավոր չէ առանձին տարանջատել աղիներում աբսորբման ազդեցության աստիճանը։ Ենթադրաբար, տարբեր կերպ ձերբազատվող և լուծվող, և հետևաբար, ազդեցության տեղի հետ կոնտակտի՝ ստամոքսում մնալու ժամանակը չգերազանցող տարբեր ժամանակով երկու դեղապատրաստուկներ կարող են դրսևորել «կոնցենտրացիա-ժամանակ»-ի նման պրոֆիլ, քանի որ ստամոքսի դատարկումը աբսորբման արագությունը սահմանափակող գործոն է։ Այդ կապակցությամբ դեղակինետիկ կենսահամարժեքության հետազոտություններն այս դեպքում չեն դիտարկվում որպես թերապևտիկ համարժեքությունը հաստատելու համար հուսալի մեթոդաբանություն։

 

 

Նկ. 2 Կերակրափողում կամ ստամոքսում տեղային ազդեցություն ունեցող դեղապատրաստուկների վերաբերյալ որոշումների սխեման

 

3. Աղիներում տեղային ազդեցություն ունեցող դեղապատրաստուկները

 

Լուծույթի ձևով դեղապատրաստուկը

 

36. Դեղապատրաստուկների տվյալ խմբի համար կիրառվում են պահանջներ, որոնք համանման են սույն պահանջների 32-34-րդ կետերում շարադրվածներին։ Անհրաժեշտ է վերլուծել այն օժանդակ նյութերի քանակական կազմը և տեսակը, որոնք ունակ են ազդելու աղեստամոքսային տարանցման վրա (օրինակ՝ սորբիտոլը, մաննիտոլը և այլն), աբսորբման վրա (օրինակ՝ մակերևութային ակտիվ նյութերը կամ օժանդակ նյութերը, որոնք ունակ են ազդելու փոխադրող սպիտակուցների վրա), ազդող նյութի in vivo լուծելիության (օրինակ՝ համալուծիչների առկայությունը) կամ դրա կայունության վրա։ Նմանատիպ դեղապատրաստուկների և լուծույթ չհանդիսացող դեղաձևով դեղապատրաստուկների առնչությամբ կիրառվում է որոշումների՝ 2-րդ նկարում բերված սխեման։

37. Այն դեպքում, երբ դիտվում է համակարգային կենսամատչելիության որոշակի աստիճան, կարելի է կիրառել համակարգային էքսպոզիցիայի վրա հիմնված կենսահամարժեքության հետազոտություններ՝ հետազոտվող պատրաստուկի և համեմատման պատրաստուկի անվտանգությունն ու արդյունավետությունը համեմատելու համար։

 

Լուծույթ չհանդիսացող ձևով դեղապատրաստուկը

 

38. Աղիների ամբողջ երկայնքով աղեստամոքսային միջավայրի բաղադրիչների հետ կապակցման վրա հիմնված ազդեցության մեխանիզմով դեղապատրաստուկների (օրինակ՝ կոլեստիրամինը, կոլեստիպոլը, կալցիումի ացետատը, սեվելամերը) առնչությամբ դրանց կապակցող ունակության վրա հիմնված in vitro հետազոտությունները (օրինակ՝ հավասարակշռության և դինամիկ կապակցման in vitro հետազոտությունները) արդյունավետության գնահատման ընդունելի փոխնակ չափորոշիչներ են համարվում՝ պայմանով, որ օժանդակ նյութերի մասով տարբերությունը կրիտիկական չէ, իսկ pH ֆիզիոլոգիական տիրույթում քայքայման և լուծվելու պրոֆիլները նման են։ Ծավալ գոյացնող ազդեցությամբ դեղապատրաստուկների նմանության հաստատումը in vitro հետազոտությունների օգնությամբ (օրինակ՝ ուռչելը, մածուցիկությունը) ևս թերապևտիկ համարժեքության հաստատում է համարվում։ Դեղապատրաստուկների in vitro համարժեքությունն անհրաժեշտ է գնահատել՝ ըստ± 10 %-ոց ընդունելիության տիրույթի, եթե այլ բան հիմնավորված չէ։

39. Լավ լուծվող ազդող նյութ պարունակող, արագ ձերբազատմամբ դեղապատրաստուկների համար հնարավոր է դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի վրա հիմնված բիովեյվեր՝ Կանոնների թիվ 4 հավելվածում բերված չափորոշիչները հաշվի առնելով։ Դրա հետ մեկտեղ, ինչ վերաբերում է համակարգային կենսամատչելիություն չունեցող դեղապատրաստուկներին (օրինակ՝ III դաս՝ ըստ դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի), պարտադիր չէ, որ դրսևորվի չափազանց արագ լուծվելը բավական է, որ դրանք դրսևորեն ձերբազատման համապատասխան արագություն։

40. Այն դեպքում, երբ դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի վրա հիմնված բիովեյվերին ներկայացվող պահանջները չեն կատարվում, և դիտվում է համակարգային կենսամատչելիության որոշակի աստիճան, որպես արդյունավետության և համակարգային անվտանգության համարժեքության փոխնակ ցուցանիշ՝ կարելի է օգտագործել սովորաբար ուտելուց հետո և անոթի վիճակում պլազմային կոնցենտրացիաների վրա հիմնված կենսահամարժեքության հետազոտության արդյունքը, քանի որ ազդեցության տեղը նաև աբսորբման տեղն է այն նյութերի համար, որոնք ազդեցություն են թողնում աղեստամոքսային տրակտի լորձաթաղանթի ներսում։ Ինչ վերաբերում է աղիների լուսանցքում կամ դրանց լորձաթաղանթի մակերեսին ազդեցություն ունեցող դեղապատրաստուկներին, ապա սովորաբար անոթի վիճակում և ուտելուց հետո պլազմային կոնցենտրացիաների վրա հիմնված կենսահամարժեքության հետազոտության արդյունքները նաև կարելի է օգտագործել որպես համարժեքության փոխնակ ցուցանիշ, եթե աբսորբումը չի բնորոշվում հագեցման շեմով (ինչը հաստատվել է, օրինակ, դեղաչափերի համամասնության հետազոտությունների օգնությամբ)։ Եթե ազդող նյութի աբսորբման արագությունը և աստիճանը համադրելի են, ապա ակնկալվում է աղիների տարբեր հատվածներում դրա համադրելի տարածում։ Եթե դիմողն այլ բան չի հիմնավորել, ապա կենսահամարժեքության հետազոտություններն անցկացվում են անոթի վիճակում և ուտելուց հետո նույնիսկ այն դեղապատրաստուկների դեպքում, որոնց ընդունումը կատարվում է բացառապես անոթի վիճակում, քանի որ տեղային ազդեցության դեղապատրաստուկները, որպես կանոն, ունեն ցածր ներթափանցման ունակություն և աղիների լուսանցքում մնում են տևական ժամանակ։ Այդ պատճառով ակնկալվում է, որ դրանք սննդի հետ կփոխազդեն աղիներով տարանցման ժամանակ։

41. Ինչ վերաբերում է աբսորբվող և համակարգային կենսամատչելիություն դրսևորող ազդող նյութ պարունակող, մոդիֆիկացված ձերբազատմամբ դեղապատրաստուկներին, ապա պլազմային կոնցենտրացիաների վրա հիմնված կենսահամարժեքության հետազոտության արդյունքները նաև կարելի է օգտագործել որպես անվտանգության և արդյունավետության համարժեքության փոխնակ ցուցանիշ, եթե համակարգային աբսորբումն սկսվում է աղիների համապատասխան հատվածում, և աբսորբման կինետիկան համարժեք է, քանի որ համակարգային աբսորբումը տեղի է ունենում ազդող նյութի ձերբազատման տեղում։ Մասնակի AUC-ների գնահատումը կարող է օգնել՝ տարբերակելու վաղ ձերբազատմամբ պայմանավորված աբսորբումը ազդեցության տեղերում ձերբազատման արդյունքում տեղի ունեցող աբսորբումից, եթե՝

ա) թերապևտիկ դեղաչափերով աբսորբումը չի բնորոշվում հագեցման շեմով (ինչը հաստատվել է, օրինակ, հիմնական ԴԿ պարամետրերի համար դեղաչափերի համամասնության հետազոտությունների օգնությամբ)

բ) հետազոտվող պատրաստուկը և համեմատման պատրաստուկն ունեն միանման դեղաձև.

գ) հետազոտվող պատրաստուկը և համեմատման պատրաստուկը դրսևորում են ակտուալ կենսադեղագործական մեթոդիկաների շարքի (հավաքակազմի) մեջ in vitro լուծվելու նման պրոֆիլներ (ոչ միայն որակի հսկողության միջավայրում և բուֆերներում՝ pH 1,2; 4,5 և 6,8 արժեքների դեպքում, այլ նաև in vitro մեթոդներում, որոնք նմանակում են ներլուսանցքային pH-պայմանները, իոնային բուֆերային տարողությունը, մեխանիկական պայմանները և մարդու աղեստամոքսային տրակտում մնալու ժամանակը (օրինակ՝ անոթի վիճակում հետազոտության մեջ «միջին» սուբյեկտներին նմանակող մխոցային գլանի մեջ փորձարկումները), ինչպես նաև pH-պայմանների մոդելների՝ «պացիենտին բնորոշ» շրջանակը և անցման ժամանակը՝ բարակ աղիներով անընդհատ և ընդհատվող անցմամբ)․

դ) մասնակի էքսպոզիցիաները մանրամասն նկարագրված են, և դրանց աբսորբման համապատասխան տեղերը հստակ պարզվել են։

42. Անհրաժեշտ է կիրառել Կանոնների թիվ 10 հավելվածում շարադրված պահանջները։ Անհրաժեշտ է հաստատել մեկանգամյա դեղաչափի կենսահամարժեքությունը անոթի վիճակում և ուտելուց հետո հետազոտություններում, իսկ զգալի կումուլյացիայով երկարաձգված ձերբազատմամբ դեղապատրաստուկների համար՝ բազմակի դոզավորմամբ հետազոտությունում։ Մասնակի AUC-ները (վաղ և ուշ մասնակի AUC-ներ, որոնք հաշվարկված են նախապես ընտրված, լավ հիմնավորված հատման կետերի օգնությամբ) անհրաժեշտ է օգտագործել որպես մեկանգամյա դեղաչափի երկու տեսակի հետազոտություններում առաջնային դեղակինետիկ վերջնակետ նույնիսկ զգալի կումուլյացիայի դեպքում, որի պարագայում բազմակի դոզավորմամբ հետազոտություն է պահանջվում։ Որոշ դեպքերում կարող է պահանջվել արտաթորանքի մեջ դեղի կոնցենտրացիաների համեմատում։

 

 

Նկ. 3 Աղիներում տեղային ազդեցություն ունեցող դեղապատրաստուկների վերաբերյալ որոշումների սխեման

 

4. Ուղիղ աղիքում տեղային ազդեցություն ունեցող դեղապատրաստուկները

 

43. Ուղիղ աղիքի լուսանցքում տեղային ազդեցություն թողնելու համար կիրառվում են դեղապատրաստուկների տարատեսակ դեղաձևեր (օրինակ՝ լուծույթի կամ կախույթի ձևով հոգնաները, դեղամոմիկները, գելերը, փրփուրները և այլն)։ Սույն պահանջների IV բաժնի դրույթները կիրառվում են դեղապատրաստուկների նշված բոլոր դեղաձևերի առնչությամբ։ Նմանատիպ դեղապատրաստուկների համար կիրառվում է որոշումների՝ 4-րդ նկարում բերված սխեման։

 

Լուծույթի ձևով դեղապատրաստուկը

 

44. Դեղապատրաստուկների տվյալ խմբի համար կիրառվում են պահանջներ, որոնք համանման են սույն պահանջների 24-31-րդ կետերում շարադրվածներին։ Անհրաժեշտ է վերլուծել դեղաձևի այն օժանդակ նյութերի քանակական կազմը և տեսակը, որոնք ունակ են ազդելու տեղային տանելիության, մնալու տեղային ժամանակի (օրինակ՝ մակերևութային լարվածություն, մածուցիկություն և այլն), ազդող նյութի in vivo լուծելիության (օրինակ՝ համալուծիչների առկայություն) կամ դրա in vivo կայունության վրա։

 

Լուծույթ չհանդիսացող ձևով դեղապատրաստուկը

 

45. Եթե հետազոտվող դեղապատրաստուկը ներկայացված է լուծույթ չհանդիսացող դեղաձևով (օրինակ՝ պինդ դեղաձևով), ապա ազդող նյութի համարժեք ձերբազատման և ազդեցության տեղերում մատչելիության հաստատումը կարելի է դիտարկել որպես թերապևտիկ համարժեքության փոխնակ հաստատում։

46. Այն դեպքերում, երբ դիտվում է համակարգային կենսամատչելիություն, դեղապատրաստուկի անվտանգությունը գնահատելու համար պահանջվում է դեղակինետիկ կենսահամարժեքության հետազոտություն, եթե այլ բան հիմնավորված չէ։ Նման դեպքերում պլազմային կոնցենտրացիաները նաև կարելի է օգտագործել որպես արդյունավետության մասով համարժեքության փոխնակ հաստատում այն դեղապատրաստուկների առնչությամբ, որոնք գործում են տեղային՝ ուղիղ աղիքում և հաստ աղիքում (օրինակ՝ հոգնաները), եթե ազդող նյութն աբսորբվում է ազդեցության տեղերից։ Այս դեպքում պլազմային կոնցենտրացիաներն արտացոլում են ազդող նյութի ձերբազատումն ու մատչելիությունը ազդեցության տեղին մոտ։ Կարող է պահանջվել արտաթորանքի մեջ ազդող նյութի կոնցենտրացիաների համեմատում։

47. Ցանկացած դեպքում անհրաժեշտ է կրիտիկական տեսանկյունից վերլուծել օժանդակ նյութերի բաղադրությունը, քանի որ օժանդակ նյութերը կարող են ազդել տանելիության, համակարգային աբսորբման, մնալու տեղային ժամանակի (օրինակ՝ մակերևութային լարվածություն, մածուցիկություն և այլն), ազդող նյութի in vivo լուծելիության (օրինակ՝ համալուծիչների առկայություն) կամ դրա in vivo կայունության վրա։ Անհրաժեշտ է անցկացնել համարժեքության հետազոտություն, եթե նշված օժանդակ նյութերի քանակների տարբերությունները հնարավոր չէ լիարժեք հիմնավորել այլ տվյալների հղում կատարելու միջոցով։

 

 

Նկ. 4 Ուղիղ աղիքում տեղային ազդեցություն ունեցող դեղապատրաստուկների վերաբերյալ որոշումների սխեման

 

VI. Դեղաձևերի համարժեքության հաստատմանը ներկայացվող պահանջները՝ դեղապատրաստուկի սանդղակում լրացուցիչ դոզավորումների առկայության դեպքում

 

48. Այն պայմանները, որոնց պետք է համապատասխանեն դեղապատրաստուկի լրացուցիչ դոզավորումները դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի վրա հիմնված բիովեյվերի կիրառման նպատակով, պայմանավորված են դեղապատրաստուկի տեսակով (օրինակ՝ պերօրալ դեղաձևեր՝ արագ կամ մոդիֆիկացված ձերբազատմամբ)։ Նշված պահանջները նման են համակարգային ազդեցություն ունեցող դեղապատրաստուկներին ներկայացվող պահանջներին, որոնք նկարագրված են սույն կանոններում (այդ թվում՝ Կանոնների թիվ 10 հավելվածում)։

49. Այն դեպքերում, երբ համեմատման պատրաստուկն ունի մշակվող դեղապատրաստուկից տարբերվող՝ այլ դոզավորումներ, և կենսահամարժեքությունը ցույց է տրված in vivo հետազոտությունների (օրինակ՝ մարդու մասնակցությամբ կենսահամարժեքության դեղակինետիկ հետազոտությունների (դեղագործական որակի տվյալներ և in vivo դեղակինետիկ տվյալներ)) օգնությամբ, անհրաժեշտ է հաստատել կենսահամարժեքությունն առավել զգայուն դոզավորման համար՝ հնարավոր տարբերությունները հայտնաբերելու նպատակով։ Ինչ վերաբերում է լրացուցիչ դոզավորումներին, in vivo կենսահամարժեքության հաստատում (լրացուցիչ դոզավորումների բիովեյվեր) չի պահանջվում, եթե կատարվում են սույն կանոններում (այդ թվում՝ Կանոնների թիվ 10 հավելվածում) նկարագրված պայմանները։

50. Այն դեպքերում, երբ համեմատման պատրաստուկն ունի մշակվող դեղապատրաստուկից տարբերվող՝ այլ դոզավորումներ, և կենսահամարժեքությունը հաստատված է դեղագործական որակի տվյալների (օրինակ՝ օժանդակ նյութերի բաղադրության համեմատություն) կամ դեղագործական որակի տվյալների և in vitro տվյալների օգնությամբ (օրինակ՝ դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի վրա հիմնված բիովեյվերի դեպքում լուծվելու համեմատական պրոֆիլները՝ III դասի նյութ պարունակող դեղապատրաստուկի համար), անհրաժեշտ է հաստատել համեմատման պատրաստուկի համապատասխան դոզավորմանը հետազոտվող դեղապատրաստուկի յուրաքանչյուր առանձին դոզավորման կենսահամարժեքությունը՝ լրացուցիչ դոզավորումների բիովեյվերը կիրառելու (հետազոտվող դեղապատրաստուկի տարբեր դոզավորումներ համեմատելու) փոխարեն։

51. Այն դեպքերում, երբ համեմատման պատրաստուկն ունի մշակվող դեղապատրաստուկից տարբերվող՝ այլ դոզավորումներ, և կենսահամարժեքությունը հաստատված է դեղագործական որակի տվյալների, in vitro տվյալների և in vivo դեղակինետիկ տվյալների օգնությամբ (օրինակ՝ երկարաձգված ձերբազատմամբ պինդ պերօրալ դեղաձև), լրացուցիչ դոզավորումների in vivo կենսահամարժեքության հաստատում չի պահանջվում (կիրառվում է լրացուցիչ դոզավորումների բիովեյվերը), եթե կատարվում են վերը նկարագրված որոշակի պայմանները։ Բացի այդ՝ անհրաժեշտ է հաստատել յուրաքանչյուր առանձին դոզավորման կենսահամարժեքությունը համեմատման պատրաստուկի համապատասխան դոզավորմանը՝ըստ դեղագործական որակի տվյալների և in vitro տվյալների։

 

ՀԱՎԵԼՎԱԾ թիվ 13 Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների

 

ՊԱՀԱՆՋՆԵՐ

 

Մաշկին քսելու և տեղային կիրառության այլ եղանակների դեպքում տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների որակին և կենսահամարժեքությանը ներկայացվող

 

I. Ընդհանուր դրույթներ

 

1. Սույն պահանջները կիրառվում են մաշկին քսելու միջոցով և կիրառության այլ եղանակներով տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների առնչությամբ (օրինակ՝ աչքի կամ ականջների դեղապատրաստուկներ) և կանոնակարգում են դրանց որակի ու այդպիսի պատրաստուկների կենսահամարժեքության հաստատման մասին տեղեկությունների ներկայացումը։

2. Սույն պահանջներում բերվում են ցուցումներ՝ հետևյալի վերաբերյալ՝

ա) տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների որակի մասին այնպիսի տեղեկություններ ներկայացնելը, որոնք առնչվում են այդ դեղապատրաստուկների գրանցման համար և գրանցված դեղապատրաստուկների գրանցման դոսյեում փոփոխությունների կատարման համար նոր դիմումներ ներկայացնելիս կենսահամարժեքության գնահատմանը․

բ) տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտության մեթոդիկաների կիրառման՝ թերապևտիկ համարժեքության ստանդարտ կլինիկական հետազոտությունների անցկացման փոխարեն

գ) այլընտրանքային այնպիսի մոդելների և հետազոտությունների կիրառման, որոնք կարող են օգտագործվել դեղապատրաստուկի անվտանգության, արդյունավետության և որակի կենսահամարժեքությունը սահմանելու համար և թույլ են տալիս հիմնավորել ներմուծման համանման ուղի օգտագործելու դեպքում ռեֆերենտ դեղապատրաստուկին այդ դեղապատրաստուկների թերապևտիկ համարժեքության մասին դիմողի ենթադրությունը, և առողջապահության համակարգի ու պացիենտի համար նվազագույն ռիսկերով բուժումն անցկացնել տեղային կիրառության ոչ համարժեք դեղապատրաստուկով

դ) թերապևտիկ համարժեքության կլինիկական հետազոտությունների անցկացման անհրաժեշտության՝ այն դեպքերում, երբ չի թույլատրվում այլընտրանքային մոդելների և հետազոտությունների կիրառումը։

3. Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 85 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների (այսուհետ՝ Կանոններ) թիվ 11 հավելվածին համապատասխան՝ տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների մասով դրանց բաղադրության (արտադրական բաղադրագրի դեղագործական-տեխնոլոգիական պարամետրերի), դեղաձևի, ներմուծման եղանակի կամ արտադրության գործընթացի փոփոխությունը կարող է հանգեցնել այդ դեղապատրաստուկների արդյունավետության և (կամ) անվտանգության էական փոփոխությանը։ Այդ պատճառով պահանջվում է անցկացնել թերապևտիկ համարժեքության կլինիկական հետազոտություններ կամ կիրառել նշված դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքությունն ապացուցող այլ մեթոդներ։

4. Սույն պահանջները կիրառվում են տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների արձանագրությունները մշակելու և հիմնավորելու համար։

5. Սույն պահանջներում բերված են տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների ստանդարտ արձանագրությունները՝ ստորև նշվածների գնահատման միջոցով՝

ա) in vitro ձերբազատում,

բ) մարդու մաշկի մեջ in vitro ներթափանցում,

գ) եղջերային շերտի in vivo նմուշառում (կպչուն ժապավենով քերում),

դ) կորտիկոստերոիդների համար վազոկոնստրիկցիայի [անոթասեղմում] in vivo անալիզ։

6. Սույն պահանջների դրույթները կիրառելի են արդեն գոյություն ունեցող օրիգինալ (ռեֆերենտ) դեղապատրաստուկի (այսուհետ՝ համեմատման պատրաստուկ) նկատմամբ տեղային կիրառության նոր դեղապատրաստուկի համարժեքությունը սահմանելու դեպքերի առնչությամբ։

7. Սույն պահանջները պարունակում են դեղապատրաստուկների տվյալ խմբերի համար հետազոտությունների մեթոդիկաների ընդհանուր նկարագրությունը, քանի որ՝

ա) մաշկային ծածկույթներն ունեն բարդ անատոմիաֆիզիոլոգիական կառուցվածք և գործառույթներ,

բ) մաշկի և դրա ածանցյալների հիվանդությունները տարբերվում են ընթացքի տեսակով և մաշկի պաշտպանիչ գործառույթի խանգարման աստիճանով,

գ) մաշկի և դրա ածանցյալների վիճակը տարբեր մարդկանց մոտ տարբերվում է՝ պայմանավորված տարիքով, սեռով և այլ բնութագրերով։

8. Սույն պահանջները չեն կիրառվում՝

ա) կենսաբանական դեղապատրաստուկների առնչությամբ,

բ) բուսական դեղապատրաստուկների առնչությամբ,

գ) այն դեպքերում, երբ դեղապատրաստուկի արդյունավետության կենսահամարժեքությունը հաստատված է դրա թերապևտիկ համարժեքության կլինիկական հետազոտությունների օգնությամբ,

դ) այն դեպքերում, երբ հետազոտվող պատրաստուկի և համեմատման պատրաստուկի դեղաձևը կամ որակական ու քանակական կազմը սույն պահանջների 124-129-րդ կետերին համապատասխան չեն համընկնում կամ համարժեք չեն։

9. Կամավորների մասնակցությամբ կենսահամարժեքության հետազոտությունները պետք է անցկացվեն Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 79 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության պատշաճ կլինիկական գործունեության կանոններին (այսուհետ՝ Կլինիկական գործունեության կանոններ) համապատասխան:

10. Մարդու մաշկի մեջ in vitro ներթափանցման կինետիկայի համարժեքության հետազոտությունները, որոնք հենանշային են՝ դեղապատրաստուկը հավանության արժանացնելու համար, Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետության (այսուհետ՝ Միություն, անդամ պետություն) լիազորված մարմնի կողմից տեսչական ստուգման օբյեկտ են և պետք է անցկացվեն Կլինիկական գործունեության կանոններին համապատասխան։

11. Հետազոտությունների արդյունքները բերվում են գրանցման դոսյեում՝ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 78 որոշմամբ հաստատված՝ Բժշկական կիրառության դեղամիջոցների գրանցման և փորձաքննության կանոնների (այսուհետ՝ Գրանցման և փորձաքննության կանոններ) թիվ 1 հավելվածին համապատասխան։

12. Դիմողն իրավունք ունի, Գրանցման և փորձաքննության կանոնների 26-րդ կետին համապատասխան, գիտական կամ նախագրանցումային խորհրդատվության համար դիմելու անդամ պետությունների լիազորված մարմիններին։

 

II. Գրանցման դոսյեում տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների որակի համարժեքության հիմնավորումը՝ դրանց կենսահամարժեքությունը հաստատելու համար

 

13. Դեղապատրաստուկի դեղաձևի, բաղադրության և ներմուծման ուղու ընտրությունը հիմնավորելու համար անհրաժեշտ է, որ դիմողը գնահատի այդ պատրաստուկի կիրառության ցուցումները, թիրախային պոպուլյացիան և դեղապատրաստուկի ազդեցության տեղը։

14. Դեղապատրաստուկի ներմուծման ուղու ընտրությունը հիմնավորելիս անհրաժեշտ է վերլուծել դեղապատրաստուկի ենթադրվող ներգործության հիմնական գործառույթը (գործառույթները) և դրա կիրառության եղանակը։ Դեղապատրաստուկը մաշկի մակերևույթին պարզապես քսելու դեպքում ազդող նյութի կենսամատչելիությունն ավելանում է դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ այնպիսի օժանդակ նյութեր (ներթափանցման ուժեղացուցիչներ) ներառելու միջոցով, որոնք փոփոխում են ազդող նյութի ջերմադինամիկական հատկությունները (օրինակ՝ դրա սոլյուբիլիզացիայի փոփոխման, գերհագեցած լուծույթների ստեղծման հաշվին, որոնք մոդիֆիկացնում են մաշկի պատնեշի միջով ազդող նյութի դիֆուզիան կամ խախտում են այդ պատնեշների ֆիզիոլոգիական գործառույթները)։ Օկլյուզիոն փաթաթանի տակ քսելու դեպքում թե՛ հենց քսուքային հիմքը և թե՛ դրա առանձին բաղադրիչները, օրինակ՝ խոնավացուցիչները և փափկացուցիչները, կարող են ազդել մաշկի՝ ներգործության ենթարկվող հատվածի վիճակի և թափանցելիության վրա։

15. Դեղապատրաստուկի որակի թիրախային պրոֆիլով պետք է պացիենտի համար հաշվի առնվեն դրա կիրառելիությունը, կոնտեյներից հանելու և քսելու հեշտությունը, չչափածրարված պատրաստուկի այնպիսի էսթետիկ հատկություններ, ինչպիսիք են արտաքին տեսքը, քսելիությունը, դրանից ստացած զգացողությունը, միկրոկառուցվածքը, ֆիզիկական հատկությունները, ցնդող օժանդակ նյութերի գոլորշացումը և օկլյուզիան, եթե կիրառելի է։ Նշված տարրերն անհրաժեշտ է բնութագրելև, եթե անհրաժեշտ է, դրանք հսկել որպես որակի կրիտիկական ցուցանիշներ։

16. Դեղապատրաստուկի դեղաձևը և արտադրության եղանակն անհրաժեշտ է մշակել՝ օգտագործելով առկա գիտաբժշկական գիտելիքները, սահմանված գիտական նախադրյալները և ապացույցները։ Որակի ամփոփիչ բնութագրերն անհրաժեշտ է սահմանել դեղապատրաաստուկի մի քանի սերիաների հետազոտության հիման վրա, որոնք ներկայացուցչական են դեղապատրաստուկի՝ շրջանառության մեջ բացթողման համար նախատեսված արդյունաբերական սերիաների համար։

17. Դեղապատրաստուկի ամբողջ կենսական պարբերաշրջանի ընթացքում դրա կայուն որակն ապահովելու համար կայուն արտադրական գործընթաց է պահանջվում։ Գրանցման դոսյեում նշված արդյունաբերական արտադրության գործընթացին համապատասխան արտադրված դեղապատրաստուկները պետք է ունենան նույնպիսի որակ, ինչպիսիք ունեն դեղապատրաստուկների այն սերիաները, որոնց առնչությամբ անվտանգության և արդյունավետության կամ կենսահամարժեքության ապացույց է ստացվել։

18. Տեղային կիրառության դեղապատրաստուկի կայունությունը հաստատելու համար դրա սերիաները թողարկման ժամանակ և պիտանիության ժամկետի (պահպանման ժամկետի) ավարտին պետք է ունենան որակի համարժեք ֆիզիկական, քիմիական և միկրոկենսաբանական ցուցանիշներ՝ ներառյալ in vitro գործառութային բնութագրերը, եթե դա հիմնավորված է։

19. Հսկողության ռազմավարությունը պետք է ապահովի դեղապատրաստուկի համապատասխանությունը՝ դրա կիրառության նպատակին և Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի 2020 թվականի օգոստոսի 11-ի թիվ 100 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության դեղագրքի (այսուհետ՝ Միության դեղագիրք) պահանջներին, իսկ դրա մեջ բացակայության դեպքում՝ անդամ պետությունների դեղագրքերի պահանջներին։ Դեղապատրաստուկի ոչ լրիվ դեղագործական մշակումը կամ որակը չի թույլատրվում հիմնավորել կլինիկական հետազոտությունների հղումներ կատարելու միջոցով։

 

III. Գրանցման դոսյեում տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հիմնավորումը

 

20. Համեմատման պատրաստուկի նկատմամբ տեղային կիրառության, հետազոտվող նոր դեղապատրաստուկի կենսահամարժեքության հաստատում կարող է պահանջվել՝

ա) գրանցման համար որոշ տեսակների դիմումներ ներկայացնելու դեպքում (վերարտադրված, հիբրիդային, համակցված դեղապատրաստուկներ), որոնցում օգտագործվում են գոյություն ունեցող դեղապատրաստուկների գրանցման դոսյեներից տեղեկություններ,

բ) դեղապատրաստուկի դեղագործական մշակման ժամանակ կամ դրա գրանցումից հետո դրա մեջ այնպիսի փոփոխություններ կատարելու դեպքում, որոնք կարող են հնարավոր էական ազդեցություն ունենալ այդ դեղապատրաստուկի անվտանգության, արդյունավետության կամ որակի վրա։

21. Այն դեպքում, երբ գրանցման դոսյեում դեղապատրաստուկի անվտանգությունը և արդյունավետությունը հաստատված են գիտաբժշկական տվյալներով, այդ տվյալների կիրառելիությունն անհրաժեշտ է հաստատել հետազոտվող պատրաստուկի և գիտաբժշկական գրականության մեջ նկարագրված համեմատման պատրաստուկի կենսահամարժեքության մասին կապակցող տվյալներով։ Դա պայմանավորված է դեղապատրաստուկի դեղաձևի բաղադրության մեջ կամ դրա դեղագործական-տեխնոլոգիական պարամետրերի, արտադրական գործընթացի և ներմուծման ուղու մեջ որակի մակարդակով տարբերություններ առաջանալու անկանխատեսելի հավանականությամբ։

22. Ինչ վերաբերում է տեղային կիրառության դեղապատրաստուկներին, ապա դեղապատրաստուկի դեղաձևի բաղադրության կամ դրա դեղագործական-տեխնոլոգիական պարամետրերի, հենց դեղաձևի, ներմուծման ուղու կամ արտադրական գործընթացի մեջ կատարվող փոփոխությունները կարող են էապես ազդել դեղապատրաստուկների անվտանգության և (կամ) արդյունավետության վրա։ Այս դեպքում անհրաժեշտ է թերապևտիկ համարժեքության կլինիկական հետազոտությունների անցկացում։ Թույլատրվում է նաև կիրառել կամ մշակել հետազոտությունների այլընտրանքային մոդելներ։

23. Թերապևտիկ համարժեքությունը պարզելու նպատակով կլինիկական տվյալների փոխարինումը in vitro և in vivo հետազոտությունների մոդելների վրա ստացված տվյալներով թույլատրվում է միայն սույն պահանջների V-IX բաժիններով սահմանված դեպքերում։

24. Տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների որակի համարժեքության հաստատումը սովորաբար բավարար չէ՝ դրանց թերապևտիկ համարժեքությունն ապացուցելու համար։ Ինչ վերաբերում է լուծույթներին (օրինակ՝ մաշկին քսելու համար նախատեսված), ապա թերապևտիկ համարժեքությունը կարող է ապացուցվել միայն որակի համարժեքության հիման վրա, բացառապես եթե ուսումնասիրվող դեղապատրաստուկի և համեմատման դեղապատրաստուկի կիրառման եղանակը նույնն է։

25. Որակի համարժեքությունը կարող է պարզվել համեմատման պատրաստուկի հետ համադրման տվյալների օգտագործմամբ (եթե դիմողը դա հիմնավորել է), ըստ այնպիսի ցուցանիշների, ինչպիսիք են՝ դեղապատրաստուկների դեղաձևը, որակական և քանակական կազմը, միկրոկառուցվածքը և ֆիզիկական հատկությունները, գործառութային բնութագրերը, դրանց կիրառման եղանակը (այսուհետ՝ ընդլայնված դեղագործական համարժեքություն)։

26. Արդյունավետության համարժեքությամբ պահանջվում են համեմատման պատրաստուկով ներթափանցման համեմատական կինետիկայի հետազոտություններ և դեղադինամիկայի հետազոտություններ (եթե կիրառելի է)։ Դեղապատրաստուկի ներթափանցման կինետիկայի ուսումնասիրման համար համապատասխան մեթոդներ են՝

մարդու մաշկի մեջ դեղապատրաստուկի in vitro ներթափանցման գնահատումը,

կամավորներիցin vivo պայմաններում վերցված եղջերային շերտի նմուշների (կպչուն ժապավենով քերում) մեջ դեղապատրաստուկի պարունակության գնահատումը,

դեղակինետիկ կենսահամարժեքության հետազոտությունը,

դեղադինամիկ հետազոտությունները, որոնք ներառում են կորտիկոստերոիդների համար վազոկոնստրիկցիայի in vivo անալիզը և հակասեպտիկների մասով մանրէային դեկոլոնիզացման [ապագաղութացման] in vivo հետազոտությունները, որոնք անցկացվում են կամավորների վրա։

Եթե ներթափանցման կինետիկայի և դեղադինամիկայի հետազոտությունները կիրառելի չեն կամ բավարար չափով չեն կանխորոշում դեղապատրաստուկի նկատմամբ կլինիկական պատասխանը, ապա, որպես կանոն, կլինիկական արդյունավետության տվյալներ կպահանջվեն։

27. Անվտանգության և տեղային տանելիության մասով համարժեքությունը կարող է հիմնավորվել ազդող նյութի մասին տեղեկատվության լիարժեքությամբ և լավ հայտնի օժանդակ նյութերի ընտրությամբ։

28. Դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի վրա հիմնված բիովեյվերը ներթափանցման կինետիկայի կամ դեղադինամիկայի համարժեքության հետազոտությունների մասով կիրառելի է ըստ բաղադրության և դեղագործական-տեխնոլոգիական պարամետրերի պարզ դեղաձևերի ուսումնասիրման դեպքերում, այսինքն՝ այն դեպքերում, երբ բավարար կլինի որակի համարժեքությունը ցույց տալը։

29. Տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների կոնկրետ տեսակների համարժեքության հետազոտությունների արձանագրություններ մշակելիս հարկավոր է կիրառել ընդհանուր ցուցումները, որոնք բերված են սույն պահանջներում, և դիմողի գիտական խորհրդատվության արդյունքները (անհրաժեշտության դեպքում)։

 

IV. Տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների որակի մասին տվյալները ներկայացնելը՝ դրանց կենսահամարժեքությունը հաստատելու համար

 

1. Գրանցման դոսյեում դեղապատրաստուկի նկարագրությունը և բաղադրությունը

 

30. Անհրաժեշտ է գրանցման դոսյեում մանրամասն նկարագրել դեղապատրաստուկի բաղադրությունը և օժանդակ նյութերի գործառույթները։

31. Օժանդակ նյութերի անվանումներով պետք է միանշանակ նույնականացվի օժանդակ նյութերից յուրաքանչյուրը։ Թույլատրվում է կիրառել՝

օժանդակ նյութի առաջարկվող միջազգային չարտոնագրված անվանումը (ՄՉԱ) կամ ձևափոխված միջազգային չարտոնագրված անվանումը (ձՄՉԱ)՝ նշելով դրա աղային ձևը (եթե կիրառելի է) կամ Միության դեղագրքի համապատասխան հոդվածը, իսկ դրա մեջ բացակայության դեպքում՝ անդամ պետության դեղագրքերի համապատասխան հոդվածները։

օժանդակ նյութի համընդհանուր հասարակ անվանումը,

օժանդակ նյութի քիմիական անվանումը։

Այլ դեպքերում օժանդակ նյութի անվանումը պետք է հիմնավորվի դիմողի կողմից։

32. Թույլատրվում է, որպեսզի օժանդակ նյութի անվանումը ներառի մաքրության դասը և (կամ) կոմերցիոն (առևտրային) անվանումը, եթե դա պահանջվում է արտադրական գործընթացի կայուն վերարտադրելիության (տեխնոլոգիական վերարտադրելիության) և արտադրանքի որակի համար։

33. Անհրաժեշտ է հստակ նշել դեղապատրաստուկի բաղադրության, կառուցվածքի և նշանակության մեջ օժանդակ նյութի ունեցած բազմագործառութային դերը (օրինակ՝ պրոպիլենգլիկոլը գործում է որպես խոնավությունը պահող, սոլյուբիլիզատոր և ներթափանցման ունակությունն ուժեղացնող)։

34. Դեղապատրաստուկի մասին տեղեկատվության (դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրի և բժշկական կիրառության հրահանգի (ներդիր-թերթիկի) մեջ անհրաժեշտ է նշել դեղապատրաստուկի կիրառվող դեղաչափը (որն արտահայտված է ազդող նյութի՝ մակերևույթի մակերեսի կամ ախտահարված հատվածի միավորի վրա քսվող զանգվածով) և առավելագույն օրական դեղաչափը։

35. Անհրաժեշտ է նկարագրել դեղապատրաստուկի առաջնային փաթեթվածքը և (եթե անհրաժեշտ է) երկրորդային փաթեթվածքը կամ փաթեթվածքի այլ նյութեր կամ բաղադրիչներ, եթե դրանք կրիտիկական են դեղապատրաստուկի կայունության ապահովման կամ դրա կիրառության եղանակի համար։

 

2. Դեղագործական մշակումը (գրանցման դոսյեի 3.2.Р.2 բաժին)

 

36. Գրանցման դոսյեի տվյալ բաժինը պետք է պարունակի գիտականորեն հիմնավորված տվյալներ, որոնք առնչվում են դեղապատրաստուկի պլանավորվող կիրառությանը և այդ կիրառության ու դեղապատրաստուկի մշակման գործընթացի միջև կապին։ Գրանցման դոսյեի նշված բաժնի բոլոր տվյալները պետք է հաստատվեն գիտական դեղագործական (բժշկական) հրապարակումների սկզբնաղբյուրներով կամ սեփական հետազոտությունների արդյունքներով։

 

Դեղապատրաստուկի կիրառության թերապևտիկ նպատակների ապահովումը՝ դրա դեղագործական մշակման ժամանակ

 

37. Դեղապատրաստուկի որակի թիրախային պրոֆիլը պետք է համապատասխանի դրա կիրառության (նշանակության) պլանավորվող թերապևտիկ նպատակներին, ինչպես նաև թույլ տա հասնել այդ նպատակներին դեղագործական մշակման գործընթացում։

38. Դեղապատրաստուկի դեղագործական մշակման ժամանակ պացիենտին միտված մոտեցման կիրառումը նախատեսում է՝

ա) դեղապատրաստուկի կիրառության ցուցման և մաշկի այնպիսի պաթոլոգիական վիճակի վերլուծություն, որի դեպքում պլանավորվում է կիրառել դեղապատրաստուկը,

բ) պացիենտների թիրախային խմբի տարիքին դեղաձևի և դրա բաղադրության (կազմության) համապատասխանության ապահովում,

գ) պացիենտների կողմից կիրառության համար դեղապատրաստուկի դեղաձևի պիտանիության ապահովում,

դ) դեղապատրաստուկը քսելու օպտիմալ եղանակի ընտրություն և կիրառության հարմարության ապահովում,

ե) դեղապատրաստուկը քսելու օպտիմալ տեղի որոշում,

զ) դեղապատրաստուկի դոզավորման և դրա դոզավորման ռեժիմի տեսանկյունից արդյունավետության ապահովում,

է) ազդող նյութի օպտիմալ լուծվածության, ինչպես նաև դրա կենսամատչելիության և (կամ) ներթափանցման ունակության ուժեղացման ապահովում,

ը) դեղապատրաստուկի օպտիմալ մեղմացնող հատկությունների ապահովում,

թ) դեղապատրաստուկի անվտանգության ապահովում՝ դրա բաղադրության մեջ մտնող բաղադրիչների թունավորության, դրա մեջ գոյություն ունեցող խառնուկների, միկրոկենսաբանական որակի ցուցանիշների և ֆիզիկական ու քիմիական կայունությունը որոշող որակի ցուցանիշների տեսանկյունից,

ժ) որակի կրիտիկական ցուցանիշների ընտրություն և դեղագրքային պահանջներին ու դեղամիջոցների շրջանառության ոլորտում Միության մարմինների ակտերի պահանջներին դեղապատրաստուկի համապատասխանության ապահովում։

39. Դեղագործական մշակման ժամանակ անհրաժեշտ է նշել դեղապատրաստուկի ազդեցության հետևյալ տեղերից որևէ մեկը՝

ա) մաշկի մակերևույթ,

բ) մաշկի հաստություն (եղջերային շերտ, վերնամաշկ կամ բուն մաշկ) կամ ենթամաշկ,

գ) մաշկի խորը կից հյուսվածքներ (հարակից հյուսվածքներ)։

40. Անհրաժեշտ է բացատրել դեպի ազդեցության տեղ ազդող նյութի ներթափանցման մեխանիզմը և կինետիկան։ Պետք է նկարագրվեն (եթե կիրառելի է) քսելու եղանակը, լուծույթի մեջ ազդող նյութի վիճակը, լուծվելը, պատրաստուկից ձերբազատումը և մարդու մաշկի միջով դիֆուզիան (օրինակ՝ կրեմի ձևով ոչ ստերոիդային հակաբորբոքային դեղապատրաստուկների առնչությամբ)։

41. Առանձին դեպքերում (օրինակ՝ մաշկի հակասեպտիկների լուծույթների առնչությամբ) սույն պահանջների 40-րդ կետում նշված տեղեկատվության փոխարեն թույլատրվում է ներկայացնել միայն ներմուծման ուղու մասին տվյալները։

42. Անհրաժեշտ է հիմնավորել կենսամատչելիությունը կամ մեղմացնող հատկությունները ավելացնելու համար դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ օժանդակ նյութերի ներառումը և դեղաձևի տեսակի ընտրությունը (օրինակ՝ ջրային գել, կրեմ, քսուք)։

43. Անհրաժեշտ է վերլուծել և նկարագրել դեղապատրաստուկի դոզավորումների սանդղակում տարբեր դոզավորումների (դրանց առկայության դեպքում) համամասնությունը և հիմնավորել դրանց անհրաժեշտությունը։

44. Գրանցման դոսյեի 3.2.Р.2 բաժինը պետք է պարունակի գրանցման դոսյեի 4-րդ և 5-րդ մոդուլների համապատասխան բաժիններին կատարվող փոխադարձ հղումներ, որոնցում պարունակվում են տվյալ բաժնի տեղեկությունները հիմնավորող նախակլինիկական և կլինիկական հետազոտությունների արդյունքները։

 

3. Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասը

(գրանցման դոսյեի 3.2.Р.2.1.1 բաժին)

 

45. Անհրաժեշտ է նույնականացնել և ներկայացնել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի ֆիզիկաքիմիական այն հատկությունների վերլուծությունը, որոնք կարևոր են դեղապատրաստուկի կենսամատչելիության, արտադրության, ազդեցության իրականացման և կայունության համար։ Այս հատկությունները կարող են ներառել մոլեկուլային զանգվածը, անջատման գործակիցը, հալման կետը (եռման կետը (եթե կիրառելի է)), рКа-ն, լույսի, օդի կամ խոնավության նկատմամբ զգայունությունը, քայքայման ուղին, լուծելիությունը և pH-ի ազդեցությունը, ինչպես նաև մասնիկների չափսը և պոլիմորֆիզմը, եթե ազդող նյութը դեղապատրաստուկի մեջ ներկայացված է պինդ վիճակում։ Որակի կրիտիկական ցուցանիշներն անհրաժեշտ է նույնականացնել և հսկել ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի մասնագրի մեջ։

 

4. Օժանդակ նյութերը

(գրանցման դոսյեի 3.2.Р.2.1.2 բաժին)

 

46. Տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների մեջ օգտագործվող օժանդակ նյութերը հաճախ փոփոխականություն են դրսևորում (օրինակ՝ ածխաջրածնային շղթաների հոմոլոգիական կազմի, չհագեցման աստիճանի, մոլեկուլային զանգվածի, պոլիմորֆիզմի առումով)՝ պայմանավորված սերիայով և դրանց ստացման աղբյուրով։ Դա, իր հերթին, հանգեցնում է արտադրանքի ռեոլոգիական հատկությունների, միկրոկառուցվածքի և ֆիզիկական հատկությունների, ազդող նյութի կամ այլ բաղադրատարրի բյուրեղացման, կայունության կամ կենսամատչելիության անկանխատեսելի փոփոխականությանը։

47. Փոփոխականությունը, օժանդակ նյութերի սերիայով և աղբյուրով պայմանավորված, անհրաժեշտ է պարզել և վերացնել մշակման ժամանակ։

48. Յուրաքանչյուր օժանդակ նյութի և դրա քանակի ընտրությունը, ինչպես նաև որակի կիրառելի կրիտիկական ցուցանիշների ընտրությունն անհրաժեշտ է վերլուծել և հիմնավորել՝ հիմք ընդունելով դրա գործառույթը (գործառույթները) ՝ ներառյալ մեղմացման գործառույթը (եթե կիրառելի է)։

49. Անհրաժեշտ է նշել օժանդակ նյութի մաքրության դասը, եթե ազդող նյութի կենսամատչելիությունը, դեղապատրաստուկի արտադրության գործընթացի վերարտադրելիությունը և (կամ) դրա որակը փոխվում են օժանդակ նյութի մաքրության այլ դասեր կիրառելու դեպքում։

50. Մասնագրի մեջ անհրաժեշտ է ներառել օժանդակ նյութերի որակի կրիտիկական ցուցանիշների հսկողությունը։ Որակի այս կրիտիկական ցուցանիշների համար ընդունելիության չափորոշիչները պետք է հիմնավորվեն գրանցման դոսյեի 3-րդ մոդուլի 3.2.Р.4 բաժնում։

51. Անհրաժեշտ է ներկայացնել այն օժանդակ նյութերի (օրինակ՝ սոլյուբիլիզատորի, ներթափանցման ուժեղացուցչի) մասին մանրամասն տեղեկություններ, որոնք կարող են ազդեցություն ունենալ ազդող նյութի ներթափանցման ունակության և կենսամատչելիության վրա՝ ներառյալ պլանավորվող գործառույթը կատարելու և դա դեղապատրաստուկի պլանավորվող պիտանիության ժամկետի (պահպանման ժամկետի) ընթացքում կատարելու դրանց ունակությունը։

52. Ինչ վերաբերում է միացությունների խառնուրդ հանդիսացող օժանդակ նյութերին, ապա անհրաժեշտ է ներկայացնել օժանդակ նյութերի որակական և քանակական կազմի մասին տեղեկություններ և բնութագրել այդ օժանդակ նյութերը՝ ներառյալ դրանց ռեոլոգիական հատկությունները (հիմնավորված լինելու դեպքում)։

53. Ինչ վերաբերում է նոր օժանդակ նյութերին, ապա անհրաժեշտ է ներկայացնել արտադրության, բնութագրերի սահմանման և հսկողության մասին ամբողջական տեղեկություններ՝ անվտանգության մասին հիմնավորող տվյալներին փոխադարձ հղումների կատարմամբ։

54. Ինչ վերաբերում է դեղապատրաստուկի՝ նաև օծանելիքակոսմետիկական արտադրանքի մեջ օգտագործվող օժանդակ նյութերին, հարկավոր է ներկայացնել տվյալներ (տեղեկություններ) այն մասին, որ դեղապատրաստուկի մեջ այդպիսի նյութերի օգտագործումը չի հակասում Մաքսային միության «Օծանելիքակոսմետիկական արտադրանքի անվտանգության մասին» տեխնիկական կանոնակարգի (ՄՄ ՏԿ 009/2011) թիվ 2-5 հավելվածներում սահմանված պահանջներին։

55. Անհրաժեշտ է նույնականացնել և նկարագրել տեխնոլոգիական հավելումները։

56. Եթե տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների մեջ օգտագործվող որոշ օժանդակ նյութեր ունակ են առաջացնելու գրգռում կամ բարձր զգայունության ռեակցիաներ, հարկավոր է դրանք հնարավորինս բացառել կամ նվազեցնել դրանց կիրառությունն այն դեպքում, երբ նոր արտադրանքի մշակման ժամանակ դրանք ամբողջովին բացառելն անհնար է։ Օժանդակ նյութերի հնարավոր անցանկալի ազդեցության մասին տեղեկությունները բերված են Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 88 որոշմամբ հաստատված՝ Դեղապատրաստուկի բժշկական կիրառության հրահանգին և բժշկական կիրառության դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրին ներկայացվող պահանջների թիվ 1 հավելվածում:

 

5. Պատրաստի դեղաձևի մշակումը

(գրանցման դոսյեի 3.2.Р.2.2.1 բաժին)

 

57. Դեղապատրաստուկի մշակումն անհրաժեշտ է նկարագրել դեղապատրաստուկի որակի թիրախային պրոֆիլի տեսանկյունից՝ կիրառելով որակի կրիտիկական ցուցանիշների բնորոշման և հսկողության համար հարմար հետազոտություններ, այնպիսի գործոններ, որոնք ազդում են պատրաստուկի կիրառման հեշտության կամ տևողության, ինչպես նաև պատրաստուկի դրսևորման վրա (օրինակ՝ ազդող նյութի in vitro լուծվելը, ձերբազատումը և (եթե կիրառելի է), մաշկի մեջ in vitro ներթափանցումը (մեթոդիկաներին համապատասխան՝ թիվ 1 և թիվ 2 հավելվածների համաձայն)։ Անհրաժեշտ է տրամադրել հետազոտությունների կիրառվող մեթոդիկաների և ընդունելիության չափորոշիչների պիտանիության ապացույցը՝ դեղապատրաստուկի գնահատման համար։

58. Դեղապատրաստուկի մեջ ազդող նյութի վիճակը և հագեցման աստիճանը (օրինակ՝ լուծված ձևով կամ կախույթի ձևով) որակի այնպիսի կրիտիկական ցուցանիշներ են, որոնք անհրաժեշտ է հիմնավորել դեղապատրաստուկի արդյունավետության և անվտանգության տեսանկյունից՝ հիմնավորելով այն բանի ապացույցով, թե արտադրության գործընթացում ազդող նյութի թիրախային վիճակին ինչպես են հասնում, և դեղապատրաստուկի պահման ընթացքում դա ինչպես է պահպանվում։

59. Անհրաժեշտ է գնահատել մասնիկների նստեցման, դրանց չափի աճի, ազդող նյութի բյուրեղային վիճակի փոփոխության կամ դրա այլ բնութագրերի փոփոխության ռիսկերը, որոնք առաջանում են ջերմաստիճանի փոփոխմամբ պայմանավորված կամ պահպանման ժամանակ և կարող են ազդեցություն ունենալ այդ ազդող նյութի կենսամատչելիության վրա, ինչպես նաև կայունության հետազոտության շրջանակներում անցկացնել համապատասխան փորձարկումներ։

60. Անհրաժեշտ է վերլուծել ազդող նյութի մատակարարումը՝ դեպի ազդեցության տեղը։ Կարելի է օգտագործել լուծիչներ և ուժեղացուցիչներ՝ մաշկի տարբեր շերտերի միջով դրա ներթափանցմանը նպաստելու համար։ Քսուքները կարող են գործել՝ մաշկի օկլյուզիա [փակվածք] ստեղծելու միջոցով՝ դրանով հեշտացնելով ներթափանցումը։ Դեղապատրաստուկի և ազդեցության տեղի միջև ազդող նյութի կոնցենտրացիաների տարբերությունը ներթափանցման շարժիչ ուժն է, ուստի դեղապատրաստուկի մեջ ազդող նյութի հագեցած վիճակին հասնելը կարող է սկզբունքային կարևորություն ունենալ։

61. Անհրաժեշտ է վերլուծել պացիենտի համար դեղապատրաստուկի ընդունելիությունը և կիրառության հարմարությունը (օրինակ՝ կիրառության հեշտությունը, քսելիությունը, որը կարող է կարևոր լինել մակերևույթի կոնկրետ մակերեսի վրա կոնկրետ դեղաչափ քսելու անհրաժեշտության, ինչպես նաև քսելուց հետո առաջացող զգացողության դեպքում) (չորություն կամ «յուղայնություն»)։

62. Հարկավոր է նշել (եթե կիրառելի է) դեղաձևի դեղագործական-տեխնոլոգիական բնութագիրը (օրինակ՝ հիդրոֆոբ քսուք (ածխաջրածնային հիմք, կլանող հիմք), ջրաէմուլսիոն քսուք, հիդրոֆիլ քսուք)։

63. Անհրաժեշտ է ներկայացնել դեղապատրաստուկի միկրոկառուցվածքի և ֆիզիկական հատկությունների մասին տեղեկություններ՝ հաշվի առնելով փափուկ դեղաձևերի համար այդ ցուցանիշների կրիտիկական կարևորությունը և նկարագրել (բնութագրել) արտադրության գործընթացում դրանց ձևավորման համար պատասխանատու մեխանիզմները (օրինակ՝ օժանդակ նյութերի փոխազդեցության, սերիայից սերիա որակի ցուցանիշների փոփոխականության արդյունքում և մասշտաբավորման դեպքում), որպեսզի արտադրության գործընթացը հնարավոր լինի օպտիմալացնել կայուն որակով արտադրանք ստանալու համար։

64. Անհրաժեշտ է կրիտիկական տեսանկյունից վերլուծել տեղային կիրառության դեղապատրաստուկի բնութագրերի փոփոխությունն այն քսելուց հետո։ Մասնավորապես այն դեպքերում, երբ ցնդող լուծիչների և օժանդակ նյութերի գոլորշացումը կամ այլ երևույթներ անհրաժեշտ են ազդող նյութը դեպի ազդեցության տեղն արդյունավետորեն հասցնելու համար։

65. Անհրաժեշտ է մանրամասն նկարագրել կլինիկական հետազոտությունների համար դեղաձևի բաղադրությունը և դեղագործական-տեխնոլոգիական պարամետրերն ու համեմատական հետազոտություններում օգտագործված սերիաները։ Անհրաժեշտ է հիմնավորել հենանշային կլինիկական հետազոտություններում օգտագործված դեղապատրաստուկի դեղաձևերի և գրանցման համար հայտագրված դեղապատրաստուկի միջև բաղադրության, դեղագործական-տեխնոլոգիական պարամետրերի, արտադրական գործընթացների ցանկացած տարբերություն։ Անհրաժեշտ է ներկայացնել ընդլայնված դեղագործական համարժեքության համեմատական հետազոտությունների, in vitro կամin vivo հետազոտությունների արդյունքները։

66. Դեղապատրաստուկի բաղադրությունը որոշելուց հետո սկսվում է արտադրության գործընթացի մասշտաբավորումը, և անհրաժեշտ է նույնականացնել ու հսկել գործընթացի կրիտիկական պարամետրերը։

67. Արտադրության գործընթացի մասշտաբավորման ընթացքում թույլատրվում է անհրաժեշտ շտկումներ կատարել՝ դեղապատրաստուկի արդյունաբերական սերիաների կայուն արտադրությանը հասնելու և արտադրության գործընթացն օպտիմալացնելու համար։ Այդ շտկումները կարող են լինել փոփոխություններ դեղապատրաստուկի բաղադրության, արտադրական գործընթացների, սարքավորումների մեջ կամ արտադրական հարթակի փոփոխություններ։ Որոշ դեպքերում անհրաժեշտ է գնահատել դեղապատրաստուկի գործառույթի վրա նշված փոփոխությունների հավանական ազդեցությունը (օրինակ՝ կենսամատչելիության կամ կիրառության հարմարության առումով)։

68. Անհրաժեշտ է ներկայացնել Միության դեղագրքի պահանջներին, իսկ դրա մեջ բացակայության դեպքում՝ անդամ պետությունների դեղագրքերի պահանջներին տեղային կիրառության դեղաձևի համապատասխանության հաստատումը։

69. Անհրաժեշտ է մանրամասն վերլուծել դեղապատրաստուկի որակի թիրախային պրոֆիլի, որակի կրիտիկական ցուցանիշների և դեղապատրաստուկի մասնագրի միջև կապը։

70. Եթե դեղապատրաստուկի հիմքը պարունակում է բոցավառվող ցնդող լուծիչներ (օրինակ՝ իզոպրոպիլային սպիրտ և էթանոլ), ապա անհրաժեշտ է որոշել բռնկման ջերմաստիճանը և դեղապատրաստուկի մասին տեղեկատվության մեջ ներառել համապատասխան նախազգուշացումներ։ Բռնկման ջերմաստիճանը որոշելու համար թույլատրվում է կիրառել մեթոդիկաներ՝ Պենսկի-Մարտենսի փակ հալքանոթով սարքի օգտագործմամբ։

71. Պարաֆինի հիմքով դեղապատրաստուկներն ինքնին բոցավառվող չեն, սակայն հագուստի, անկողնու սպիտակեղենի կամ փաթաթանի վրա դրանց ընկնելու դեպքում կտորի նյութը պատրույգ է, իսկ պարաֆինը՝ այրվող նյութ։ Այդպիսի դեղապատրաստուկների համար անհրաժեշտ է գնահատել պացիենտի համար ռիսկերը և դեղապատրաստուկի մասին տեղեկատվության մեջ ներառել համապատասխան նախազգուշացումներ։

 

6. Դեղապատրաստուկի բնութագրերի սահմանումը

 

72. Անհրաժեշտ է կատարել դեղապատրաստուկի բնութագրերի մանրամասն գնահատում, որպեսզի ապահովվի դեղապատրաստուկի կենսական պարբերաշրջանի հսկողությունն իրականացնելիս դրա մեջ փոփոխությունների կատարման հնարավորությունը, և հիմնավորվի համեմատման պատրաստուկին համարժեքության պահպանումը։

73. Բնութագրերի սահմանման մասին տվյալները պետք է ստացվեն ներկայացուցչական հանդիսացող թվով սերիաներից (առնվազն 3)՝ հաշվի առնելով հավանական փոփոխականությունը, որը դիտվում է դիսպերսային համակարգերի դեպքում՝ պարզ լուծույթների համեմատությամբ։

74. Վիճակագրական գնահատում անցկացնելու համար նմուշների քանակը պետք է լինի ներկայացուցչական՝ յուրաքանչյուր փորձի մեջ ամեն սերիային բաժին ընկնող առնվազն 12 միավորներով։ Անհրաժեշտ է հաշվի առնել սերիաների միջև փոփոխականությունը (օրինակ՝ սերիայի չափից, արտադրության ամսաթվով և պահպանման ժամկետով պայմանավորված)։

 

7. Տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների դեղաձևերը

 

75. Տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների դեղաձևերը ներառում են՝

ա) մաշկի լուծույթներ,

բ) փրփուրներ և ցողաշիթեր,

գ) շամպուններ,

դ) քսուքներ (ածխաջրածնային, կլանող, ջրով մաքրվող և ջրալուծելի հիմքեր),

ե) կրեմներ (յուղ՝ ջրի մեջ, կամ ջուր՝ յուղի մեջ),

զ) գելեր,

է) մածուկներ,

ը) թրջոցալաթեր,

թ) դեղային սպեղանիներ և մաշկի սպեղանիներ։

76. Անհրաժեշտ է ներկայացնել դեղաձևի տեսակի ապացույցներ՝ դեղապատրաստուկի հիմքում ընկած ազդող նյութի վիճակի (լուծույթի, դիսպերսային համակարգի, չխառնվող ֆազային համակարգի տեսակը) և դոզավորման ձևի տիպի տեսանկյունից։

Կիրառվող դեղապատրաստուկների մեծամասնությունը դասվում է դեղաձևերի հետևյալ տեսակներից որևէ մեկի՝

ա) լուծույթի մեջ ազդող նյութ, միաֆազային կրող՝ արտաքին կիրառման լուծույթ, միաֆազային գել կամ քսուք,

բ) կախույթի մեջ ազդող նյութ, միաֆազային կրող՝ արտաքին կիրառման կախույթներ,

գ) լուծույթի մեջ ազդող նյութ, երկֆազային կրող՝ «յուղ՝ ջրի մեջ» տիպի կրեմ և քսուք, որոնց մեջ ազդող նյութը լուծված է յուղային ֆազում,

դ) կախույթի մեջ ազդող նյութ, երկֆազային կրող՝ «յուղ՝ ջրի մեջ» տիպի կրեմ և քսուք, որոնց մեջ ազդող նյութը կրողի ֆազերից ոչ մեկում լուծվող չէ։

77. Ինչ վերաբերում է կախույթներին, ապա պահանջվում է լրացուցիչ սահմանել բնութագրերը՝ ազդող նյութի մասնիկներն ըստ չափի և դրա պոլիմորֆ ձևի տարածելու տեսանկյունից՝ ներառյալ միկրոլուսանկարները։

78. Ինչ վերաբերում է չխառնվող ֆազերով դեղապատրաստուկներին, ապա պահանջվում է լրացուցիչ սահմանել բնութագրերը՝ գլոբուլներն ըստ չափի և արտաքին տեսքի տարածելու տեսանկյունից՝ ներառյալ միկրոլուսանկարները։

79. Անհրաժեշտ է (եթե անհրաժեշտ է) անցկացնել մասնիկների չափի վերլուծություն՝ տարբեր մեթոդների օգնությամբ (օրինակ՝ լույսի լազերային դիֆրակցիայի, Ռամանովյան կոնֆոկալ միկրոսկոպիայի, ինչպես նաև միկրոսկոպիայի օգնությամբ)։

 

Դեղաձևի արտաքին տեսքը

 

80. Դեղապատրաստուկի դեղաձևի արտաքին տեսքը պետք է բնութագրվի տեսողականորեն և միկրոլուսանկարներով։ Արտաքին տեսքի տվյալ բնութագրերը կրիտիկական են դիսպերսային համակարգերի համար։

 

Դեղաձևի միկրոկառուցվածքը և ֆիզիկական հատկությունները

 

81. Դեղաձևի միկրոկառուցվածքը և ֆիզիկական հատկությունները չչափածրարված դեղապատրաստուկի որակի ֆիզիկական կրիտիկական այնպիսի ցուցանիշների տեսանկյունից բնութագրելու համար, որոնք ազդում են կենսամատչելիության, կիրառության հարմարության վրա կամ վկայում են արտադրության գործընթացում արտադրանքի փոփոխականության և անկայունության մասին, անհրաժեշտ է ներկայացնել հետևյալ տվյալները՝

ա) լուծույթների և կախույթների համար՝ pH-ը, բուֆերային տարողությունը, մածուցիկությունը, խտությունը, մակերևութային լարվածությունը, օսմոլյալությունը,

բ) փափուկ դեղաձևերի համար՝ pH-ը, խտությունը, ռեոլոգիական հատկությունները։

82. Անհրաժեշտ է բնութագրել դեղաձևի ռեոլոգիական հատկությունները որպես ոչ նյուտոնյան հեղուկ՝ համապատասխան բացարձակ ռեոմետրի օգտագործմամբ՝ ներառյալ՝

ա) շեղման լարման դեֆորմացիայի (կամ մածուցիկության) ամբողջական ռեոլոգիական կորը՝ պայմանավորված լարման աճող և նվազող արագությունների ընդգրկույթում տվյալների կետերի համակցությամբ լարման արագությամբ այնպես, որ վերընթաց կորերի կամ վարընթաց կորերի ցանկացած գծային հատված հստակ նույնականացվի։ Ձևավորվող կորերն անհրաժեշտ է նկարագրել պոլինոմիալ [բազմանդամ] միտման գծերի օգնությամբ (համապատասխան մոդիֆիկացիայով), որպեսզի հնարավոր լինի հաշվարկել անհրաժեշտ թվային ցուցանիշները․

բ) առաձգականության սահմանի և սողունության փորձարկումը,

գ) գծային վիսկոպլաստիկ պատասխանի գնահատումը (կուտակման մոդուլի և կորուստների մոդուլի կախվածությունը՝ տատանումների հաճախականությունից)։

83. Անհրաժեշտ է ներկայացնել ռեոգրամաներ և դասակարգել արտադրանքի դրսևորումները՝ պայմանավորված լարման և ժամանակի ազդեցությամբ (օրինակ՝ պսևդոպլաստիկ, դիլատանտ, տիքսոտրոպ), և դրանք բնութագրել համապատասխան չափագրերի կիրառմամբ։ Պարամետրերի նվազագույն ծավալը ներառում է՝

ա) լարման սահմանված արագությունների դեպքում մածուցիկությունը՝ տարբեր ռեոգրամաների տվյալներով (օրինակ՝ η100-ի դեպքում),

բ) պլաստիկ հոսքի առաձգականության սահմանների արժեքները,

գ) տիքսոտրոպային հարաբերական մակերեսը (SR),

դ) կուտակման և կորուստների մածուցիկ-կերպարանվող [վիսկոպլաստիկ] մոդուլները (G’ և G”),

ե) թվացյալ մածուցիկությունը, կորուստների անկյան տանգենսը (tg δ)։

84. Ռեոլոգիական հատկությունների բնութագրերի համապատասխան սահմանումը կարող է թույլ տալ նույնականացնել կամ պլանավորել առավել պարզ փորձարկում` պատրաստի պատրաստուկի մասնագրի մեջ դա օգտագործելու համար։

 

8. Դեղապատրաստուկի կենսադեղագործական բնութագրերի գնահատումը

 

85. Անհրաժեշտ է մշակել հետազոտություններ, որոնք թույլ են տալիս սահմանել դեղապատրաստուկի այնպիսի կենսադեղագործական բնութագրեր, ինչպիսիք են կախույթների համար լուծվելը և ազդող նյութի in vitro ձերբազատումը՝ սույն պահանջների թիվ 1 հավելվածի համաձայն մեթոդիկային համապատասխան, և պահպանման ընթացքում ցույց տալ դրա կայունությունը։

86. Կենսադեղագործական բնութագրերը սահմանելու համար նաև թույլատրվում է մաշկի մեջ կիրառել in vitro ներթափանցման հետազոտություն՝ սույն պահանջների թիվ 2 հավելվածով սահմանված մեթոդիկային համապատասխան։

 

9. Գրանցման դոսյեում դեղապատրաստուկի կիրառության առանձնահատկությունների նկարագրությունը

 

87. Դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագիրը և բժշկական կիրառության հրահանգը (ներդիր-թերթիկը) պետք է ներառեն դեղապատրաստուկի անվտանգ կիրառության վերաբերյալ ցանկացած անհրաժեշտ հրահանգ և նախազգուշացում։

88. Բերվում է (եթե կիրառելի է) դեղապատրաստուկը սպառողի (բժշկական աշխատողի) կողմից քսվելու դեպքում դրա լրացուցիչ փոխակերպման (օրինակ՝ որևէ կրող նյութի հետ խառնելու) նկարագրությունը։

89. Դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրի և բժշկական կիրառության հրահանգի (ներդիր-թերթիկի) մեջ կիրառության եղանակը նկարագրելու դեպքում պետք է բերվի հետևյալ տեղեկատվությունը՝

ա) քսելու տեղը․

բ) դեղապատրաստուկը մաշկային ծածկույթի որոշակի հատվածների (վնասված կամ չվնասված մաշկի, վերքի մակերեսի և այլնի) վրա քսելուց խուսափելու անհրաժեշտության մասին տեղեկատվությունը․

գ) մաշկի նախնական մշակմանը ներկայացվող պահանջները․

դ) դեղապատրաստուկի էքսպոզիցիայի վրա շրջակա միջավայրի էքստրեմալ պայմանների (տաքի, ցրտի, արևի լույսի) ազդեցության մասին տեղեկատվությունը․

ե) դեղապատրաստուկը քսելուց հետո պացիենտի ամենօրյա ֆիզիկական ակտիվությունն իրականացնելու (օրինակ՝ լվացվելու, ցնցուղ կամ լոգանք ընդունելու, արևապաշտպան կամ խոնավացնող միջոցներ օգտագործելու) վրա դրա ունեցած ազդեցության մասին տեղեկատվությունը․

զ) անհրաժեշտ սահմանափակումները (օրինակ՝ դեղապատրաստուկը օկլյուզիոն փաթաթանի տակ քսելուց խուսափելու անհրաժեշտության մասին նախազգուշացումը)

է) պահպանման ցանկացած հատուկ պայմանի մասին նշումը․

ը) երեխաների կողմից չկանխամտածված օգտագործման հնարավորությունը թույլ չտալու անհրաժեշտության մասին նշումը․

թ) բոցավառվող ցնդող լուծիչներ պարունակող դեղապատրաստուկների համար բոցավառելիության մասին նախազգուշացումը։ Օրինակ՝

«Վտանգավոր է։ Կարող է բոցավառվել։ Հեռո՛ւ պահել ջերմությունից, տաք մակերևույթներից, կայծերից, բաց բոցից և բռնկման այլ աղբյուրներից։ Չծխե՛լ կիրառության ժամանակ։ Պաշտպանե՛լ արևի լույսի ազդեցությունից։ Չենթարկե՛լ 50 °С-ից բարձր ջերմաստիճանների ազդեցությանը։ Չփոշեցրե՛լ բոցի կամ բռնկման այլ աղբյուրների վրա։»․

ժ) հագուստը, անկողնու սպիտակեղենը կամ այդ պատրաստուկով ներծծված (աղտոտված) փաթաթանները պարբերաբար փոխելու և բաց կրակին մոտ գտնվելուց խուսափելու անհրաժեշտության մասին տեղեկատվությունն այն պացիենտների համար, որոնց դեպքում կիրառվում են պարաֆինի հիմքով ցանկացած դեղապատրաստուկի մեծ (> 100 գ) քանակներ։ Օրինակ՝

«Եթե դեղապատրաստուկը քսվում է փաթաթանի տակ կամ շփվում է հագուստի հետ, կա ռիսկ, որ ծխելու կամ բաց կրակի հետ շփվելու դեպքում փաթաթանը կամ հագուստի կտորը կարող է բռնկվել։

Պատրաստուկի կիրառության ընթացքում դադարեցրե՛ք ծխելը, բաց կրակ մի՛ օգտագործեք (կամ ծխող մարդկանց կամ բաց կրակի աղբյուրներին մոտ մի՛ գտնվեք) կամ մի՛մոտեցեք այլ առարկաների և տեղերի, որոնք կարող են բռնկում առաջացնել այն ժամանակ, երբ ձեր կողմից օգտագործվող դեղապատրաստուկը շփման մեջ է գտնվում ձեր հագուստի, փաթաթանի կամ վիրափաթաթանի հետ։

Պարբերաբար (նախընտրելի է ամեն օր) փոխե՛ք հագուստը և անկողնու սպիտակեղենը, քանի որ պարաֆինը ներծծվում է կտորի մեջ և պոտենցիալ հրավտանգ է։ Անհրաժեշտ է խուսափել դեղապատրաստուկի՝ աթոռի նստատեղի կամ այլ կահույքի վրա ընկնելուց։

Ձեր մտերիմներին կամ ձեր խնամքն իրականացնող անձանց տեղեկացրե՛ք ձեր բուժման մասին և նրանց ցույց տվե՛ք բժշկական կիրառության տվյալ հրահանգը (ներդիր-թերթիկը)։

Զգուշացրե՛ք ձեր բժշկին, բուժքրոջը կամ դեղագործին այն մասին, որ դուք ծխում եք։ Նրանք կարող են խորհուրդներ տալ ծխելը դադարեցնելու վերաբերյալ։»։

 

10. Արտադրության գործընթացի մշակումը և արտադրությունը

(գրանցման դոսյեի 3-րդ մոդուլի 3.2.Р.2.3 և 3.2.P.3 բաժիններ)

 

90. Ինչ վերաբերում է դեղապատրաստուկների դիսպերսային դեղաձևերին (օրինակ՝ երկֆազային էմուլսիաներին), ապա դեղաձևի բաղադրության և դեղագործական-տեխնոլոգիական պարամետրերի կամ արտադրության գործընթացի փոփոխությունները կարող են ազդել դեղապատրաստուկի անվտանգության և (կամ) արդյունավետության վրա և, հետևաբար, կարևոր են գնահատման և հսկման համար։ Կարևոր կարող են լինել պատրաստի դեղաձևի մեջ տարբեր բաղադրիչներ ավելացնելու կարգը, ինչպես նաև արտադրության գործընթացի այնպիսի պարամետրեր, ինչպիսիք են համասեռացման ջերմաստիճանը և պայմանները (օրինակ՝ արագությունը և տևողությունը)։

91. Արտադրության տիպիկ գործընթացի դեպքում կրիտիկական կետեր սովորաբար համարվում են միաֆազ համակարգերից երկ- կամ բազմաֆազ համակարգի առաջացումը և այն կետը, որում ավելացվում է ազդող նյութը։

92. Քանի որ ազդող նյութի ձերբազատման արագությունը, դեղապատրաստուկի միկրոկառուցվածքը և ֆիզիկական հատկություններն ու ռեոլոգիական պրոֆիլները կարող են ենթարկվել մասշտաբավորման ազդեցությանը, հատկապես կարևոր է, որ նշված հատկություններն ստուգվեն արդյունաբերական մասշտաբով։

93. Գրանցման դոսյեի 3-րդ մոդուլի 3.2.P.3.3 և 3.2.Р.3.4 բաժինները պետք է պարունակեն համարժեքության գնահատման համար պահանջվող տեղեկատվության ծավալը և ներառեն արտադրության գործընթացի կրիտիկական ու ոչ կրիտիկական պարամետրեր և հիմնավորվեն արտադրության գործընթացի կատարված մշակման տվյալներով։

94. Անհրաժեշտ է նշել և հիմնավորել տարբեր լուծույթների ու միջանկյալ նյութերի արտադրական փուլերի միջև պահպանման ժամկետները և դրանց պահպանման պայմանները՝ նշելով կայունության համապատասխան հետազոտությունները և վերաբերելի այլ տվյալներ։

95. Տեղային կիրառության չչափածրարված շատ դեղապատրաստուկներ խառնելիս թանձրանում են դրանց արտադրությունից հետո մի քանի օրերի ընթացքում։ Այս դեպքերում կարող է պահանջվել չչափածրարված դեղապատրաստուկի արտադրության և դեղապատրաստուկի չափածրարման միջև ընկած ժամանակահատվածի հիմնավորումը։

96. Անհրաժեշտ է նաև հիմնավորել միջանկյալ արտադրանքի, չչափածրարված դեղապատրաստուկի պահպանման և դրա փոխադրման համար օգտագործվող փաթեթվածքի պիտանիությունը։

 

11. Փաթեթավորման (խցանափակման) համակարգը

(գրանցման դոսյեի 3-րդ մոդուլի 3.2.Р.2.4 բաժին)

 

97. Անհրաժեշտ է վերլուծել և հիմնավորել փաթեթավորման (խցանափակման) համակարգի պիտանիությունը։ Այդ վերլուծությունը և հիմնավորումը պետք է ներառեն նյութերի ընտրությունը, խոնավությունից, թթվածնից և լույսից պաշտպանությունն այնտեղ, որտեղ դա կիրառելի է, փաթեթավորման (խցանափակման) համակարգի հետ դեղապատրաստուկի համատեղելիությունը, դոզավորումը, դեղապատրաստուկի կիրառության հարմարությունը և անվտանգությունը։

98. Մանրէազերծ դեղապատրաստուկները պետք է փաթեթավորվեն մեկանգամյա օգտագործման կոնտեյներների մեջ։

99. Եթե որևէ արտադրատեսակ փաթեթավորվում է դեղապատրաստուկի հետ միասին (օրինակ՝ դեղապատրաստուկի չափումը (դոզավորումը) կամ քսելը (կիրառելը) հեշտացնելու համար), ապա այդ արտադրատեսակի նկատմամբ պետք է կիրառվեն Գրանցման և փորձաքննության կանոնների 187-րդ կետում նշված պահանջները։ Անհրաժեշտ է հաստատել այդ արտադրատեսակի և դեղապատրաստուկի միջև համատեղելիությունը, և եթե տվյալ արտադրատեսակը դոզատորի գործառույթներ է կատարում, ապա անհրաժեշտ է հաստատել դեղապատրաստուկի ճիշտ դոզավորում իրականացնելու դրա ունակությունը։

 

12. Միկրոկենսաբանական բնութագրերը

(գրանցման դոսյեի 3-րդ մոդուլի 3.2.Р.2.5 բաժին)

 

100. Դեղապատրաստուկների տվյալ խմբի միկրոկենսաբանական մաքրությունը պետք է ապահովվի միևնույն կարգով, ինչ ներմուծման այլ ուղիներ ունեցող դեղապատրաստուկների դեպքում՝ հաշվի առնելով այն, որ որոշ դեղապատրաստուկներ կարող են քսվել վնասված մաշկին։ Դեղապատրաստուկները պետք է համապատասխանեն Միության դեղագրքի «Դեղապատրաստուկների, դեղագործական բաղադրամասերի և դրանց արտադրության համար օժանդակ նյութերի միկրոկենսաբանական մաքրությանը ներկայացվող պահանջներ»-ի 2.3.1.2 ընդհանուր դեղագրքային հոդվածի պահանջներին։

101. Դեղապատրաստուկի մանրէազերծվածությունը պահանջվում է, եթե դա նախատեսված է բաց կամ խորը մեծ վերքերի կամ զգալիորեն վնասված մաշկի վրա օգտագործելու համար։ Մանրէազերծվածությունը պահանջվում է ինվազիվ պրոցեդուրաներից առաջ օգտագործվող դեղապատրաստուկների համար (օրինակ՝ մաշկի նախավիրահատական հակասեպտիկի համար), ինչպես նաև ողողման համար նախատեսված լուծույթների ձևով դեղապատրաստուկների համար։

102. Ինչ վերաբերում է բազմակի օգտագործման համար կոնտեյներների մեջ գտնվող ոչ մանրէազերծ դեղապատրաստուկներին, ապա անհրաժեշտ է հիմնավորել դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ հակամանրէային կոնսերվանտի ներառումը։ Հակամանրէային կոնսերվանտի օգտագործվող կոնցենտրացիան պետք է լինի հնարավորինս ցածր և պետք է համապատասխանի Միության դեղագրքի «Հակամանրէային կոնսերվանտների արդյունավետությունը» 2.3.1.1 ընդհանուր դեղագրքային հոդվածի պահանջներին։ Բազմաֆազ դեղապատրաստուկների համար անհրաժեշտ է ներկայացնել յուրաքանչյուր ֆազում կոնսերվանտի լուծելիության մասին տվյալները։

 

13. Հսկողության ռազմավարությունը

 

103. Դեղապատրաստուկների տվյալ խմբի արտադրության ժամանակ կիրառվող հսկողության ռազմավարությունը պետք է համապատասխանի Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 77 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության պատշաճ արտադրական գործունեության կանոնների III մասի II և III գլուխների պահանջներին և դեղապատրաստուկների դեղագործական մշակման ոլորտում Միության մարմինների ակտերին։ Հարկավոր է ներկայացնել և վերլուծել որակի այնպիսի կրիտիկական ցուցանիշներ, որոնք անհրաժեշտ են ազդող նյութի ձերբազատումը, այսինքն՝ դրա in vitro ձերբազատումը կամ լուծվելը և (եթե կիրառելի է), մաշկի մեջ in vitro ներթափանցումը հսկելու համար։

104. Դեղագործական մշակմամբ պետք է սահմանվի դեղապատրաստուկի որակի ցուցանիշների, դրա կենսադեղագործական բնութագրերի և կլինիկական արդյունավետության միջև կապը։

 

14. Մասնագրերը (գրանցման դոսյեի 3-րդ մոդուլի Р.5 բաժին)

 

105. Դեղապատրաստուկների տվյալ խմբի մասնագիրը պետք է համապատասխանի Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի 2018 թվականի սեպտեմբերի 7-ի թիվ 151 որոշմամբ հաստատված՝ Դեղապատրաստուկի որակին առնչվող նորմատիվ փաստաթղթի կազմման վերաբերյալ ձեռնարկի թիվ 1 հավելվածի պահանջներին՝ նոր ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի և քիմիական սինթեզի դեղապատրաստուկների մասնագրերի մասով, Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի 2022 թվականի հոկտեմբերի 4-ի թիվ 138 որոշմամբ հաստատված՝ Խառնուկների պարունակության գնահատման և հսկողության մասով դեղամիջոցների հետազոտությունների (փորձարկումների) անցկացմանը ներկայացվող պահանջներին, ինչպես նաև Միության դեղագրքի՝ դեղաձևի յուրաքանչյուր տեսակին առնչվող պահանջներին։

106. Դեղապատրաստուկի մասնագիրը պետք է պարունակի ֆիզիկական, քիմիական և միկրոկենսաբանական որակի փորձարկումները և դեղապատրաստուկի կենսադեղագործական բնութագրերի գնահատումը, այսինքն՝ երաշխավորի դեղապատրաստուկի սահմանված բնութագրերի հսկողության ապահովումը։

107. Անհրաժեշտ է ապահովել դեղապատրաստուկի արդյունավետության վրա ազդելու ունակ՝ դրա որակի հետևյալ թերությունների նկատմամբ հսկողությունը՝

ա) բյուրեղագոյացում,

բ) սիներեզիս (փափուկ ձևից հեղուկի լուծահանումը կամ դուրսմղումը),

գ) կոնտեյների մեջ պատրաստի դեղապատրաստուկի ոչ միատարրություն (դրա բաղադրիչների նստվածքից առաջացած)։

108. Ինչ վերաբերում է տեղային կիրառության դեղապատրաստուկներին, ապա քայքայման արգասիքների պարունակության սահմանները որոշելու համար առավելագույն օրական դեղաչափի հաշվարկը չի կարող իրականացվել այն մեթոդիկաներով, որոնք պիտանի են պինդ պերօրալ դեղապատրաստուկերի կամ ներարկումների համար նախատեսված դեղապատրաստուկների համար։ Հաշվարկի ստանդարտ մեթոդիկաներից շեղումներն անհրաժեշտ է հիմնավորել՝ հաշվի առնելով անվտանգության հարցերը, ինչպես նաև հետևյալ գործոնները՝

ա) տեղային քսվող դեղապատրաստուկով բուժման համար պահանջվող տևողությունը և դրա քանակը սովորաբար տատանվում են ավելի շատ, քան պինդ պերօրալ դեղապատրաստուկերի կամ ներարկումների համար նախատեսված դեղապատրաստուկների դեպքում,

բ) մաշկին քսվող դեղապատրաստուկների կիրառումից հետո էքսպոզիցիայի մակարդակները համարվում են շատ ավելի քիչ, քան համակարգային էքսպոզիցիայով դեղապատրաստուկների կիրառումից հետո էքսպոզիցիայի մակարդակները։

109. Անհրաժեշտ է կիրառել նախազգուշական առավել խիստ միջոցներ՝ վնասված մաշկին քսվող դեղապատրաստուկների կամ ներթափանցման ուժեղացուցիչներ պարունակող պատրաստուկների դեպքում խառնուկների պարունակության համար ընդունելիության չափորոշիչները (մակարդակները) հաշվարկելիս։

110. Եթե մասնագրի մեջ ներառված են դեղապատրաստուկի կենսադեղագործական բնութագրերի հետազոտությունների համար ընդունելիության չափորոշիչներ (այսինքն՝ ազդող նյութի լուծվելը, ձերբազատումը՝ սինթետիկ մեմբրանի օգտագործմամբ և (եթե կիրառելի է)՝ մաշկի մեջ ներթափանցման հետազոտությունը), ապա դրանք անհրաժեշտ է հիմնավորել դեղապատրաստուկների այն սերիաների տվյալներով, որոնց համար անցկացվել են կլինիկական հետազոտություններ, և սահմանվել են բավարար արդյունավետություն և անվտանգություն։ Ընդունելիության չափորոշիչները պետք է միատեսակ լինեն դեղապատրաստուկի թողարկման ժամանակ և պիտանիության ժամկետի (պահպանման ժամկետի) ավարտին, եթե միայն այլ բան հիմնավորված չէ, և կլինիկական հետազոտությունների տվյալներով այլ բան հաստատված չէ։

 

15. Դեղապատրաստուկի կայունությունը

(գրանցման դոսյեի 3-րդ մոդուլի 3.2.Р.8 բաժին)

 

111. Պիտանիության ամբողջ ժամկետի (պահպանման ժամկետի) ընթացքում դեղապատրաստուկի որակը և կայուն բնութագրերն ապահովելու համար պիտանիության ժամկետի (պահպանման ժամկետի) սահմանումը պետք է հիմնվի դեղապատրաստուկի ֆիզիկական, քիմիական և միկրոկենսաբանական կայունության վրա, ինչպես նաև ազդող նյութի in vitro ձերբազատման վրա կամ դեղապատրաստուկի կենսադեղագործական բնութագրերի այլ փորձարկումների վրա։

112. Անհրաժեշտ է գնահատել դեղապատրաստուկի կայունության համար ռիսկի գործոնները (օրինակ՝ մասնիկների նստեցումը, աճը, ազդող նյութի բյուրեղային վիճակի փոփոխությունը կամ ջերմադինամիկական ակտիվության վրա պոտենցիալ ազդող այլ բնութագրեր, էմուլսային բնութագրերի փոփոխությունները)։ Համապատասխան փորձարկումներն անհրաժեշտ է ներառել կայունության հետազոտության մեջ ընդգրկված դեղապատրաստուկի որակի մասնագրի մեջ՝ ի լրումն դեղապատրաստուկի մասնագրի մեջ նախատեսված փորձարկումների։

113. Կայունության հետազոտության ժամանակ հարկավոր է հաշվի առնել նաև այնպիսի պարամետրեր (ռիսկի գործոններ), ինչպիսիք են դեղապատրաստուկը խառնելիս թանձրանալը և դեղապատրաստուկի ազդող նյութի միկրոկառուցվածքի մեջ փոփոխությունները։

114. Կայունության ծրագիրը պետք է ներառի դեղապատրաստուկի սթրեսային հետազոտությունները, որպեսզի գնահատվի դեղապատրաստուկի վրա պահպանման կոշտ պայմանների ազդեցությունը (օրինակ՝ ջերմաստիճանի փոփոխման ցիկլայնությունը՝ կրեմների և էմուլսիաների համար)։

115. Կայունության հետազոտության մեջ ընդգրկված որակի մասնագիրը պետք է ներառի այնպիսի փորձարկումներ, որոնք թույլ են տալիս գնահատել փաթեթավորման (խցանափակման) համակարգի պիտանիությունը։

116. Կայունության հետազոտությունների շրջանակներում անհրաժեշտ է հաստատել պահպանման հատուկ պայմանների (օրինակ՝ «չսառեցնե՛լ» պայմանի) հիմնավորվածությունը։

117. Պետք է կատարվի պատրաստի դեղապատրաստուկի համար կայունության ծրագիրը։ Անհրաժեշտ է, որպեսզի այս հետազոտություններն ունենան հիմնավորված տևողություն՝ հաշվի առնելով բուժման տևողությունը, դոզավորման ռեժիմը և փաթեթվածքի տարողունակությունը։ Չի թույլատրվում կայունության հետազոտության փոխարեն դեղապատրաստուկի կիրառման ցուցումների մեջ ներառել դրա չափից ավելի ծախսը կամ սահմանել չափազանց կարճ պիտանիության ժամկետներ (պահպանման ժամկետներ)։

 

V. Տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների որակի համարժեքությունը

 

1. Տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների որակի համարժեքության հիմնավորման նկատմամբ ընդհանուր մոտեցումը

 

118. Տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունը թույլատրվում է կիրառել համեմատման պատրաստուկների նկատմամբ դրանց թերապևտիկ համարժեքությունը հիմնավորելու համար՝ թերապևտիկ համարժեքության կլինիկական հետազոտությունների փոխարեն՝ պայմանով, որ այդ հետազոտության շրջանակներում վերլուծվել են դեղապատրաստուկի անվտանգությանը, արդյունավետությանը և որակին առնչվող ասպեկտները։

119. Ինչ վերաբերում է ըստ բաղադրության և դեղագործական-տեխնոլոգիական պարամետրերի պարզ դեղաձևերին (օրինակ՝ միաֆազ լուծույթներին, գելերին, քսուքներին), ապա թույլատրվում է միայն ցույց տալ որակի մասով համարժեքությունը (այսինքն՝ ընդլայնված դեղագործական համարժեքության կիրառումը)։

120. Ինչ վերաբերում է ըստ բաղադրության և դեղագործական-տեխնոլոգիական պարամետրերի առավել բարդ դեղաձևերին կամ այնպիսի օժանդակ նյութեր պարունակող դեղաձևերին, որոնք կարող են անմիջական ազդեցություն ունենալ ազդող նյութի կենսամատչելիության կամ դեղապատրաստուկի կենսադեղագործական բնութագրերի վրա, ապա, որպես կանոն, պահանջվում են ներթափանցման կինետիկայի և (եթե կիրառելի է) դեղադինամիկայի համարժեքության լրացուցիչ հետազոտություններ։

121. Դեղաձևի բաղադրությունը, դեղագործական-տեխնոլոգիական պարամետրերը և դեղապատրաստուկի դոզավորումը պետք է այնպիսին լինեն, որ համարժեքության հետազոտությունները և դրանց հետ կապված վերլուծական մեթոդիկաները լինեն բավականաչափ զգայուն, խտրականացնող, ճիշտ և ճշգրիտ՝ ներթափանցման կինետիկայի չափվող պարամետրի (պարամետրերի) կամ դեղադինամիկ պարամետրի (պարամետրերի) համար, որը քանակական բնութագրման է տրվում։

122. Սույն պահանջների 119-121-րդ կետերում նշված մոտեցումները կիրառելի չեն այն դեղապատրաստուկների համար,

ա) որոնք ունեն նեղ թերապևտիկ ինդեքս․

բ) որոնք ունեն դոզակախյալ համակարգային թունավորություն (բացառությամբ այն դեպքերի, երբ համարժեք համակարգային էքսպոզիցիան սահմանվում է դեղակինետիկ կենսահամարժեքության ստանդարտ հետազոտությունների օգնությամբ)

գ) որոնք ունեն չպարզված կամ ոչ հստակ այնպիսի մեխանիզմներ (օրինակ՝ լուծվելը, ձերբազատումը, դիֆուզիան և ներթափանցման կինետիկան), որոնց օգնությամբ ազդող նյութը հասնում է իր ազդեցությունն իրականացնելու տեղին․

դ) որոնց կիրառման եղանակը չի համընկնում համեմատման պատրաստուկի կիրառման եղանակի հետ․

ե) որոնք հնարավոր չէ ամբողջությամբ բնութագրել որակի ցուցանիշների գնահատման տեսանկյունից (օրինակ՝ դեղաձևի բաղադրության և դեղագործական-տեխնոլոգիական պարամետրերի բարդությամբ, մեթոդաբանական սահմանափակումներով պայմանավորված)․

զ) որոնց դեպքում հնարավոր չէ բավարար հուսալիությամբ չափել քանակական բնութագրման տրվող՝ ներթափանցման կինետիկայի պարամետրերը կամ դեղադինամիկ պարամետրերը (օրինակ՝ հաշվի առնելով սահմանափակ դիֆուզիան կամ փորձարկումների մեթոդիկաների ոչ զգայունությունը)․

է) որոնց առնչությամբ in vitro և in vivo ներթափանցման կինետիկայի կամ դեղադինամիկայի հետազոտություններ չեն անցկացվում, կամ որոնց դեպքում հնարավոր չէ բավարար հավաստիությամբ կանխատեսել ակնկալվող համարժեք կլինիկական պատասխան (օրինակ՝ բաց վերքերի և խոցերի բուժման համար կիրառվող դեղապատրաստուկները)։

123. Սույն պահանջների 122-րդ կետում նշված դեղապատրաստուկների խմբերի համար անհրաժեշտ է թերապևտիկ համարժեքության կլինիկական հետազոտությունների անցկացում։

 

2. Ընդլայնված դեղագործական համարժեքությունը

(տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների որակի համարժեքության հիմնավորման նկատմամբ ընդլայնված մոտեցումը)

 

124. Համարժեքության ապացույցը պահանջում է ներկայացնել հետազոտվող դեղապատրաստուկի որակի մասին համեմատական տվյալներ՝ համեմատման պատրաստուկի համապատասխան տվյալներով։ Այդ կապակցությամբ գրանցման դոսյեում դեղապատրաստուկի որակի բնութագրերի համարժեքությունը նկարագրելիս և հիմնավորելիս դիմողը պետք է ներկայացնի սույն պահանջների 72-74-րդ և 161-169-րդ կետերով նախատեսված տեղեկությունները։

125. Անհրաժեշտ է համեմատել դեղապատրաստուկի դեղաձևը, որակական և քանակական կազմը, միկրոկառուցվածքը և ֆիզիկական հատկությունները, կենսադեղագործական բնութագրերը (օրինակ՝ լուծվելը, in vitro ձերբազատման փորձարկումը և կիրառության եղանակը)։ Ինչ վերաբերում է ցնդող լուծիչի հիմքով տեղային կիրառության դեղապատրաստուկներին, ապա անհրաժեշտ է նաև համեմատել քսելիս այդ պատրաստուկի փոխակերպվելու մասին տվյալները։

126. Դեղապատրաստուկների որակի համարժեքությունն անհրաժեշտ է միևնույն բաղադրությամբ և արտադրության եղանակով դեղապատրաստուկի այնպիսի սերիաների վրա գնահատել, որոնք բաղադրությամբ և արտադրության եղանակով նույնական են արդյունաբերական սերիաներին կամ մոտ են դրանց։ Եթե արտադրության գործընթացի և սարքավորումների մեջ փոփոխություններ չկան, և ներկայացվել է այն բանի ապացույցը, որ մասշտաբավորումը չի ազդում պատրաստուկի որակի վրա, ապա դեղապատրաստուկի բնութագրերի սահմանման և համեմատման պատրաստուկի հետ դրա համադրման նպատակով՝ որպես այլընտրանքային տարբերակ, թույլատրվում է օգտագործել փորձաարդյունաբերական մասշտաբի այնպիսի սերիաներ, որոնց ծավալը կազմում է արդյունաբերական մասշտաբի սերիայի ծավալի առնվազն 1/10-ը։

127. Չնայած այն բանին, որ դեղապատրաստուկի գրանցման դիմումը ներկայացնելու պահին դիմողի տրամադրության տակ կան նրա կողմից արտադրված դեղապատրաստուկի՝ սահմանափակ թվով հասանելի ներկայացուցչական սերիաներ, գրանցման դոսյեում անհրաժեշտ է ներկայացնել հետազոտվող դեղապատրաստուկի և համեմատման պատրաստուկի առնվազն երեք տարբեր սերիաների համեմատության արդյունքները։

128. Վիճակագրական գնահատում կատարելու հնարավորության համար դեղապատրաստուկի նմուշների քանակը պետք է կազմի առնվազն 12 միավոր՝ յուրաքանչյուր փորձի մեջ չափումների ամեն սերիայի համար։

129. Ստացված տվյալներով նաև պետք է հաստատվի, որ դեղապատրաստուկի բնութագրերը կայուն և համարժեք են մնում արտադրողի կողմից նշված՝ դեղապատրաստուկի պիտանիության ժամկետի (պահպանման ժամկետի) ամբողջ ընթացքում։

 

3. Ընդլայնված դեղագործական համարժեքության ընդունելիության չափորոշիչները

 

130. Հետազոտվող պատրաստուկի և համեմատման պատրաստուկի միջև ընդլայնված դեղագործական համարժեքության կիրառումը թույլատրվում է սույն պահանջների 131-134-րդ կետերում նշված բոլոր պայմանների կատարման դեպքում։

131. Պետք է ապահովվի դեղաձևի նույնականությունը, այսինքն՝ հետազոտվող դեղապատրաստուկը պետք է ունենա միևնույն դեղաձևը, լուծույթի մեջ կամ միևնույն չխառնվող ֆազերում ազդող նյութի միևնույն վիճակով, ինչ համեմատման պատրաստուկը։

132. Պետք է ապահովվի հետազոտվող դեղապատրաստուկի և համեմատման պատրաստուկի որակական և քանակական կազմի նմանությունը՝ հաշվի առնելով հետևյալ գործոնները՝

ա) ազդող նյութի պարունակությունը և դրա աղային ձևը պետք է լինեն միատեսակ,

բ) օժանդակ նյութերի որակական կազմը՝ ներառյալ դրանց մաքրության դասը, և անհրաժեշտության դեպքում՝ օժանդակ նյութերի քանակական կազմը պետք է լինեն միատեսակ (եթե դիմողն այլ մոտեցման հնարավորություն չի հիմնավորել)։ Ընդ որում, բոլոր դեպքերում օժանդակ նյութերը, որոնց գործառույթը ազդող նյութի լուծելիության, ջերմադինամիկական ակտիվության կամ կենսամատչելիության վրա ազդեցությունն է, և դեղապատրաստուկի կենսադեղագործական բնութագրերը պետք է լինեն որակապես միատեսակ։ Օժանդակ նյութերի նոմինալ քանակական կազմը պետք է լինի միատեսակ կամ տարբերվի ոչ ավելի, քան ± 5 %-ով։ Օրինակ, եթե համեմատման պատրաստուկի մեջ օժանդակ նյութի պարունակությունն ըստ զանգվածի 2 % է, ապա հետազոտվող պատրաստուկի մեջ դրա պարունակության թույլատրելի ընդգրկույթը կազմում է 1,9-2,1 %՝ ըստ պատրաստուկի զանգվածի․

գ) թույլատրվում է որակական կազմի մեջ փոփոխություն այն օժանդակ նյութերի համար, որոնց հիմնական գործառույթը կապված չէ դեղապատրաստուկի կենսադեղագործական բնութագրերի ապահովման կամ դրա ներմուծման հետ (օրինակ՝ այնպիսի օժանդակ նյութերի, ինչպիսիք են հակաօքսիդանտները, հակամանրէային կոնսերվանտները, ներկանյութերը, որոնք դեղաձևի բաղադրության մեջ չունեն այլ գործառույթներ կամ այնպիսի ազդեցություն, որն ազդում է ազդող նյութի լուծելիության, ջերմադինամիկական ակտիվության կամ կենսամատչելիության և դեղապատրաստուկի կենսադեղագործական բնութագրերի վրա)։ Համեմատման պատրաստուկի բաղադրության հետ համեմատած՝ դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ օժանդակ նյութերի փոխարինման դեպքում թույլատրվում է կիրառել լայնորեն օգտագործվող (համընդհանուր ճանաչված, ստանդարտ) օժանդակ նյութեր սովորական քանակներով․ ընդ որում, հարկավոր է գրանցման դոսյեի կազմի մեջ ներկայացնել հնարավոր այնպիսի փոխազդեցությունների վերլուծություն, որոնք ազդում են դեղապատրաստուկի կենսամատչելիության և (կամ) լուծելիության բնութագրերի վրա․

դ) թույլատրվում է պարաֆինի հոմոլոգ հանդիսացող օժանդակ նյութերի օգտագործումը՝ պայմանով, որ դրանք կրող կամ մեղմացնող նյութի գործառույթ են կատարում և չեն ազդում ազդող նյութի լուծելիության, ջերմադինամիկական ակտիվության կամ կենսամատչելիության և դեղապատրաստուկի կենսադեղագործական բնութագրերի վրա․

ե) սույն կետի «գ» և «դ» ենթակետերում նշված օժանդակ նյութերի համար թույլատրվում է օժանդակ նյութերի համար նշված արժեքից դրանց նոմինալ քանակական կազմի տարբերություն՝ ± 10 %-ի սահմաններում․

զ) հետազոտվող դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ ներմուծված այլընտրանքային օժանակ նյութը չպետք է ազդեցություն ունենա տեղային տանելիության կամ անվտանգության վրա։ Անհրաժեշտ է հաստատել, որ այդ օժանդակ նյութերը չունեն այլ գործառույթներ կամ այնպիսի ազդեցություն, որն ազդում է արտադրանքի դեղապատրաստուկի լուծելիության, ջերմադինամիկական ակտիվության, կենսադեղագործական բնութագրերի վրա։ Այս դեպքերում բիովեյվերն անհնար է հիմնավորել, և դրա կիրառումը չի թույլատրվում։

133. Պետք է ապահովվի ընդունելիության չափորոշիչներին հետազոտվող դեղապատրաստուկի համապատասխանությունը՝

ա) որակի քանակական ցուցանիշների համար հետազոտվող պատրաստուկի և համեմատման պատրաստուկի միջին արժեքների տարբերության դեպքում 90 %-անոց վստահելի միջակայքերը պետք է գտնվեն համեմատման պատրաստուկի որակի համապատասխան ցուցանիշների միջին արժեքների ± 10 %-ին հավասար ընդունելիության չափորոշչի սահմաններում՝ պայմանով, որ փորձարարական տվյալների բաշխումը համապատասխանում է նորմալ բաշխման օրենքին․

բ) հետազոտվող պատրաստուկի և համեմատման պատրաստուկի որակի որակական ցուցանիշների գնահատման արդյունքները պետք է լինեն միատեսակ։

134. Պետք է ապահովվի համեմատման պատրաստուկի կիրառության եղանակին հետազոտվող դեղապատրաստուկի կիրառության եղանակի նմանությունը։ Կիրառության եղանակը և կիրառության (պատրաստուկի դոզավորման, քսելու) համար օգտագործվող արտադրատեսակները պետք է լինեն նման և հետազոտվող պատրաստուկն ու համեմատման պատրաստուկը քսելու դեպքում պետք է ապահովեն դրանց նույնական դեղաչափերի մատակարարումը։ Եթե կիրառության ընթացքում տեղի է ունենում դեղապատրաստուկի փոխակերպում, ապա հետազոտվող պատրաստուկի և համեմատման պատրաստուկի մնացորդները պետք է մնան ըստ իրենց որակի համարժեք՝ ընդլայնված դեղագործական համարժեքության տեսանկյունից։

 

VI. Տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների արդյունավետության մասով համարժեքության ապացույցը

 

1. Արդյունավետության համարժեքության հետազոտությունների մեթոդները

 

135. Կլինիկական թերապևտիկ հետազոտության փոխարեն համարժեքության հետազոտությունների անցկացման համար կիրառվում են հետևյալ մեթոդները՝

ա) ներթափանցման կինետիկայի հետազոտությունը,

մաշկի մեջ in vitro ներթափանցման հետազոտությունը՝ սույն պահանջների թիվ 2 հավելվածին համապատասխան,

եղջերային շերտի փորձանմուշներ վերցնելը (կպչուն ժապավենով քերումը)՝ թիվ 3 հավելվածով սահմանված մեթոդիկային համապատասխան,

դեղակինետիկ կենսահամարժեքության հետազոտությունը։

Նշված հետազոտությունները թույլ են տալիս սահմանել չվնասված մաշկի վրա քսվող դեղապատրաստուկների ազդող նյութի ներթափանցման կինետիկայի համարժեքությունը։

Մարդու մասնակցությամբ դեղակինետիկ կենսահամարժեքության հետազոտությունները պետք է անցկացվեն այն դեպքում, եթե ազդող նյութը քանակապես որոշվող համակարգային կենսամատչելիություն ունի։ Մաշկի մեջ in vitro ներթափանցման հետազոտությունները հարկավոր է անցկացնել այն դեպքերում, երբ ազդող նյութը դիֆուզվում է մաշկի միջով՝ թույլ տալով դա քանակապես որոշել ընդունող անալիտիկ բջջի մեջ։ Եղջերային շերտի նմուշառումը (կպչուն ժապավենով քերումը) իրականացվում է այն դեպքերում, երբ դիտվում է եղջերային շերտի միջով ազդող նյութի՝ քանակապես որոշվող բավարար դիֆուզիա։

Հետազոտությունների այլ մեթոդներ, ինչպիսիք են միկրոդիալիզը և Ռամանովյան կոնֆոկալ միկրոսկոպիան, բավարար չափով ուսումնասիրված չեն՝ համարժեքության մասին հենանշային տվյալներ ստանալու նպատակներով օգտագործման համար, սակայն կարող են օժանդակ դեր ունենալ․

բ) դեղադինամիկ հետազոտությունները,

կորտիկոստերոիդների համար վազոկոնստրիկցիայի անալիզը,

հակասեպտիկ և հակամանրէային դեղապատրաստուկների հետազոտությունները։

Նշված հետազոտությունները թույլ են տալիս սահմանել չվնասված մաշկի վրա քսվող դեղապատրաստուկների ազդող նյութի դեղադինամիկ ակտիվության համարժեքությունը։ Այլ դեղապատրաստուկների դեղադինամիկ հետազոտությունները բավարար չափով չեն օգտագործվել համարժեքության մասին հենանշային տվյալներ ստանալու համար, սակայն կարող են օժանդակ դեր ունենալ։ Մոդելը պետք է լինի բավանակաչափ հուսալի, և պետք է ցույց տրվի դրա կապը թերապևտիկ իրավիճակի հետ։

 

2. Կենսահամարժեքությունը հիմնավորելու դեպքում հաշվի առնվող ընդհանուր գործոնները

 

Փոփոխականության հարցերը

 

136. Հետազոտության պայմանները պետք է ստանդարտացվեն, որպեսզի նվազեցվի բոլոր ազդող գործոնների փոփոխականությունը՝ բացառությամբ հետազոտվող դեղապատրաստուկների հետ կապված փոփոխականության։ Հարկավոր է անցկացնել պիլոտային հետազոտություններ՝ հետազոտության ընթացակարգեր մշակելու և դրանք օպտիմալացնելու համար։

137. Մեկանգամյա դեղաչափի կիրառմամբ հետազոտություններում դեղապատրաստուկը քսելը փոփոխականության կարևոր աղբյուր է։ Դեղաչափը քսելու պրոցեդուրան (և եղջերային շերտի նմուշառման ժամանակ փորձանմուշներ վերցնելու պրոցեդուրան (կպչուն ժապավենով քերումը)) պետք է համապատասխանի հետևյալ պահանջներին՝

ա) լինի կատարման համար հարմար,

բ) մանրամասն նկարագրված լինի հետազոտության ընթացակարգերում,

գ) համապատասխանի համեմատման պատրաստուկի ընդհանուր բնութագրի մեջ նշված՝ դեղապատրաստուկի կիրառության պրոցեդուրային,

դ) մանրակրկիտ հսկվի (օրինակ՝ քսելու համար կաղապարանմուշներ օգտագործելու կամ պրոցեդուրային հատուկ վերապատրաստում անցած մեկ կամ մի քանի բժշկական աշխատողների ներգրավելու միջոցով),

դ) լինի վալիդացված,

ե) թույլ տա միանշանակ սահմանել դեղապատրաստուկի փաստացի քսած դեղաչափը։

138. Հետազոտության տևողությունը պետք է լինի բավարար՝ դիֆուզիան քանակապես դիտարկելու համար, սակայն օպտիմալ սահմանափակ՝ հետազոտության պայմաններում այն փոփոխությունները նվազեցնելու համար, որոնք կարող են բնականոն ի հայտ գալ՝ կինետիկ պրոֆիլներում առաջացնելով տեղաշարժեր (օրինակ՝ մաշկի դեսկվամացիան [շերտազատումը], ամբողջականության կորուստը, հակադարձ դիֆուզիան, քսված դեղաչափի պատահական կորուստը կամ փոխանցումը)։

139. Քանի որ համարժեքության ուսումնասիրման մեթոդներով միատիպ կատարման համար բարդ մի քանի փուլ է նախատեսվում, հետազոտությունները պետք է անցկացվեն հատուկ վերապատրաստում անցած փորձառու աշխատակիցների կողմից, և կատարվեն հետազոտության ընթացակարգին ու հետազոտական կենտրոնի որակի ապահովման համակարգի պահանջներին խստագույն համապատասխանությամբ։

140. Մաշկի մեջ in vitro ներթափանցման և եղջերային շերտի նմուշառման (կպչուն ժապավենով քերումը) հետազոտությունները պետք է ներառեն բացասական հսկողությունները, որոնք համարժեք չեն հետազոտվող դեղապատրաստուկին և համեմատման պատրաստուկին։

141. Մաշկի միջանհատական կամ միջդոնորային փոփոխականությունն անհրաժեշտ է նվազեցնել հետազոտության խաչաձև դիզայնի միջոցով։

142. Մաշկի մեջ in vitro ներթափանցման և եղջերային շերտի նմուշառման (կպչուն ժապավենով քերումը) հետազոտությունների անցկացման դեպքում հետազոտվող պատրաստուկը, համեմատման պատրաստուկը և բացասական հսկողությունն անհրաժեշտ է հետազոտել կամավորների կամ դոնորային մաշկի միևնույն խմբի վրա։

143. Ինչ վերաբերում է ցածր դոզավորմամբ և սահմանափակ դիֆուզիայով դեղապատրաստուկներին, ապա ազդող նյութի՝ նմուշներում ակնկալվող շատ ցածր կոնցենտրացիաները կարող են փոփոխականության էական աղբյուր լինել։ Անհրաժեշտ է կիրառել զգայուն անալիտիկ մեթոդիկաներ (օրինակ՝ տանդեմային զանգվածասպեկտրաչափությամբ քրոմատագրումը)։

144. Անալիտիկ մեթոդիկաները պետք է վալիդացվեն Կանոնների թիվ 6 հավելվածին համապատասխան:

 

Դեղապատրաստուկի դեղաչափը

 

145. Համարժեքության հետազոտություններում կիրառվող դեղապատրաստուկի դեղաչափը պետք է հիմնավորվի՝ հաշվի առնելով՝

ա) քսվող ազդող նյութի զանգվածը,

բ) օգտագործվող դեղապատրաստուկի զանգվածը կամ ծավալը,

գ) քսելու հատվածը (տարածքը),

դ) համեմատման պատրաստուկի ընդհանուր բնութագրի մեջ նշված դեղաչափի մեծությունը։

146. Քսելու հատվածը (տարածքը) պետք է թույլ տա ապահովել դեղապատրաստուկի ազդող նյութի աբսորբման ցուցանիշների քանակական գնահատումը։ Թույլատրվում է, որ քսելու հատվածը (տարածքը) գերազանցի քսելու հատվածի՝ համեմատման պատրաստուկի ընդհանուր բնութագրի մեջ նշված չափը, եթե դա կապված է անալիզի մեթոդիկայի պահանջվող անալիտիկ զգայունությունն ապահովելու անհրաժեշտության հետ և հետազոտության սուբյեկտների անվտանգության տեսանկյունից մտահոգությունների տեղիք չի տալիս։

147. In vivo հետազոտությունների անցկացման դեպքում անհրաժեշտ է հիմնավորել դեղապատրաստուկը քսելու համար նախատեսված մաշկի հատվածի (տարածքի) ընտրությունը։

 

Հետազոտության սուբյեկտների ընտրանքի չափերը

 

148. Հետազոտության սուբյեկտների թիվը պետք է հիմնված լինի ընտրանքի չափի համապատասխան հաշվարկի վրա և կազմի առնվազն 12 մարդ։

149. Մաշկի մեջ in vitro ներթափանցման հետազոտությունների անցկացման դեպքում մաշկի դոնորների թիվը կարող է լինել 12 մարդուց պակաս, եթե դա հիմնավորված է դիմողի կողմից։

150. Մաշկի մեջ in vitro ներթափանցման և եղջերային շերտի նմուշառման (կպչուն ժապավենով քերումը) հետազոտությունների անցկացման դեպքում անհրաժեշտ է կիրառել հետազոտությունների ռեպլիկատիվ [կրկնապատկող] դիզայնը։ Հետազոտվող դեղապատրաստուկներից յուրաքանչյուրի (հետազոտվող պատրաստուկ և համեմատման պատրաստուկ) և հսկիչ արտադրանքի համար սահմանվածների նվազագույն թիվը պետք է լինի առնվազն 24։

151. Հետազոտության յուրաքանչյուր սուբյեկտի համար ժամանակային կետերի քանակը և փորձանմուշները վերցնելու հաճախականությունը կամ կրկնողությունները պետք է բավարար լինեն, որպեսզի բնութագրեն ազդող նյութի կինետիկ պրոֆիլը և սահմանեն համարժեքության պարամետրերը։

Ընդունելիության չափորոշիչները

152. Համարժեքության պարամետրերն ընդունելիության չափորոշիչներին համապատասխանում են այն պայմանով, որ հետազոտվող պատրաստուկի և համեմատման պատրաստուկի միջին արժեքների հարաբերակցության 90 %-անոց վստահելի միջակայքը գտնվում է 80,00-125,00 %-ին հավասար միջակայքում, եթե դիմողի կողմից ընդունելիության չափորոշիչների այլ սահմաններ չեն հիմնավորվել։

153. 90 %-անոց վստահելի միջակայքի համար ընդունելիության չափորոշիչների սահմանների ընդլայնումը (առավելագույնը՝ մինչև 69,84-143,19 %) թույլատրվում է ներանհատական կամ ներդոնորային բարձր փոփոխականության դեպքում, որը դիտվում է ցածր դոզավորմամբ և սահմանափակ դիֆուզիայով դեղապատրաստուկների դեպքում, եթե դա կլինիկական տեսանկյունից հիմնավորված է։ Ընդունելիության ընդլայնված չափորոշիչների գնահատումը կատարվում է Կանոնների III բաժնի 11-րդ ենթաբաժնին համապատասխան։

 

Հետազոտական լաբորատորիաներում տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների համարժեքության գնահատման դեպքում որակի ապահովումը

 

154. Անհրաժեշտ է ապահովել, որպեսզի հետազոտություններն իրականացնող լաբորատորիայի անձնակազմն ունենա կենսաանալիտիկ հետազոտությունների ոլորտում անհրաժեշտ որակավորում, և լաբորատորիայում ներդրված լինի որակի արդյունավետ համակարգ, որով նախատեսվում է՝

ա) որակի համակարգերից որևէ մեկի՝ լաբորատորիայի համապատասխանության հայտարարագրում,

բ) լաբորատորիայի տեխնիկական հագեցվածության և կիրառվող մեթոդների հուսալիության մասով լաբորատորիայի որակի համակարգի պարբերական ներքին աուդիտների անցկացում՝ արդյունքների փաստաթղթավորմամբ,

գ) անձնակազմի որակավորման հաստատում այն պետության օրենսդրությամբ սահմանված կարգով, որտեղ փորձարկումները կատարվում են։

 

3. Ներթափանցման կինետիկայի ուսումնասիրման մեթոդիկաները

 

155. Մաշկի մեջ ազդող նյութի ներթափանցման կինետիկայի ուսումնասիրումը կատարվում է հետևյալ երեք մեթոդներից մեկով՝

մաշկի մեջ in vitro ներթափանցման հետազոտությունը՝ սույն պահանջների թիվ 2 հավելվածին համապատասխան,

եղջերային շերտի փորձանմուշներ վերցնելը (կպչուն ժապավենով քերումը)՝ սույն պահանջների թիվ 3 հավելվածին համապատասխան,

դեղակինետիկ կենսահամարժեքության հետազոտությունը։

 

4. Դեղադինամիկ հետազոտությունները

 

Կորտիկոստերոիդները

 

156. Կորտիկոստերոիդների համար վազոկոնստրիկցիայի անալիզը (թիվ 4 հավելվածի համաձայն անցկացվող) թույլատրվում է ներկայացնել գրանցման դոսյեում՝ կենսահամարժեքության հետազոտության փոխարեն։

 

Մաշկի հակասեպտիկները

 

157. Մաշկի հակասեպտիկ դեղապատրաստուկների որակի և ակտիվության ցուցանիշները պետք է համապատասխանեն Միության դեղագրքի «Հակամանրէային կոնսերվանտների արդյունավետությունը (203010001)» 2.3.1.1 հոդվածի պահանջներին։

158. Եթե հետազոտվող հակասեպտիկ դեղապատրաստուկի կիրառության եղանակը համեմատման պատրաստուկի ընդհանուր բնութագրի մեջ նշված է ոչ հստակ, կամ կիրառության եղանակը համեմատման պատրաստուկի կիրառության եղանակի հետ համեմատած նոր է, ապա անհրաժեշտ է կամավորների վրա in vivo հետազոտություններ կատարել։ Այդ հետազոտությունների շրջանակներում անցկացվում է մաշկի հատվածների վրա կամավորի էնդոգեն ֆլորայի հետազոտություն՝ մաշկը հակասեպտիկ դեղապատրաստուկներով մշակելուց առաջ և հետո։ ԳԱՄ ցուցանիշների նվազման համարժեքության չափորոշիչները՝ log-միավորներով արտահայտված, պետք է հիմնավորվեն դիմողի կողմից։

159. Եթե հակասեպտիկ դեղապատրաստուկը նախատեսված է ինվազիվ բժշկական պրոցեդուրաներ կատարելուց առաջ կիրառության համար, ապա թույլատրվում է ներկայացնել այդ հակասեպտիկ դեղապատրաստուկի այն գնահատման արդյունքները, որոնք կատարվել են սանիտարական միջոցառումների ոլորտում Միության մարմինների ակտերի կամ անդամ պետությունների համապատասխան ակտերի պահանջներին համապատասխան։

Մաշկի վարակների բուժման համար նախատեսված հակամանրէային դեղապատրաստուկները

160. Վարակող դեղաչափով ինոկուլացված [պատվաստված] մաշկի վրա դեղապատրաստուկի հակասեպտիկ ազդեցության համարժեքության հետազոտությունների և դրա հետագա in vitro դեկոլոնիզացիայի արդյունքները թույլատրվում է համարժեքության այլ հետազոտությունների արդյունքների հետ միասին ներկայացնել որպես հակասեպտիկ դեղամիջոցների ազդեցության արդյունավետության համարժեքության ապացույցներ՝ այդ հետազոտությունների պատշաճ վալիդացման դեպքում։

 

VII. Տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների անվտանգության մասով համարժեքությունը

 

161. Անվտանգությունը և տեղային տանելիությունը կարող են հաստատվել դեղապատրաստուկի հայտնի ազդող նյութի դեպքում գիտական բժշկական տվյալների հիման վրա և դրա բաղադրության մեջ միայն լավ ուսումնասիրված օժանդակ նյութեր օգտագործելու դեպքում։

162. Այն դեպքում, երբ այդ դեղապատրաստուկների համար ցույց է տրված որակի ցուցանիշներին առնչվող համարժեքությունը, անվտանգության և տեղային տանելիության համարժեքության հետազոտություններ ներկայացնել չի պահանջվում։

163. Ներթափանցման կինետիկայի համարժեքության հետազոտություններում սահմանված համարժեքությունը թույլատրվում է կիրառել որպես այն բանի հաստատում, որ ազդող նյութի այն քանակը, որը հետազոտվող դեղապատրաստուկի կիրառության ժամանակ հասնում է ազդեցության և (կամ) համակարգային շրջապտույտի տեղին, համանման է համեմատման պատրաստուկի ազդող նյութի քանակին։

164. Ինչ վերաբերում է տեղային ազդեցությամբ տեղային կիրառության դեղապատրաստուկներին, որոնց ազդող նյութը համակարգային կենսամատչելիություն ունի, ապա կենսահամարժեքության հետազոտություններն ինչպես արդյունավետության, այնպես էլ անվտանգության ապացույց են։

165. Սույն բաժնի դրույթները չեն կիրառվում դոզակախյալ համակարգային թունավորություն ունեցող դեղապատրաստուկների առնչությամբ։ Դեղապատրաստուկների տվյալ խմբի համար անհրաժեշտ է անցկացնել տեղային տանելիության և կլինիկական անվտանգության հետազոտություններ։ Եթե այդ դեղապատրաստուկների դեպքում համակարգային էքսպոզիցիան չափելի է և թույլ է տալիս եզրահանգում կատարել այն մասին, որ դա ավելի բարձր չէ, քան համեմատման պատրաստուկի դեպքում, բավական է անցկացնել կենսահամարժեքության հետազոտություններ, որոնք ցույց են տալիս այդ դեղապատրաստուկների համակարգային դեղակինետիկայի պրոֆիլների նմանությունը։

 

VIII. Տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների համար կենսահամարժեքության հաստատման սպեցիֆիկ արձանագրությունները

 

166. Տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների համար կենսահամարժեքության հետազոտությունների սպեցիֆիկ արձանագրություններ (այսուհետ՝ հետազոտության սպեցիֆիկ արձանագրություն) մշակելիս և կենսահամարժեքության հետազոտություններ ընտրելիս պետք է հաշվի առնվեն հետևյալ գործոնները՝

ա) դեղապատրաստուկի դեղաձևը,

բ) դեղապատրաստուկի դեղաձևի բաղադրությունը և դեղագործական-տեխնոլոգիական պարամետրերը,

գ) ազդող նյութի լուծվելը և ձերբազատումը,

դ) մաշկի մեջ ազդող նյութի դիֆուզիան և ազդեցության տեղը։

167. Անհրաժեշտ է ներկայացնել և հիմնավորել հետազոտության սպեցիֆիկ պատրաստված արձանագրությունը, որի մեջ ներառված են հետազոտությունների մեթոդները և դրանց ընդունելիության չափորոշիչները։ Այդ արձանագրությունը պետք է պատրաստված լինի նախքան կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացումն սկսելը։ Անհրաժեշտ է տրամադրել դեղապատրաստուկի վերաբերյալ գոյություն ունեցող բոլոր դրական և բացասական տվյալները։

168. Դեղապատրաստուկի ուսումնասիրման արդյունքներով դրա կենսահամարժեքության մասին եզրահանգում կարելի է անել, եթե հետազոտության ստացված արդյունքներն ի սկզբանե խստագույնս համապատասխանում են հետազոտության սպեցիֆիկ արձանագրության մեջ սահմանված ընդունելիության չափորոշիչներին։

169. Հետազոտության սպեցիֆիկ արձանագրությունը պետք է ներառի՝

ա) թերապևտիկ համարժեքության կլինիկական հետազոտություն անցկացնելու անհնարինության հիմնավորումը,

բ) դեղապատրաստուկի առնչությամբ սույն պահանջների դրույթները կիրառելու թույլատրելիության հիմնավորումը,

գ) դեղապատրաստուկի անվտանգության մասով համարժեքության հետազոտություններ կատարելու անհնարինության հիմնավորումը,

դ) դեղապատրաստուկի ընդլայնված դեղագործական համարժեքության և դրա կիրառության եղանակի համարժեքության հետազոտությունների արդյունքները,

ե) ներթափանցման կինետիկայի համարժեքության համապատասխան հետազոտության արդյունքները, եթե մաշկի միջով ազդող նյութի դիֆուզիան անհրաժեշտ է արդյունավետության ապահովման համար, և հետազոտության (հետազոտությունների) մեթոդի ընտրության հիմնավորումը։ Որպես այլընտրանք՝ թույլատրվում է ներկայացնել ներթափանցման կինետիկայի համարժեքության հետազոտությունների կատարման անհնարինության հիմնավորումը,

զ) դեղադինամիկ հետազոտությունների արդյունքները, եթե այդ հետազոտությունների անցկացումը հնարավոր է տվյալ ազդող նյութի համար և հիմնավորված է դեղապատրաստուկի համարժեքության գնահատման տեսանկյունից։ Թույլատրվում է կիրառել հետազոտությունների նորարարական մեթոդիկաներ, եթե դրանք պատշաճ մշակված և վալիդացված են։

 

IX. Բիովեյվերները

 

1. Դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի վրա հիմնված բիովեյվերը

 

170. Ներթափանցման կինետիկայի կամ դեղադինամիկայի համարժեքության մասին տվյալները ներկայացնելու անհրաժեշտությունից հրաժարվելն ընդունելի է ստորև նշվածների համար՝

ա) միաֆազ հիմքով, ըստ բաղադրության և դեղագործական-տեխնոլոգիական պարամետրերի պարզ դեղաձևերի, որոնց մեջ ազդող նյութը լուծույթի կամ կախույթի մեջ է (օրինակ՝ մաշկի լուծույթների, միաֆազ գելերի և քսուքների, մաշկի կախույթների),

բ) դեղապատրաստուկների, որոնք նախատեսված են ազդող նյութը բացառապես մաշկի մակերևույթին քսելու համար՝ առանց դրա աբսորբման։ Այսպիսի դեպքերում բավարար են ընդլայնված դեղագործական համարժեքության հետազոտությունների արդյունքները՝ ներառյալ գելերի, քսուքների և կախույթների համար ազդող նյութի in vitro ձերբազատումը, և ներմուծման համարժեքության հետազոտությունների արդյունքները։

171. Արդյունավետության մասով համարժեքության հետազոտություններն անհրաժեշտ են այն դեպքում, եթե դեղապատրաստուկը՝

ա) իր բաղադրության մեջ պարունակում է այնպիսի օժանդակ նյութեր, որոնք ազդում են ազդող նյութի կենսամատչելիության, դեղապատրաստուկի կենսադեղագործական բնութագրերի վրա կամ ուժեղացնում են ազդող նյութի ներթափանցումը,

բ) իր բաղադրության մեջ պարունակում է բարդ կառուցվածք ունեցող օժանդակ նյութեր, որոնց դեպքում արտադրության տարբեր եղանակները կամ մաքրության դասերը կարող են ազդել դեղապատրաստուկի in vivo կենսադեղագործական բնութագրերի կամ ազդող նյութի կայունության վրա,

գ) ունի օժանդակ նյութերի որակապես այլ՝ համեմատման պատրաստուկից տարբերվող բաղադրություն։

172. Կենսահամարժեքության հետազոտությունների տվյալները ներկայացնել պահանջվում է այն դեպքում, երբ դեղապատրաստուկներն ունեն տեղային ազդեցություն, և ազդող նյութն այնպիսի համակարգային կենսամատչելիությամբ է օժտված, որը կարող է քանակապես չափվել։

 

2. Դեղաչափերի բիովեյվերը

 

173. Եթե գրանցման համար ներկայացվում է հետազոտվող դեղապատրաստուկի մի քանի դեղաչափ, ապա բավական է սահմանել միայն մեկ դեղաչափի կենսահամարժեքությունը, որն ամենազգայունն է տարբեր դեղաչափերով դեղապատրաստուկների միջև հնարավոր տարբերությունները հայտնաբերելու առումով։

174. Եթե հայտարարվել է լրացուցիչ դեղաչափի (դեղաչափերի) համար բիովեյվերի կիրառության մասին, ապա պետք է կատարվեն հետևյալ բոլոր պահանջները՝

ա) հետազոտվող դեղապատրաստուկների տարբեր դեղաչափեր արտադրվում են միևնույն արտադրական գործընթացի օգնությամբ,

բ) հետազոտվող դեղապատրաստուկների տարբեր դեղաչափեր միատեսակ որակական կազմ ունեն,

գ) հետազոտվող դեղապատրաստուկների տարբեր դեղաչափերի որակական և քանակական կազմերը համարժեք են համեմատման պատրաստուկների տարբեր դեղաչափերին,

դ) սահմանվել է հետազոտվող դեղապատրաստուկի և համեմատման պատրաստուկի միջև ընդլայնված դեղագործական համարժեքությունը՝ բոլոր դեղաչափերի մասով։

 

X. Հետգրանցումային փոփոխությունները

 

175. Առաջարկվող հետգրանցումային ցանկացած փոփոխության դեպքում անհրաժեշտ է կատարել ռիսկի գնահատում դեղապատրաստուկի անվտանգության, արդյունավետության և որակի վրա դրա ազդեցությունը որոշելու համար։

176. Ռիսկի գնահատում իրականացնելիս անհրաժեշտ է նաև վերլուծել այն ռիսկերը, որոնք կապված են դեղապատրաստուկի սկզբնական բաղադրությանը և արտադրության եղանակին առնչվող հետգրանցումային փոփոխությունների կուտակման հետ։

177. Որպես դեղապատրաստուկի անվտանգության, արդյունավետության և որակի վրա հնարավոր էական ազդեցություն ունեցող՝ դիտարկվում են հետևյալ փոփոխությունները՝

ա) ազդող նյութի ֆիզիկաքիմիական վիճակի և (կամ) ջերմադինամիկական ակտիվության փոփոխությունը,

բ) փոփոխությունը, որն ազդում է դեղապատրաստուկի լուծվելու բնութագրերի, in vitro ձերբազատման բնութագրերի, դրա in vitro ներթափանցման կինետիկայի բնութագրերի վրա,

գ) արտադրության գործընթացի փոփոխությունը (օրինակ՝ գործընթացի կրիտիկական պարամետրի փոփոխությունը)։

178. Համարժեքության հետազոտություններ անցկացնելիս հետգրանցումային փոփոխությունների հիմնավորման համար պետք է օգտագործվի դեղաձևի կոնկրետ բաղադրություն և դեղագործական-տեխնոլոգիական պարամետրեր, արտադրության գործընթաց, փաթեթվածքի տեսակ և այլն ունեցող պատրաստուկ, որը տվյալ պահին գրանցված է և թույլատրված է բժշկական կիրառության համար։

179. Եթե առաջարկվող փոփոխությունը համապատասխանում է դեղաձևի համար ընդլայնված դեղագործական համարժեքության, ինչպես նաև դեղապատրաստուկի որակական և քանակական կազմի ընդունելիության չափորոշիչներին, ապա բավարար է հաստատել այդ դեղապատրաստուկի համարժեքությունը սույն պահանջներին համապատասխան՝ կիրառելով դեղապատրաստուկի համար սպեցիֆիկ համարժեքության արձանագրությունը՝ նշելով հետազոտությունների հիմնավորված մեթոդները և ընդունելիության չափորոշիչների սահմանները։

180. Եթե առաջարկվող փոփոխությունը չի համապատասխանում դեղաձևի համար ընդլայնված դեղագործական համարժեքության կամ որակական և քանակական կազմի ընդունելիության չափորոշիչներին, ապա կենսահամարժեքությունն անհրաժեշտ է ցույց տալ՝ կիրառելով համապատասխան կլինիկական հետազոտությունը։

181. Բոլոր դեպքերում փոփոխությունը պետք է հիմնավորված լինի օրիգինալ (ռեֆերենտ) դեղապատրաստուկի սերիաների մասին համապատասխան ներկայացուցչական տվյալներով և որակի բոլոր կրիտիկական ցուցանիշների՝ առաջարկվող փոփոխության մասին տվյալներով։

 

ՀԱՎԵԼՎԱԾ ԹԻՎ 1 Մաշկին քսելու և տեղային կիրառության այլ եղանակների դեպքում տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների որակին և կենսահամարժեքությանը ներկայացվող պահանջների

 

ՄԵԹՈԴԻԿԱ

 

in vitro (IVRT) ձերբազատման հետազոտության

 

1. Ընդհանուր պահանջները

 

Սույն մեթոդիկան պարունակում է in vitro (IVRT) ձերբազատման հետազոտությունների անցկացման վերաբերյալ ցուցումներ դեղապատրաստուկների փափուկ դեղաձևերի (օրինակ՝ կրեմների կամ քսուքների) և կախույթների համար։

IVRT հետազոտության մեթոդիկան չի կիրառվում տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների հետևյալ դեղաձևերից ազդող նյութերի ձերբազատումն ուսումնասիրելու դեպքում՝

պարզ հեղուկ դեղաձևեր՝ լուծույթի տեսքով,

տեղային կիրառության փոշիներ,

տեղային կիրառության ոչ ստանդարտ այլ դեղաձևեր (օրինակ՝ փրփուրներ)։

Դիֆուզային անալիտիկ բջիջների օգտագործմամբ «պսևդոանվերջ» դոզավորմամբ IVRT հետազոտության մեջ գնահատվում են հետազոտվող դեղապատրաստուկից ազդող նյութի ձերբազատման արագությունը և աստիճանը։

IVRT հետազոտության մեջ անհրաժեշտ է որոշել հետևյալ պարամետրերը՝

ազդող նյութի ձերբազատման արագությունը (R)․ կոորդինատներով տրված՝ ձերբազատվող ազդող նյութի կուտակման կորի գծային հատվածի թեքության անկյունի տանգենսը, ազդող նյութի ձերբազատման (կուտակման) հանրագումարային տոկոսը՝ ազդող նյութի ձերբազատման ժամանակի արժեքի քառակուսի արմատով պայմանավորված։ Եթե ազդող նյութի ձերբազատման պրոֆիլի գծային հատվածը ստանալ հնարավոր չէ, ապա IVRT հետազոտությունը ճանաչվում է ոչ հուսալի․

ձերբազատված ազդող նյութի կուտակվող քանակը (А), որն արտահայտված է ձերբազատման պրոֆիլի գծային հատվածի վրա նմուշառման վերջին ժամանակային կետում ձերբազատման մակերևույթի միավոր մակերեսի վրա ընկնող ազդող նյութի զանգվածի միավորներով․

ձերբազատման ուշացման ժամանակը (եթե այդպիսին կա)։

հետազոտությամբ չեն մոդելավորվում դեղապատրաստուկի in vivo դրսևորումները, սակայն ազդող նյութի ձերբազատման արագությունը (R) որակի կրիտիկական ցուցանիշ է, որը հարկավոր է նշել պատրաստի դեղապատրաստուկի թողարկման և պիտանիության ժամկետի (պահպանման ժամկետի) ավարտի մասնագրի մեջ, եթե արտադրողի կողմից այլ բան հիմնավորված չէ։

In vitro ձերբազատման չափորոշիչների սահմաններն անհրաժեշտ է հիմնավորել in vitro ձերբազատման հետազոտության տվյալներով, որն անցկացվել է դեղապատրաստուկի այն սերիաների համար, որոնք կլինիկական հետազոտություններ են անցել և բավարար արդյունավետություն կամ համարժեքություն են դրսևորել։

Թողարկման և պիտանիության ժամկետի (պահպանման ժամկետի) ավարտի մասնագրի մեջ ընդունելիության չափորոշիչները պետք է միատեսակ լինեն։ Թույլատրվում է ընդունելիության տարբեր չափորոշիչներ սահմանել միայն հետևյալ դեպքերում՝

ելնելով դեղապատրաստուկի որակի ասպեկտներից՝ դիմողը պարզաբանել և հիմնավորել է ընդունելիության չափորոշիչների տարբեր ցուցանիշներ նշելու պատճառները՝ հղում կատարելով դեղապատրաստուկի սերիաների կլինիկական հետազոտությունների արդյունքներին․

թողարկման մասնագրի մեջ սահմանվել են ընդունելիության չափորոշիչների առավել սեղմ սահմաններ, որպեսզի երաշխավորվի պիտանիության ժամկետի (պահպանման ժամկետի) ավարտի մասնագրի մեջ ընդունելիության չափորոշիչների սահմաններում դեղապատրաստուկի որակի ցուցանիշների ընդունելիության պահպանումը։

Ընդլայնված դեղագործական համարժեքությունը հիմնավորելու նպատակով պահանջվում է ներկայացնել in vitro ձերբազատման վալիդացված հետազոտության արդյունքները։

 

2. Հետազոտության դիզայնը

 

Հարկավոր է անցկացնել հետազոտվող դեղապատրաստուկը և համեմատման պատրաստուկը համեմատող IVRT պիլոտային հետազոտություն՝ ընտրված մեմբրանի պիտանիությունը հաստատելու և փորձարկման պայմանները վալիդացնելու համար։

Պետք է հիմնավորվի IVRT հետազոտությունն անցկացնելու համար կրիտիկական հետևյալ գործոնների ընտրությունը՝

ընտրված մեմբրանի տեսակը։ Մեմբրանը պետք է ապահովի հետազոտվող դեղապատրաստուկի և այն միջավայրի տարանջատումը, որի մեջ տեղի է ունենում ձերբազատումը (այսուհետ՝ ընդունող միջավայր), ինչպես նաև հետազոտությունների ընթացքում հետազոտվող դեղապատրաստուկի անփոփոխ պահպանումը։ Մեմբրանը չպետք է լինի դեղաձևից ազդող նյութի ձերբազատման արագությունը սահմանափակող գործոն։ Մեմբրանը պետք է համատեղելի լինի դեղապատրաստուկի հետ և չկապակցի ազդող նյութը․

ընդունող միջավայրի տեսակը։ Անհրաժեշտ է ներկայացնել հետազոտությունների ամբողջ ընթացքում ընդունող միջավայրի չհագեցման պայմանների (sink conditions) պահպանման հաստատումը։ Ընդունող միջավայրի չհագեցման պայմանները համարվում են ընդունելի այն դեպքում, երբ ընդունող անալիտիկ բջջի մեջ ազդող նյութի առավելագույն կոնցենտրացիան, որին հասնում են փորձի ժամանակ, չի գերազանցում ընդունող միջավայրի մեջ ազդող նյութի առավելագույն լուծելիության 30 %-ը։ Ընդունող միջավայրի չհագեցման պայմաններն ստեղծվում են միջավայրի այնպիսի ծավալով, որը հագեցման ծավալը գերազանցում է առնվազն 3-10 անգամ։

Անհրաժեշտ է նվազեցնել ընդունող միջավայրից ազդող նյութի հակադարձ դիֆուզիան քսված դեղապատրաստուկի փոխակերպումից խուսափելու համար։ Ընդունող միջավայրի pH արժեքը պետք է անփոփոխ մնա IVRT հետազոտության ամբողջ ընթացքում․

փորձանմուշներ վերցնելու ժամանակը։ Անհրաժեշտ է սահմանել ըստ ժամանակի փորձանմուշներ վերցնելու (փորձանմուշներ վերցնելը՝ առնվազն յուրաքանչյուր ժամը մեկ) կանոնակարգ և փորձարարական պայմաններ (ինչպիսիք են սարքի տեսակը, միջավայրի ջերմաստիճանը, խառնելու արագությունը)։ IVRT հետազոտության տևողությունը պետք է բավարար լինի՝ ձերբազատման պրոֆիլը բնորոշելու համար։ Պետք է ձերբազատվի քսված ազդող նյութի առնվազն 70 %-ը։ Անհրաժեշտ է ստանալ ազդող նյութի ձերբազատման պրոֆիլի գծային հատվածի վրա առնվազն 6 ժամանակային կետ՝ ներառյալ առաջին նմուշը (անմիջապես այն բանից հետո, երբ ազդող նյութի դիֆուզիան կայուն վիճակի է հասել)․

դեղապատրաստուկի քանակը և քսելու եղանակը։ Դեղապատրաստուկի քանակը և քսելու եղանակը պետք է լինեն անփոփոխ (թույլատրվում են նմուշների միջև ± 5 %-ից ոչ ավելի տարբերություններ) և վալիդացված, որպեսզի ապահովեն մեմբրանի վրա այդ պատրաստուկի միատարր տարածումը և «պսևդոանվերջ» դեղաչափի ներմուծման պայմաններին հասնելը։ Անհրաժեշտ է նվազեցնել հետազոտության պայմանների վրա դեղապատրաստուկի գոլորշիացման ազդեցությունը․

կիրառվող անալիտիկ մեթոդիկաները։ Անալիտիկ մեթոդիկաները պետք է լինեն վալիդացված և բավականաչափ զգայուն՝ ժամանակային տարբեր կետերում ընդունող լուծույթի մեջ ազդող նյութը քանակապես որոշելու համար։

 

3. Հետազոտության մեթոդիկայի վալիդացումը

 

Գրանցման դոսյեի մեջ անհրաժեշտ է ներառել IVRT հետազոտության վալիդացման և դեղապատրաստուկի որակի հսկողության համար դրա պիտանիության գնահատման մասին հաշվետվությունը։ Անհրաժեշտ է ներկայացնել համառոտ տեղեկատվություն IVRT հետազոտության մշակման և այնպիսի հետազոտությունների պայմանների ընտրության մասին, որոնք հետազոտության մեթոդիկայի առավել համապատասխան խտրականացնող ունակություն են ապահովում։

Վալիդացնող հաշվետվությունը պետք է ներառի՝

հետազոտությունների մեթոդիկայի խտրականացնող ունակության ապացույցը՝ դեղապատրաստուկի որակի հետևյալ երկու մոդիֆիկացիաների մասով՝

ազդող նյութի կոնցենտրացիայի փոփոխությունների (ազդող նյութի ձերբազատման արագության կախվածությունը՝ որպես դեղապատրաստուկի մեջ դրա կոնցենտրացիա, ուսումնասիրելու միջոցով (առնվազն 3 տարբեր դեղաչափերի համար)։ Անհրաժեշտ է հաստատել հետազոտվող դեղապատրաստուկի կոնցենտրացիայի և դրանից ազդող նյութի ձերբազատման (R) արագության գծայնությունը (r2 > 0,90 համահարաբերակցության գործակցով) այնպիսի պայմաններում, երբ ազդող նյութն ամբողջությամբ լուծվել է։ Կախույթների համար անհրաժեշտ է նաև սահմանել և վերլուծել ազդող նյութի կոնցենտրացիայի և դրա ձերբազատման արագության փոխկախվածությունը (R).

ըստ բաղադրության և դեղագործական-տեխնոլոգիական պարամետրերի փոփոխված դեղապատրաստուկի դեղաձևերի՝ որակի կրիտիկական ցուցանիշների փոփոխություններով (կիրառված մեթոդիկայի խտրականացնող ունակությունն անհրաժեշտ է հաստատել այնպիսի ցուցանիշների համար, ինչպիսիք են ազդող նյութի մասնիկներն ըստ չափի տարածելը կամ դեղապատրաստուկի ռեոլոգիական պրոֆիլը, ինչպես նաև արտադրության գործընթացի կրիտիկական փոփոխականների կամ օժանդակ նյութերի քանակական կազմի կրիտիկական փոփոխականների համար)։ Անհրաժեշտ է խուսափել ըստ բաղադրության և դեղագործական-տեխնոլոգիական պարամետրերի փոփոխված պատրաստուկի դեղաձևից մեկ կամ մի քանի սպեցիֆիկ օժանդակ նյութերն ամբողջությամբ բացառելուց․

դեղապատրաստուկի միևնույն սերիայի համար մեթոդիկայի միջանկյալ ճշգրտության ուսումնասիրման արդյունքները, որը կատարվել է տարբեր օպերատորների կողմից տարբեր օրերի (ընդունելիության չափորոշիչը՝ CV < 10 %):

մեթոդիկայի կայունության ուսումնասիրման արդյունքները՝ խառնելու արագության, քսվող դեղապատրաստուկի քանակի, ընդունող միջավայրի և դրա ջերմաստիճանի փոփոխությունների մասով։

 

4. Հետազոտության մեթոդիկայի վալիդացման մասին տվյալներ ներկայացնելը

 

Հետազոտության մեթոդիկայի սկզբնական վալիդացման կամ համարժեքության հաստատման համար անհրաժեշտ է օգտագործել դեղապատրաստուկի յուրաքանչյուր սերիայի առնվազն 12 նմուշ։ Որակի ամենօրյա հսկողության համար նախատեսված մեթոդիկայի կիրառման դեպքում թույլատրվում է օգտագործել առնվազն 6 նմուշ։

Ազդող նյութի in vitro ձերբազատման պրոֆիլի մասին տվյալներն անհրաժեշտ է ներկայացնել աղյուսակի և գծապատկերի ձևաչափերով։ Ազդող նյութի ձերբազատման պրոֆիլները պետք է ներկայացվեն ձերբազատման մեմբրանի մակերեսի միավորի վրա ընկնող զանգվածի միավորներով արտահայտված՝ ձերբազատված ազդող նյութի քանակի և ժամանակի փոխկախվածության կոորդինատներով։

Ընդլայնված դեղագործական համարժեքությունը կիրառելու դեպքում՝

ազդող նյութի հանրագումարային ձերբազատման (կուտակման) կախվածությունը դրա ձերբազատման ժամանակի արժեքի քառակուսի արմատից պետք է լինի գծային․

R պարամետրը պետք է էապես տարբերվի զրոյից․

հետազոտվող պատրաստուկի և համեմատման պատրաստուկի համար (R) ու (А) պարամետրերի միջին արժեքների հարաբերակցության 90 %-անոց վստահելի միջակայքը պետք է գտնվի ընդունելիության չափորոշչի՝ 90,00–111,00 %-ին հավասար սահմաններում․

ձերբազատման ուշացման ժամանակը (եթե այդպիսին կա) պետք է միատեսակ լինի հետազոտվող պատրաստուկի և համեմատման պատրաստուկի համար (այսինքն՝ տարբերությունները պետք է լինեն ոչ ավելի, քան ± 10 %)։

 

ՀԱՎԵԼՎԱԾ ԹԻՎ 2 Մաշկին քսելու և տեղային կիրառության այլ եղանակների դեպքում տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների որակին և կենսահամարժեքությանը ներկայացվող պահանջների

 

ՄԵԹՈԴԻԿԱ

 

մաշկի մեջ in vitro ներթափանցման (IVPT) հետազոտության

 

1. IVPT հետազոտությունների կիրառության ոլորտը

 

In vitro ներթափանցման խտրականացնող փորձարկման (IVPT) կիրառմամբ դեղապատրաստուկի ներթափանցման բնորոշիչ պրոֆիլի սահմանումը գործածվում է դեղապատրաստուկի կենսական պարբերաշրջանի ընթացքում դրա մեջ կատարվող փոփոխությունների հսկողության դեպքում։ Տվյալ հետազոտությունը, մաշկի մեջ ազդող նյութի ներթափանցման կինետիկայի ուսումնասիրմամբ, թույլատրվում է նաև անցկացնել հետազոտվող դեղապատրաստուկի համարժեքությունը հիմնավորելու համար։

Համարժեքության հետազոտություններ անցկացնելիս համեմատվում են հետազոտվող պատրաստուկը և համեմատման պատրաստուկը՝ բացասական հսկողության հետ մեկտեղ (օրինակ՝ հետազոտվող դեղապատրաստուկի 50%-անոց դեղաչափին համապատասխան բաղադրությամբ պատրաստուկի դեղաձևով և նույնպիսի դեղագործական-տեխնոլոգիական բնութագրերով)։

 

2. Հետազոտության դիզայն

 

Համարժեքության տեղաշարժված գնահատում կատարելու ռիսկի նվազեցման նպատակով հետազոտության արձանագրության մեջ ներառվում են կուրացման [քողարկման] և ռանդոմիզացիայի [պատահականացման] մեթոդները կամ տեղաշարժված գնահատում կատարելու ռիսկի նվազեցման՝ դիմողի կողմից հիմնավորված այլ մեթոդներ։

Մաշկի մեջ ազդող նյութի ներթափանցումը հաստատելու, հետազոտության պայմանները և կրիտիկական գործոնները (ինչպիսիք են օգտագործվող սարքի տեսակը, պատրաստուկի քսվող դեղաչափը, փորձանմուշներ վերցնելու ժամանակը, խառնելու արագությունը և այլն) վալիդացնելու, ինչպես նաև հենանիշային հետազոտության անցկացման համար անհրաժեշտ դոնորների ընտրանքի չափը հիմնավորելու նպատակով անցկացվում է in vitro (IVPT) պիլոտային հետազոտություն, որի ընթացքում համեմատվում են հետազոտվող դեղապատրաստուկը և համեմատման պատրաստուկը։

In vitro հետազոտությունն (IVPT) անցկացնելու ընթացքում անհրաժեշտ է հիմնավորել կրիտիկական հետևյալ բոլոր պարամետրերի ընտրությունը՝

ա) ընտրված մեմբրանի տեսակը։ Անհրաժեշտ է օգտագործել ex vivo հասուն մարդու մաշկ։ Հետազոտության արձանագրությունը պետք է պարունակի հետազոտության մեջ ներառելու կամ չներառելու համար նախապես սահմանված և հիմնավորված չափորոշիչներ (մաշկի կտորների տեսակը, դրանք կտրելու անատոմիական հատվածը, դրանք պահպանելու պայմանները և տևողությունը)։ Դոնորից մաշկի կտոր կտրելու համար չեն օգտագործվում դաջվածքներով, ցանկացած մաշկաբանական անոմալիայով կամ խիտ մազային ծածկույթով հատվածները։

Թույլատրվում է կիրառել մաշկի կտորների կտրման տարբեր տեխնիկաներ։ Անհրաժեշտ է հաստատել, որ մաշկի կտորների կտրման և պահպանման տեխնիկան չի հանգեցնում անալիտիկ մեթոդիկայի՝ սահմանված արժեքները գերազանցող արժեքների [artifact] ի հայտ գալուն և չի խախտում մաշկի պատնեշային գործառույթը։ Չի թույլատրվում մաշկի կտորը կտրել ամբողջ հաստությամբ, քանի որ դա հանգեցնում է ազդող նյութի ներթափանցման արհեստական հետաձգմանը, եթե դիմողը չի հիմնավորել այդ կերպ կտրելու թույլատրելիությունը։ Հետազոտության արձանագրության մեջ անհրաժեշտ է նկարագրել այն հաստությունը, որի չափով կտրվում է մաշկի կտորը, և մաշկի կտորը շերտերի բաժանելու տեխնիկան։

Մաշկի ամբողջականությունն անհրաժեշտ է ստուգել յուրաքանչյուր փորձի անցկացումն սկսելուց առաջ և դրա ավարտից հետո։ Մաշկի ամբողջականության հետազոտության տեսակի ընտրությունը և դրա ընդունելիության չափորոշիչներն անհրաժեշտ է հիմնավորել արձանագրության և հաշվետվության մեջ՝ ըստ հետազոտության արդյունքների։ Եթե փորձն սկսելուց առաջ և դրա ավարտից հետո մաշկի ամբողջականության գնահատման համար կիրառվում են ընդունելիության տարբեր չափորոշիչներ, ապա դրանց կիրառման հնարավորությունը պետք է հիմնավորվի դիմողի կողմից, և այդ չափորոշիչները պետք է կիրառվեն միատեսակ՝զուգահեռ փորձերի ամբողջ սերիայի մեջ։

Անհրաժեշտ է մաշկի կտորներ ստանալ տարբեր դոնորներից։ Միևնույն դոնորից ստացված մաշկի կտորի վրա պետք է քսվեն հետազոտվող պատրաստուկը, համեմատման պատրաստուկը և բացասական հսկողության պատրաստուկը։ Օպտիմալ է համարվում այդ պատրաստուկները յուրաքանչյուր կրկնողության ժամանակ մերձակա հատվածների վրա քսելը։

Մաշկի դոնորների թիվը պետք է լինի առնվազն 12 (առնվազն երկու կրկնողություն՝ յուրաքանչյուր դոնորի համար)։

Մաշկի մեջ դեղապատրաստուկի ներթափանցման գնահատման համար նախատեսված սարքը պետք է ապահովի տրված սահմաններում ջերմաստիճանի հսկողությունը՝ ամբողջ փորձի ընթացքում։ Մաշկի մակերևույթի ջերմաստիճանը պետք է լինի կայուն և համապատասխանի 32 ± 1 °С ընդգրկույթին․

բ) լուծվելու ընդունող միջավայրի ընտրությունը։ Անհրաժեշտ է ներկայացնել ընդունող միջավայրի չհագեցման պայմանները (sink conditions) այն պայմաններին համապատասխան պահպանելու հաստատումը, որոնք IVRT հետազոտության համար նկարագրված են Մաշկին քսելու և տեղային կիրառության այլ եղանակների դեպքում տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների որակին և կենսահամարժեքությանը ներկայացվող պահանջների թիվ 1 հավելվածում։

Լուծվելու ընդունող միջավայրը պետք է լինի ջրային բուֆերային համակարգ, եթե դիմողն այլ բան չի հիմնավորել։ Անհրաժեշտ է ներկայացնել այն բանի ապացույցը, որ ընտրված ընդունող միջավայրը չի խախտում մաշկի պատնեշի ամբողջականությունը հետազոտության ընթացքում։

Մաշկի մեմբրանի հնարավոր բակտերիալ քայքայումը նվազեցնելու համար ընդունող միջավայրի կազմի մեջ հակամանրէային միջոցի ներառումը թույլատրվում է՝ պայմանով, որ մաշկի ֆիզիոլոգիական հատկությունների կամ անալիզի արդյունքների խեղաթյուրման հավանականություն չկա.

գ) փորձանմուշներ վերցնելու ժամանակը։ Փորձանմուշներ վերցնելու ժամանակային կետերի թիվը պետք է բավարար լինի՝ ազդող նյութի ներթափանցման այնպիսի պրոֆիլներ ստանալու համար, որոնք հնարավոր է մեկնաբանել (փորձանմուշներ վերցնելու ժամանակային միջակայքը պետք է ընդգրկի ազդող նյութի աբսորբման առավելագույն արագությամբ ժամանակահատվածը և ազդող նյութի աբսորբման արագության հետագա նվազմամբ ժամանակահատվածը, ազդող նյութի աբսորբման արագության ամենից շատ փոփոխված հատվածներում փորձանմուշներն առավել հաճախ պետք է վերցվեն)։ Հետազոտության տևողությունը պետք է կազմի 24 ժամ։ Եթե հետազոտության տևողությունը գերազանցում է 24 ժամը, ապա անհրաժեշտ է ապացուցել, որ մաշկի պատնեշային գործառույթը և դրա ամբողջականությունը պահպանվում են նույն մակարդակի վրա, ինչ փորձի առաջին 24 ժամվա ընթացքում․

դ) դեղապատրաստուկի քանակը և քսելու եղանակը։ Դեղապատրաստուկի քսվող դեղաչափը պետք է գտնվի մաշկի 2-15 մգ/սմ2 տիրույթում և համապատասխանի դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրի մեջ նշված դոզավորման ռեժիմին, եթե այլ բան հիմնավորված չէ։ Դեղաչափը քսելը պետք է լինի վալիդացված, որպեսզի ապահովվի դեղապատրաստուկի վերարտադրելիությունը (± 5 %) և մաշկի մեմբրանի վրա դրա տարածման միատարրությունը։ Դոնորի կոմպարտմենտը պետք է օկլյուզիա չունենա, եթե դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրի մեջ այլ բան նախատեսված չէ․

ե) հավանական կոնտամինացիայի և (կամ) խեղաթյուրող ներգործությունների ռիսկի հայտնաբերումն ու բացառումը։ Հավանական կոնտամինացիան և (կամ) խեղաթյուրող ներգործությունները հայտնաբերելու համար հարկավոր է յուրաքանչյուր դիֆուզային անալիտիկ բջջից անալիզի համար մի քանի փորձանմուշ վերցնել՝ նախքան դրա մեջ հետազոտվող պատրաստուկներն ավելացնելը, և անցկացնել զուգահեռ փորձ՝ «դատարկ» հսկիչ մաշկով, որի վրա դեղապատրաստուկներ չեն քսվում․

զ) կուրացման մեթոդը։ Հետազոտության արձանագրության և եզրափակիչ հաշվետվության մեջ անհրաժեշտ է ներկայացնել կուրացման [քողարկման] ընթացակարգի մանրամասն նկարագիրը։ Հետազոտվող պատրաստուկի, համեմատման պատրաստուկի և բացասական հսկողության պատրաստուկի փաթեթվածքները պետք է արտաքինից նույնական լինեն, որպեսզի պահպանվի հետազոտության մասնակիցների կուրացման [քողարկման] պատշաճ մակարդակը։ Ռանդոմիզացման մեթոդը և սխեման անհրաժեշտ է նկարագրել հետազոտության արձանագրության մեջ․

է) կիրառվող անալիտիկ մեթոդիկաները։ Ցածր դոզավորմամբ դեղապատրաստուկի համար անալիտիկ մեթոդիկաները պետք է լինեն վալիդացված և զգայուն՝ տարբեր ժամանակային կետերում ընդունող միջավայրի մեջ ազդող նյութը քանակապես որոշելու համար։

ը) ազդող նյութի կայունությունը։ Անհրաժեշտ է հաստատել ընդունող միջավայրի մեջ ազդող նյութի կայունությունը IVPT հետազոտությունն անցկացնելու և նմուշը մինչև դրա անալիզը պահպանելու ամբողջ ընթացքում։

 

3. IVPT հետազոտության մեթոդիկայի վալիդացումը

 

Գրանցման դոսյեի մեջ անհրաժեշտ է ներառել IVPT հետազոտության վալիդացման և դեղապատրաստուկները համեմատելու համար դրա պիտանիության գնահատման մասին հաշվետվությունը։

Հետազոտությունների պայմանների պիտանիությունն անհրաժեշտ է հաստատել՝ օգտագործելով որակի տարբեր ցուցանիշներ (բացասական հսկողություն) ունեցող այնպիսի դեղապատրաստուկի սերիաներ (օրինակ՝ այնպիսի բաղադրությամբ պատրաստուկի դեղաձև, որը համապատասխանում է նույնպիսի դեղագործական-տեխնոլոգիական բնութագրեր ունեցող, հետազոտվող դեղապատրաստուկի 50 %-անոց դոզավորմանը), որի համար ցույց են տրված հետազոտվող պատրաստուկներից վիճակագրական տարբերությունը և դրանց հետ համեմատության ոչ համարժեք լինելը։

Թույլատրվում է օգտագործել պատրաստուկի՝ կատարված ներկայացուցչական փոփոխություններով այլ սերիաներ՝ ուսումնասիրվող դեղապատրաստուկի հետ համեմատած։ Նմանօրինակ ներկայացուցչական փոփոխությունները կարող են առնչվել դեղապատրաստուկի քանակական կազմին, դրա դեղաձևի դեղագործական-տեխնոլոգիական, որակի կրիտիկական ցուցանիշների պարամետրերին և (կամ) արտադրական գործընթացի աննշան մոդիֆիկացված պարամետրերի կիրառմանը։ Փոփոխությունների կատարման համար որակի ցուցանիշների ընտրության դեպքում հարկավոր է կիրառել ազդող նյութի բնութագրերի մասին առկա տվյալները, դեղապատրաստուկի բաղադրությունը և դրա դեղաձևի դեղագործական-տեխնոլոգիական պարամետրերը։ Անհրաժեշտ է խուսափել ըստ բաղադրության և դեղագործական-տեխնոլոգիական պարամետրերի փոփոխված պատրաստուկի դեղաձևից մեկ կամ մի քանի սպեցիֆիկ օժանդակ նյութեր (օրինակ՝ ներթափանցման ուժեղացուցիչ, կոնսերվանտներ) ամբողջությամբ բացառելուց։

 

4. Տվյալները ներկայացնելը

 

IVPT հետազոտության տվյալներն անհրաժեշտ է ներկայացնել աղյուսակի և գծապատկերի ձևաչափերով։ Անհրաժեշտ է ներկայացնել ստացված բոլոր անհատական տվյալները և պարամետրերը՝ պատրաստի դեղապատրաստուկի դեղաձևի յուրաքանչյուր ուսումնասիրված բաղադրության և դեղագործական-տեխնոլոգիական պարամետրերի մասով՝ ընդհանրացնող վիճակագրության հետ միասին։ Ձերբազատման պրոֆիլը համեմատելու նպատակով անհրաժեշտ է ներկայացնել հետևյալը՝

մաշկի մակերեսի մեկ միավորի միջով ներթափանցած ազդող նյութի կուտակման տեսակարար զանգվածի (1 սմ2-ի վրա ընկնող զանգվածի միավորներով արտահայտված)՝ ժամանակից կախվածության գծապատկերը․

ազդող նյութի աբսորբման տեսակարար արագության (1 ժամում 1 սմ2-ի վրա ընկնող զանգվածի միավորներով արտահայտված)՝ ժամանակից կախվածության գծապատկերը։

Անհրաժեշտ է սահմանել և համեմատել ներթափանցման վերաբերելի պարամետրերը, օրինակ՝ ազդող նյութի աբսորբման առավելագույն արագությունը (Jmax) և դրա՝ փորձի վերջում մաշկի մեջ ներթափանցած ընդհանուր քանակը(Аtotal)։

Հետազոտության ռեպլիկատիվ դիզայնի կիրառության դեպքում միևնույն դոնորի կրկնակող հատվածների վրա ստացված արդյունքները (երկրաչափական միջինի օգտագործմամբ) անհրաժեշտ է ճշգրտելով բերել միջինացված ցուցանիշների՝ նախքան հաջորդ հետազոտության անցկացումը։

Համարժեքության պարամետրերը ընդունելիության չափորոշիչներին համապատասխանում են՝ պայմանով, որ (Jmax) և (Atotal) համարժեքության այն պարամետրերի 90 %-անոց վստահելի միջակայքերը, որոնք հաշվարկված են որպես փորձարկվող պատրաստուկի միջին ցուցանիշների և համեմատման պատրաստուկի համապատասխան միջին ցուցանիշների հարաբերակցություն, գտնվում են 80,00-125,00 %-ին հավասար միջակայքում, եթե դիմողն ընդունելիության չափորոշիչների այլ սահմաններ չի հիմնավորել։

90 %-անոց վստահելի միջակայքի համար ընդունելիության չափորոշիչների սահմանների ընդլայնումը (առավելագույնը՝ մինչև 69,84-143,19 %) թույլատրվում է ներանհատական բարձր փոփոխականության դեպքում, որը դիտվում է ցածր դոզավորմամբ և սահմանափակ դիֆուզիայով դեղապատրաստուկների դեպքում, եթե դա կլինիկական տեսանկյունից հիմնավորված է։

Ընդունելիության ընդլայնված չափորոշիչների գնահատումը կատարվում է Կանոնների III բաժնի 11-րդ ենթաբաժնին համապատասխան։

Հետազոտությունը ճանաչվում է հուսալի բացառապես հետևյալ պայմանները պահպանելու դեպքում՝

ա) (Jmax) և (Atotal) համարժեքության պարամետրերի ընդունելիության չափորոշիչների համար՝

հետազոտվող դեղապատրաստուկի միջին արժեքների և բացասական հսկողության հարաբերակցության համար 90%-անոց վստահելի միջակայքը պետք է ամբողջությամբ դուրս լինի 80,00-125,00 %-ի միջակայքից,

համեմատման պատրաստուկի միջին արժեքների և բացասական հսկողության հարաբերակցության համար 90%-անոց վստահելի միջակայքը պետք է ամբողջությամբ դուրս լինի 80,00-125,00 %-ի միջակայքից․

բ) հաշվետվության մեջ բերված՝ ներթափանցման լրացուցիչ պարամետրերի (մինչև աբսորբման առավելագույն արագությունն ընկած ժամանակը (tmax) և ձերբազատման ուշացման ժամանակը) համար կատարվում են հետևյալ պայմանները՝

ձերբազատման ուշացման ժամանակը (եթե այդպիսին կա) պետք է միատեսակ լինի հետազոտվող պատրաստուկի և համեմատման պատրաստուկի համար (այսինքն՝ տարբերությունները պետք է լինեն ± 10 %-ից ոչ ավելի),

ներթափանցման պարամետրերի ցանկացած տարբերություն պետք է գնահատվի համարժեքության վրա դրանց ունեցած ազդեցության տեսանկյունից․

գ) սահմանվել է նյութի բալանս։ Անհրաժեշտ է ներկայացնել հետևյալի հաշվարկը՝

ընդունող միջավայր ներթափանցած ազդող նյութի կուտակված քանակը(Atotal).

մաշկի նմուշների մեջ մնացող (Stotal) ազդող նյութի ընդհանուր քանակը․

մաքրելու համար օգտագործվող սարքավորումների կամ փորձի մեջ օգտագործվող սարքավորումների վրա մնացած ազդող նյութի քանակը (Rtotal)։

Այն դեպքում, երբ ընդունող միջավայր ներթափանցած ազդող նյութի ընդհանուր կուտակված քանակը կազմում է 90-110 %, նյութի բալանսի լրացուցիչ հիմնավորում չի պահանջվում։ Ցուցանիշների էական փոփոխականության առկայության դեպքում դրա առաջացման պատճառներն անհրաժեշտ է մանրամասն վերլուծել և պարզաբանել։

Թույլատրվում է առանձին վերլուծել մաշկի տարբեր շերտերում (եղջերային շերտում և վերնամաշկում) մնացող ազդող նյութի քանակը մարդու մաշկի մեջ ազդող նյութի տարածումը գնահատելու նպատակով։

 

ՀԱՎԵԼՎԱԾ ԹԻՎ 3 Մաշկին քսելու և տեղային կիրառության այլ եղանակների դեպքում տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների որակին և կենսահամարժեքությանը ներկայացվող պահանջների

 

ՄԵԹՈԴԻԿԱ

 

եղջերային շերտի փորձանմուշներ վերցնելու (կպչուն ժապավենով քերումը)

 

1. Ընդհանուր դրույթները

 

Սույն մեթոդիկան պարունակում է տեղեկություններ՝ եղջերային շերտի փորձանմուշներ վերցնելու (կպչուն ժապավենով քերումը) մեթոդով փափուկ դեղաձևերի մասով in vivo այն հետազոտության մասին, որն անցկացվում է որպես ներթափանցման կինետիկայի որոշման մեթոդ՝ համարժեքությունը հիմնավորելու նպատակով (թերապևտիկ համարժեքության հետազոտություն անցկացնելու փոխարեն)։

Եղջերային շերտի փորձանմուշներ վերցնելու մեթոդով հետազոտությունն ամենաքիչ ինվազիվ տեխնիկան է, որով նախատեսվում է կպչուն (ադհեզիվ) ժապավենների օգտագործմամբ մաշկի արտաքին շերտի (եղջերային շերտի) հաջորդող հեռացումը՝ ազդող նյութ պարունակող դեղապատրաստուկը քսելուց հետո։

Եղջերային շերտի մեջ ազդող նյութի քանակը պայմանավորված է հետևյալ 3 գործընթացներով՝

դեղապատրաստուկից ազդող նյութի տարածումը եղջերային շերտի մեջ,

եղջերային շերտի միջով ազդող նյութի դիֆուզիան,

եղջերային շերտից ազդող նյութի տարածումը դեպի կենսունակ հյուսվածքներ։

Կպչուն ժապավենով քերման մեթոդով հետազոտության հիմնական առավելությունն այն է, որ հետազոտությունն անցկացվում է in vivo՝ մաշկի ամբողջական միկրոշրջանառությամբ, ինչի արդյունքում մաշկից ազդող նյութի կլիրենսը տեղի է ունենում անարգել։

Նշված հետազոտությունը թույլ է տալիս ստանալ տվյալներ եղջերային շերտի վրա կամ դրա մեջ ազդող դեղապատրաստուկների (օրինակ՝ հակասնկային դեղապատրաստուկների) փափուկ դեղաձևերի տեղային կենսամատչելիության մասին։ Այն դեպքում, երբ ազդեցության թիրախային տեղերը դուրս են եղջերային շերտի սահմաններից, կպչուն ժապավենով քերման մեթոդով հետազոտությունները կարող են թույլ տալ ստանալ համապատասխան փոխնակ գնահատում՝ խորը հյուսվածքների միջով դեղապատրաստուկի ազդող նյութի աբսորբման արագությունը և աստիճանը բնութագրելու համար։

Կպչուն ժապավենով քերման մեթոդով in vivo հետազոտությունները դեղապատրաստուկների համար կիրառվում են եղջերային շերտի մեջ և դրա միջով ազդող նյութի դիֆուզիայի դեպքում։ Այսպիսով, հարկավոր չէ նշված հետազոտությունը կիրառել զգալիորեն ախտահարված մաշկին (օրինակ՝ բաց վերքերը, այրվածքները) կամ վաղածին նորածնի մաշկին քսվող դեղապատրաստուկների հետազոտությունների համար, ինչպես նաև դա պիտանի չէ ցնդող ազդող նյութեր կամ այնպիսի նյութեր պարունակող դեղապատրաստուկների համար, որոնք ներթափանցում են առավելապես մաշկի դերմալ շերտերի մեջ (մազապարկեր, ճարպագեղձեր)։

 

2. Մեթոդիկայի մշակումը և օպտիմալացումը

 

Կպչուն ժապավենով քերման մեթոդով հետազոտությունն ավտոմատացված մեթոդիկա չէ, ուստի անհրաժեշտ է հնարավորինս ստանդարտացնել փորձարարական դիզայնը։

Հենանիշային հետազոտության փորձարարական պայմաններն անհրաժեշտ է վերլուծել և հիմնավորել՝ ելնելով ուսումնասիրվող պատրաստուկների տեսակից և առանձնահատկություններից, իսկ պայմանների ընտրությունն անհրաժեշտ է կատարել կպչուն ժապավենով քերման մեթոդով պիլոտային հետազոտության արդյունքների հիման վրա։

Անհրաժեշտ է գրանցման դոսյեում ներկայացնել կպչուն ժապավենով քերման մեթոդի մշակման և օպտիմալացման համառոտ նկարագիրը։

Պիլոտային հետազոտությունն անցկացնելու ժամանակ անհրաժեշտ է ստուգել և հիմնավորել հետևյալ պայմանների ընտրությունը՝

ա) մաշկի հետազոտվող հատվածի տեսակը։ Հետազոտությունը պետք է անցկացվի մաշկի համարժեք պատնեշային գործառույթ ունեցող՝ նախաբազկի (ափային մակերեսի) նորմալ մաշկի առողջ հատվածների վրա։ Անհրաժեշտ է սահմանել հետազոտություններին մաշկի տարբեր վիճակներ ունեցող օբյեկտներ ներգրավելու և չներգրավելու չափորոշիչները։ Դաջվածքներով, ցանկացած մաշկաբանական անոմալիայով կամ խիտ մազային ծածկույթով մաշկի հատվածները ենթակա չեն հետազոտության մեջ ներառման։ Անհրաժեշտ է սահմանել փորձից առաջ և դրա անցկացման ընթացքում մաշկի հատվածների նախապատրաստման և մաքրման ընթացակարգեր, որպեսզի միջամտության հատվածները մաքրման գործողություններից չվնասվեն․

բ) մաշկի հետազոտվող հատվածի վիճակը։ Մաշկի ամբողջականությունն անհրաժեշտ է որոշել փորձի անցկացումից առաջ և դրանից հետո։ Ամբողջականությունը հաստատելու համար չափվում է ջրի տրանսէպիդերմալ կորստի (TEWL) մակարդակը՝ ամբողջականության հաստատման այլ մեթոդիկաների կիրառմամբ, եթե դրանց կիրառումը հիմնավորված է դիմողի կողմից։ Ընդունելիության չափորոշիչներն անհրաժեշտ է մանրամասն վերլուծել և հիմնավորել․

գ) քսելու (կիրառելու) բնույթը։ Էական ներանհատական փոփոխականությամբ պայմանավորված՝ համեմատվող պատրաստուկներն անհրաժեշտ է քսել հետազոտության միևնույն սուբյեկտի մաշկին։ Անհրաժեշտ է նաև ներառել բացասական հսկողության պատրաստուկի (որի փոխարեն չի կարող կիրառվել համեմատման պատրաստուկը) քսելը՝ մեթոդիկայի բավարար խտրականացնող ունակությունը հաստատելու նպատակով։

Հարկավոր է կուրացնել [քողարկել] հետազոտվող դեղապատրաստուկը քսելու և կպչուն ժապավենով քերում կատարելու համար պատասխանատու՝ հետազոտությունն իրականացնող անձին՝ տեղաշարժը նվազեցնելու նպատակով․

դ) դեղապատրաստուկի դեղաչափը։ Դեղապատրաստուկի՝ հետազոտության մեջ օգտագործվող դեղաչափն անհրաժեշտ է որոշել՝ ելնելով դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրից։ Պիլոտային հետազոտությունն անցկացնելու ժամանակ դեղաչափը և դա քսելու համար նախատեսված մաշկի հատվածն անհրաժեշտ է ստուգել՝ եղջերային շերտում ազդող նյութի քանակապես որոշվող զանգվածին հասնելու համար։ Անհրաժեշտ է նաև որոշել դոզավորման տեխնիկան, կուրացման և ռանդոմիզացիայի ընթացակարգերը․

ե) հետազոտության դիզայնը։ Անհրաժեշտ է կիրառել դեղաչափի մեկանգամյա օգտագործմամբ հետազոտության դիզայն (մաշկի քերումը կատարվում է հետազոտվող դեղապատրաստուկը և համեմատման պատրաստուկը մեկ անգամ քսելուց հետո).

զ) արդյունքների գնահատման ժամանակային կետերը։ Դեղապատրաստուկներն անհրաժեշտ է համեմատել հետազոտության յուրաքանչյուր սուբյեկտի վրա, երկու ժամանակային կետերում (մեկը՝ կլանման, մյուսը՝ կլիրենսի ժամանակ)։ Կլանման և կլիրենսի օպտիմալ ժամանակը պայմանավորված է ազդող նյութերի բնութագրերով և դեղապատրաստուկների դեղաձևով և պետք է սահմանվի պիլոտային հետազոտությունն անցկացնելու ժամանակ։ Կլանման ժամանակը պետք է տևի բավականաչափ երկար, որպեսզի ազդող նյութը հասնի դիֆուզիայի կայուն ֆազին։ Թույլատրվում է, որ կլանման ժամանակը սահմանվի փորձով՝ կլանման մի քանի ժամանակային կետերի որոշման արդյունքներով, և որոշելով, թե որ պահից է եղջերային շերտից վերցված ազդող նյութի զանգվածը կայուն մնում։ Կլիրենսի ժամանակը պետք է տևի բավականաչափ երկար, որպեսզի ապահովվի եղջերային շերտից ազդող նյութի չափելի անցումը կենսունակ մաշկի (և ավելի խորը հյուսվածքների) մեջ, սակայն չպետք է գերազանցի 48 ժամը՝ մաշկի շերտազատման ցանկացած էֆեկտից խուսափելու համար։ Նախընտրելի է կլիրենսի այն ժամանակը, որն ապահովում է կլանման ֆազում եղջերային շերտից վերցվող ազդող նյութի զանգվածի նկատմամբ եղջերային շերտից վերցվող ազդող նյութի զանգվածի՝ առնվազն 25 %-անոց նվազում։ Բոլոր դեպքերում նմուշառման ժամանակային կետերը հարկավոր է մանրակրկիտ կերպով մշակել և հիմնավորել․

է) դեղապատրաստուկը հեռացնելու ընթացակարգը։ Կլանման սահմանված ժամանակից հետո հետազոտվող պատրաստուկը հեռացվում է մաշկի մակերևույթի վրայից։ Անհրաժեշտ է սահմանել մաքրման ընթացակարգ՝ քերելուց առաջ մաշկի մշակման տեղերից մնացորդային պատրաստուկի արդյունավետ հեռացումն ապահովելու համար․

ը) կպչուն ժապավենի բնութագրերը։ Հետազոտությունն անցկացնելու համար օգտագործվող կպչուն ժապավենը պետք է համապատասխանի հետևյալ պահանջներին՝

կպչուն ժապավենը մաշկին փակցնելու և դրա մակերևույթին քսելու դեպքում չպետք է զանգվածի կորուստ ունենա,

կպչուն ժապավենը պետք է օժտված լինի պահպանման ժամանակ զանգված կորցնելու և դրա ավելանալու նվազագույն ցուցանիշներով,

ազդող նյութը պետք է հեշտությամբ արտազատվի ժապավենին կպած եղջերային շերտից․

ադհեզիվը կամ ժապավենի այլ բաղադրիչներ չպետք է խեղաթյուրեն ազդող նյութի անալիտիկ քանակական որոշումը․ ընդ որում, ադհեզիայի ուժը պետք է լինի այնպիսին, որ եղջերային շերտի մեծ մասը հեռացվի ոչ մեծ թվով (օրինակ՝ ոչ ավելի, քան 30 ժապավեն) կպչուն ժապավենների օգնությամբ։

թ) վերցված փորձանմուշի բնութագրերը։ Կպչուն ժապավենով քերման կիրառվող մեթոդով պետք է ապահովվի, որ մաշկի յուրաքանչյուր հատվածից եղջերային շերտի մեծ մաս (≥ 75 %) վերցվի։ Անհրաժեշտ է սահմանել ժապավենների նվազագույն և առավելագույն քանակ՝ հիմնվելով ջրի տրանսէպիդերմալ կորստի (TEWL) մակարդակի չափումների կամ վերաբերելի այլ չափորոշիչների վրա (օրինակ՝ սկզբնական արժեքի հետ համեմատած՝ ազդող նյութի պարունակության ութապատիկ աճը, անվտանգության նկատառումներից ելնելով՝ հետազոտության անցկացման դադարեցումը).

ժ) կիրառվող անալիտիկ մեթոդները։ Հետազոտության մեթոդիկայի ստանդարտ իրականացման դեպքում ազդող նյութը սկզբում արտազատվում է կպչուն ժապավեններից, իսկ հետո քանակապես որոշվում է լուծահանող լուծիչի (լուծիչների) մեջ։ Թույլատրվում է լուծահանման այլընտրանքային մեթոդների և քանակական որոշման կիրառումը, եթե դա հիմնավորված է։ Անհրաժեշտ է ցույց տալ լուծահանման առաջարկվող մեթոդի բավարար արդյունավետություն։

 

3. Հետազոտության դիզայնը

 

Անհրաժեշտ է նախապատրաստել մանրամասն ստանդարտ գործառական ընթացակարգեր՝ կպչուն ժապավենով քերման մեթոդով հետազոտությունների անցկացման համար, դոզավորման, մաքրման, քերման, լուծահանման, քանակական որոշման և հետազոտության այլ փոփոխականների կամ փորձի ժամանակ տեղաշարժերի հավանական աղբյուրների ճշգրիտ հսկողությունն ապահովելու համար։

Ներգրավելու և չներգրավելու չափորոշիչներն անհրաժեշտ է նախապես ձևակերպել և հստակ նկարագրել հետազոտության արձանագրության մեջ։

Կպչուն ժապավենով քերման մեթոդով հետազոտությունների առնչությամբ հարկավոր է կիրառել հետազոտության դիզայնը, որի սխեման բերված է 1-ին և 2-րդ նկարներում։ Վերջնական մշակված հետազոտության արձանագրությունը յուրաքանչյուր առանձին դեպքի համար պետք է հիմնավորվի։

 

 

Նկ. 1. Հետազոտության սուբյեկտների նախաբազուկներին օբյեկտները քսելու հատվածների ընդհանուր տեսքը

Նկ. 2. Քսելու (կիրառելու) յուրաքանչյուր հատվածում քերում կատարելու գործողությունների հաջորդականությունը

 

Պետք է հիմնավորվի հետազոտությունն անցկացնելու համար կրիտիկական հետևյալ բոլոր գործոնների ընտրությունը՝

ա) հետազոտության սուբյեկտները։ Կպչուն ժապավենով քերման մեթոդով հետազոտությունները պետք է անցկացվեն առողջ կամավորների վրա, որոնք անցնում են սքրինինգ՝ Կանոնների III մասի 3-րդ բաժնի պահանջներին համապատասխան հետազոտությանը մասնակցելու պիտանիության մասով։

բ) մշակվող հատվածը։ Նախաբազկի առաջային մակերեսի առողջ մաշկի հատվածը պետք է ունենա այնպիսի չափ, որը բավարար է քսելու առնվազն 6 հատված տեղավորելու համար։ Անհրաժեշտ է համոզվել, որ մաշկն ամբողջական է (օրինակ՝ ջրի տրանսէպիդերմալ կորստի (TEWL) մակարդակը չափելու միջոցով)։ Յուրաքանչյուր նախաբազկի վրա պետք է լինեն քսելու համար նախատեսված միևնույն քանակով հատվածներ։ Քսելու համար նախատեսված հատվածների տեղակայման հնարավոր տարբերակը ներկայացված է 1-ին նկարում․

գ) հետազոտության սուբյեկտների քանակը։ Հետազոտության սուբյեկտների քանակի ընտրությունը պետք է լինի հիմնավորված՝ ելնելով այն փոփոխականությունից, որը գնահատվել է պիլոտային հետազոտություններում և վիճակագրական տեսանկյունից կարևոր է։ Համարժեքությունը հաստատելու համար հետազոտության մեջ անհրաժեշտ է ներառել առնվազն 12 սուբյեկտ․

դ) կրկնությունների քանակը։ Անհրաժեշտ է նախատեսել յուրաքանչյուր դեղապատրաստուկի (հետազոտվող պատրաստուկը, համեմատման պատրաստուկը և բացասական հսկողության պատրաստուկը) համար քսելու առնվազն 2 հատված։ Մի նախաբազուկը հարկավոր է օգտագործել կլանման նմուշների համար, իսկ մյուսը՝ կլիրենսի․

ե) դեղապատրաստուկի քսվող դեղաչափը։ Դեղապատրաստուկներն անհրաժեշտ է քսել նախապես սահմանված դեղաչափերով (թույլատրվում են ± 5 %-ից ոչ ավելի շեղումներ) և հավասարաչափ տարածել նշագծված բոլոր հատվածների վրա։ Դատարկ փորձանմուշներն անհրաժեշտ է վերցնել մաշկի մոտակա հատվածներից՝ վստահ լինելու համար, որ չկան ազդող նյութի կամ այլ միացությունների այնպիսի ֆոնային կոնցենտրացիաներ, որոնք կարող են խեղաթյուրել մշակվող եղջերային շերտի մեջ ազդող նյութի քանակական որոշումը․

զ) քսելու հատվածների բաժանումը։ Քսելու հատվածների հերթականությունն անհրաժեշտ է ընտրել պատահականորեն՝ հետազոտության արդյունքների խեղաթյուրումից խուսափելու համար։ Դեղապատրաստուկները հատվածների վրա քսվում են փուլ առ փուլ՝ յուրաքանչյուր հատվածից եղջերային շերտի փորձանմուշներ վերցնելու համար անհրաժեշտ ժամանակային միջակայք ապահովելու նպատակով․

է) քսելու պայմանները։ Հարկավոր է կիրառել առանց օկլյուզիոն փաթաթանի քսելու պայմաններ, եթե միայն այդ փաթաթանը նշված չէ դեղապատրաստուկի մասին տեղեկատվության մեջ կամ այլ կերպ հիմնավորված չէ (օրինակ՝ քսված դեղապատրաստուկի պատահաբար հեռացնելը կանխելու նպատակով)․

ը) դեղապատրաստուկը հեռացնելու պայմանները։ Դեղապատրաստուկն անհրաժեշտ է քսելու բոլոր (կլանման և կլիրենսի) հատվածներից հեռացնել կլանման ֆազի ավարտին։ Մաքրման ընդհանուր ժամանակն անհրաժեշտ է նվազեցնել ազդող նյութի հետագա դիֆուզիայից առաջացած՝ սահմանված արժեքները գերազանցող ցանկացած արժեք ի հայտ գալու ռիսկից խուսափելու նպատակով։ Քերելուց առաջ անհրաժեշտ է ստուգել մշակված տարածքի մաշկի ամբողջականությունը։

«Կլանման» հատվածներն անհրաժեշտ է կպչուն ժապավենով քերել դեղապատրաստուկը հեռացնելուց անմիջապես հետո։ «Կլիրենսի» հատվածներն անհրաժեշտ է կպչուն ժապավենով քերել կլիրենսի՝ նախապես սահմանված ժամանակային կետերում։ Քսելու յուրաքանչյուր հատվածի վրա կատարվող գործողությունների կարգը և քսելու ու նմուշառում կատարելու հատվածների չափերի հարաբերակցությունը ներկայացված են 2-րդ նկարում․

թ) հետազոտությունն անցկացնելու համար անհրաժեշտ կպչուն ժապավենների կոնկրետ քանակը որոշվում է՝ ելնելով ջրի տրանսէպիդերմալ կորստի (TEWL) մակարդակի չափումներից, քերվող տարածքից և պիլոտային հետազոտության մեջ սահմանված դադարի չափորոշիչներից․

ժ) կիրառվող անալիտիկ մեթոդները։ Եղջերային շերտի՝ մեկ կպչուն ժապավենով հեռացվող զանգվածը որոշվում է ծանրաչափական մեթոդի կիրառմամբ և կպչուն ժապավենները քերելուց առաջ և հետո կշռելու միջոցով։ Թույլատրվում է եղջերային շերտի քանակական որոշման այլընտրանքային մեթոդների կիրառումը, եթե դրանք դիմողի կողմից մանրամասն նկարագրված և հիմնավորված են հետազոտության ծրագրի և հետազոտության արդյունքների վրա հիմնված հաշվետվության մեջ։

Անհրաժեշտ է անալիզի ենթարկել յուրաքանչյուր մշակված հատվածից վերցված՝ քերուկով բոլոր կպչուն ժապավենները։ Անհրաժեշտ է առաջին 2 ժապավենները մնացած ժապավեններից առանձին ենթարկել անալիզի՝ այն ազդեցությունը գնահատելու համար, որն ազդող նյութն այդ ժապավեններից ներմուծում է ազդող նյութի դուրս հանվող ընդհանուր քանակի մեջ։ Անալիտիկ հայտնաբերման հավանականությունը մեծացնելու համար հաջորդ կպչուն ժապավենները լուծահանման համար կարելի է միավորել խմբերի մեջ (օրինակ՝ յուրաքանչյուր խումբ, որը պարունակում է եղջերային շերտի պահանջվող նվազագույն քանակ)։ Եղջերային շերտի մեջ ազդող նյութի ընդհանուր զանգվածն անհրաժեշտ է հաշվարկել որպես այն զանգվածների հանրագումար, որոնք արտազատվել են կպչուն ժապավենների բոլոր նմուշներից։ Յուրաքանչյուր մշակված հատվածի համար անհրաժեշտ է որոշել նյութի բալանս՝ ներառյալ մաքրման միջոցով մակերևույթից հեռացված ազդող նյութի պարունակությունը։ Համարժեքության մասին որոշում ընդունելու համար ազդող նյութի՝ 90-110 %-ին հավասար ընդհանուր արտազատված քանակը հիմնավորելու կարիք չկա։ Ցուցանիշների էական շեղումների առկայության դեպքում այդ շեղումների ի հայտ գալու պատճառներն անհրաժեշտ է մանրամասն վերլուծել և պարզաբանել։

 

4. Կպչուն ժապավենով քերման մեթոդի վալիդացումը

 

Նախքան կպչուն ժապավենով քերելը քսելու ավարտման փուլում մաշկի մակերևույթի մաքրումը կարևոր է և պետք է թույլ տա արդյունավետորեն հեռացնել դեղապատրաստուկի ավելորդ քանակը (չաբսորբված ազդող նյութը) առանց ազդող նյութը պատնեշի մեջ չկանխամտածված ձևով «ներհրելու»։ Նշված ընթացակարգը սովորաբար նախատեսում է չոր կամ խոնավ անձեռոցիկով, բամբակյա փայտիկներով և (կամ) թարմ սպիրտային անձեռոցիկներով մաշկի արագ և զգույշ սրբում։ Գրանցման դոսյեում պետք է ներկայացված լինի այն բանի հաստատումը, որ մաքրող բաղադրիչները չեն ազդում եղջերային շերտի մեջ և դրա միջով ազդող նյութի դիֆուզիայի վրա։ Անհրաժեշտ է մանրակրկիտ գնահատել և վալիդացնել հենանիշային հետազոտության անցկացումից առաջ մաշկի արդյունավետ մաքրման ընթացակարգը (օրինակ՝ մաշկի մակերևույթից հեռացված դեղապատրաստուկի բավարար (> 90 %) դուրսբերման հաստատմամբ և քսելուց անմիջապես հետո մաքրված մաշկի քերուկից դուրս բերված ազդող նյութի շատ քիչ (< 10 %) պարունակությամբ)։ Կարելի է կիրառել վալիդացման այլ եղանակներ, եթե դրանք, ինչպես հարկն է, հիմնավորված են։

Կպչուն ժապավենների մեջ ազդող նյութի քանակական որոշման համար կիրառվող կենսաանալիտիկ մեթոդիկան պետք է վալիդացվի։ Հետազոտողը պետք է սահմանի և հաստատի լուծահանման գործընթացների արդյունավետության հիմնավորվածությունը (ներառյալ խմբերով կպչուն ժապավենների լուծահանումը)՝ նախքան հենանիշային հետազոտության անցկացումը։

Կպչուն ժապավենով քերման մեթոդի խտրականացնող ունակությունն անհրաժեշտ է հաստատել՝ օգտագործելով որակի տարբեր ցուցանիշներ (բացասական հսկողություն) ունեցող հետազոտվող այնպիսի դեղապատրաստուկի սերիաներ (օրինակ՝ այնպիսի բաղադրությամբ պատրաստուկի դեղաձևով, որը համապատասխանում է նույնպիսի դեղագործական-տեխնոլոգիական բնութագրեր ունեցող, ուսումնասիրվող դեղապատրաստուկի 50 %-անոց դոզավորմանը), որի համար ցույց են տրված հետազոտվող պատրաստուկներից վիճակագրական տարբերությունը և դրանց հետ համեմատության ոչ համարժեք լինելը։ Կպչուն ժապավենով քերված եղջերային շերտի մեջ ազդող նյութի պարունակությունը որոշող անալիտիկ մեթոդները պետք է վալիդացվեն Կանոնների թիվ 6 հավելվածին համապատասխան։

 

5. Տվյալների վերլուծությունը և դրանց վիճակագրական գնահատումը

 

Անհրաժեշտ է վերջնական հաշվետվության մեջ ներկայացնել հետազոտության բոլոր սուբյեկտներից ստացված հետազոտության տվյալները և վերլուծել արդյունքների հուսալիությունն ու փոփոխականությունը։ Հետազոտության բոլոր սուբյեկտները և միջամտության ենթարկված՝ քսելու հատվածները պետք է ներառվեն վիճակագրական վերլուծության մեջ։ Հետազոտության սուբյեկտներից ստացված տվյալները բացառելու համար թույլատրված հիմքերը պետք է սահմանված լինեն հետազոտության արձանագրության մեջ։ Տվյալների բացառումը՝ վիճակագրական վերլուծության հիման վրա կամ միայն կինետիկ նկատառումներից ելնելով, ընդունելի չէ։

Յուրաքանչյուր դեղապատրաստուկի համար անհրաժեշտ է հաղորդել հեռացված եղջերային շերտի հաստությունը, օգտագործված կպչուն ժապավենների քանակը և, ինչպես կլանման, այնպես էլ կլիրենսի ժամանակ չափված՝ ջրի տրանսէպիդերմալ կորստի (TEWL) մակարդակի վերջնական արժեքը։ Հետազոտվող դեղապատրաստուկի և համեմատման պատրաստուկի՝ այդ պարամետրերի ցանկացած տարբերություն անհրաժեշտ է քննարկել համարժեքության տեսանկյունից։

Անհրաժեշտ է ներկայացնել ազդող նյութը քսելու յուրաքանչյուր հատվածի համար եղջերային շերտի մեջ դրա պարունակության (օրինակ՝ եղջերային շերտի քերուկով յուրաքանչյուր ժապավենի (մեկ կամ խմբավորված) մեջ ազդող նյութի պարունակությունը) և եղջերային շերտի խորության փոխկախվածության գծապատկերը։

Հետազոտության յուրաքանչյուր սուբյեկտի մոտ յուրաքանչյուր դեղապատրաստուկի համար կրկնակող չափումներն անհրաժեշտ է միջինացնել (պոպուլյացիոն երկրաչափական միջին)՝ նախքան անալիզը։

Դեղապատրաստուկների համեմատման համար համարժեքության պարամետրերը (կլանման (Muptake) և կլիրենսի (Mclearance) հատվածներից վերցված ազդող նյութի զանգվածը) անհրաժեշտ է վիճակագրորեն համեմատել՝ Կանոններում բերված պահանջներին համապատասխան։

Համարժեքության պարամետրերի (Muptake) և (Mclearance) համար ընդունելիության չափորոշիչներ են՝

հետազոտվող դեղապատրաստուկի միջին ցուցանիշների և համեմատման պատրաստուկի միջին ցուցանիշների հարաբերակցության 90 %-անոց վստահելի միջակայքը պետք է գտնվի ընդունելիության՝ 80,00-125,00 %-ին հավասար միջակայքում, եթե այլ բան հիմնավորված չէ․

90 %-անոց վստահելի միջակայքի ընդլայնված սահմաններ (առավելագույնը՝ մինչև 69,84-143,19 %) կարող են ընդունվել ներանհատական բարձր փոփոխականության դեպքում, որը դիտվում է ցածր դոզավորմամբ և սահմանափակ դիֆուզիայով դեղապատրաստուկների դեպքում, ինչպես նաև այն դեպքում, երբ դրանց կիրառումը կլինիկական տեսանկյունից հիմնավորված է։ Ընդլայնված սահմաններ կիրառելու համար անհրաժեշտ է Կանոնների III մասի 11-րդ բաժնում բերված պայմանների կատարումը։

Հետազոտության հուսալիությունն ապահովելու համար պետք է պահպանվեն հետևյալ չափորոշիչները՝

համարժեքության պարամետրերի (Muptake) և (Mclearance) համար՝ ընդունելիության չափորոշիչները.

հետազոտվող դեղապատրաստուկի (Muptake) և (Mclearance) միջին ցուցանիշների և բացասական հսկողության ցուցանիշների հարաբերակցության 90 %-անոց վստահելի միջակայքը պետք է ամբողջությամբ դուրս գտնվի 80,00-125,00 %-անոց միջակայքից.

 

համեմատման պատրաստուկի (Muptake) և (Mclearance) միջին ցուցանիշների և բացասական հսկողության միջին ցուցանիշների հարաբերակցության 90 %-անոց վստահելի միջակայքը պետք է ամբողջությամբ դուրս գտնվի 80,00-125,00 %-անոց միջակայքից․

հետազոտվող դեղապատրաստուկի (Mclearance) միջին ցուցանիշի և համեմատման պատրաստուկի 

ցուցանիշի հարաբերակցության 90 %-անոց վստահելի միջակայքը պետք է ամբողջությամբ պակաս լինի 1,0 արժեքից.

համեմատման պատրաստուկի (Mclearance) միջին ցուցանիշի և այդ համեմատման պատրաստուկի 

ցուցանիշի հարաբերակցության 90 %-անոց վստահելի միջակայքը պետք է ամբողջությամբ պակաս լինի 1,0 արժեքից։

Անհրաժեշտ է ներկայացնել հետազոտության ամփոփիչ եզրահանգումները։ Դրանք պետք է ուղեկցվեն ստացված արդյունքների՝ գիտական տեսանկյունից վերլուծությամբ և կպչուն ժապավենով քերման մեթոդով ստացված տվյալների հնարավոր կլինիկական մեկնաբանությամբ։

 

ՀԱՎԵԼՎԱԾ ԹԻՎ 4 Մաշկին քսելու և տեղային կիրառության այլ եղանակների դեպքում տեղային կիրառության դեղապատրաստուկների որակին և կենսահամարժեքությանը ներկայացվող պահանջների

 

ՄԵԹՈԴԻԿԱ

 

կորտիկոստերոիդների համար վազոկոնստրիկցիայի հետազոտության

 

Ի լրումն Կանոնների թիվ 9 հավելվածում բերված պահանջների՝ կորտիկոստերոիդային դեղապատրաստուկների համար վազոկոնստրիկցիայի անալիզի հետազոտություն կազմակերպելու և անցկացնելու դեպքում անհրաժեշտ է ապահովել հետևյալ պայմանների կատարումը՝

գրանցման դոսյեում ներկայացնել հետազոտության արձանագրության նկարագիրը,

կատարել «դեղաչափի ազդեցության տևողություն-պատասխան» փոխկախվածության գնահատմամբ in vivo պիլոտային հետազոտություն, որպեսզի սահմանվեն հետազոտության կրիտիկական ցուցանիշներ՝ համարժեքության այն պարամետրերը որոշելու համար, որոնք կիրառվելու են համարժեքության հենանիշային հետազոտության մեջ։

Հետազոտություններին կամավորներին ներգրավելու և չներգրավելու չափորոշիչներն անհրաժեշտ է նշել հաշվետվողական փաստաթղթերի մեջ և հետևել պիլոտային ու հենանիշային հետազոտություններում դրանց կատարմանը․

հետազոտությանը ներգրավել տոպիկ [տեղային] կորտիկոստերոիդների նկատմամբ համարժեք վազոկոնստրիկցիա ունեցող, առողջ կամավորի։

Հետազոտվող դեղապատրաստուկը, կրողը, համեմատման պատրաստուկը և առանց պատրաստուկը քսելու հսկողությունն անհրաժեշտ է պատահական հերթականությամբ տարածել նախաբազկի առաջային մակերեսին քսվող հատվածների վրա։

Հետազոտությունը պետք է համապատասխան ձևով կուրացված լինի:

Հենանիշային հետազոտության մեջ անհրաժեշտ է ներառել առնվազն 12 սուբյեկտ։

Վազոկոնստրիկտոր ռեակցիան անհրաժեշտ է որոշել սկզբնական մակարդակում (նախքան դեղապատրաստուկը քսելը), դեղապատրաստուկը հեռացնելու պահին և դեղապատրաստուկը հեռացնելուց հետո մի քանի անգամ (օրինակ՝ 2, 4, 6, 19, 24 ժամ հետո)։

Անհրաժեշտ է հետևել պատասխանի դինամիկային, ընդհուպ մինչև սկզբնական վիճակին վերադառնալը՝ առավելագույն դեղադինամիկ պատասխանի ստացումն ապահովելու նպատակով։ Անալիզն անհրաժեշտ է օպտիմալացնել այնպես, որ դեղապատրաստուկները համեմատվեն մաշկի գունատման կորի գծային հատվածի վրա։ Հետազոտությունից առաջ անհրաժեշտ է հետազոտել քսելու մի քանի ժամանակային կետեր։ Անհրաժեշտ է որոշել մեթոդիկայի զգայունության ստորին սահմանը։

Վազոկոնստրիկտոր ռեակցիան անհրաժեշտ է որոշել ժամանակային մի քանի կետերում և գեներացնել AUC [կոնցենտրացիա-ժամանակ կորի տակ գտնվող տարածք] տվյալները։ Վազոկոնստրիկտոր ռեակցիան գնահատելու համար մեկ ժամանակային կետն անընդունելի է։

Վազոկոնստրիկտոր ռեակցիայի չափումն անհրաժեշտ է իրականացնել՝ քրոմաչափի կամ տեսողական գնահատումից առավել զգայուն այլ մեթոդների կիրառմամբ և անկախ դիտորդի կողմից երկրորդ կլինիկական գնահատում իրականացնելու միջոցով։»։

 

Պաշտոնական հրապարակման օրը՝ 10 հոկտեմբերի 2023 թվական: