ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՀԱՆՁՆԱԺՈՂՈՎ

ԽՈՐՀՈՒՐԴ

Ո Ր Ո Շ ՈՒ Մ

12 ապրիլի 2024 թվականի

թիվ 30

քաղ. Երևան

«Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղամիջոցների շրջանառության միասնական սկզբունքների և կանոնների մասին» 2014 թվականի դեկտեմբերի 23-ի համաձայնագրի 4-րդ հոդվածի 2-րդ կետին ու 6-րդ հոդվածին և Եվրասիական տնտեսական բարձրագույն խորհրդի 2014 թվականի դեկտեմբերի 23-ի թիվ 98 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի աշխատանքի կանոնակարգի թիվ 1 հավելվածի 86-րդ կետին համապատասխան՝ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհուրդը որոշեց․

1. Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 85 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոններում կատարել փոփոխություններ՝ համաձայն հավելվածի։

2. Սույն որոշումն ուժի մեջ է մտնում դրա պաշտոնական հրապարակման օրվանից 30 օրացուցային օրը լրանալուց հետո։

Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի անդամներ՝

Հայաստանի Հանրապետությունից՝	Բելառուսի Հանրապետությունից`	Ղազախստանի Հանրապետությունից`	Ղրղզստանի Հանրապետությունից՝	Ռուսաստանի Դաշնությունից՝
Մ. Գրիգորյան	Ի. Պետրիշենկո	Ս. Ժումանգարին	Ա. Կասիմալիև	Ա. Օվերչուկ

ՀԱՎԵԼՎԱԾ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2024 թվականի ապրիլի 12-ի թիվ 30 որոշման

1. 10-րդ կետի տեքստում «Հանձնաժողովին առընթեր» բառերը հանել։

2. 18-րդ կետը շարադրել հետևյալ խմբագրությամբ՝

«18. Ռեֆերենտ դեղապատրաստուկ ընտրելիս հիմնվում են հետևյալ հերթականության վրա՝

ա) օրիգինալ դեղապատրաստուկ, որի անվտանգությունը, արդյունավետությունը և որակը հաստատվել են Միությունում գրանցման ժամանակ, և որը գրանցված է անդամ պետությունների օրենսդրությանը համապատասխան («Միությունում գրանցված օրիգինալ պատրաստուկ»).

բ) Բժշկական կիրառության համար նախատեսված դեղապատրաստուկներին ներկայացվող տեխնիկական պահանջների ներդաշնակեցման հարցերով միջազգային խորհրդի (ICH) տարածաշրջանի երկրներում գրանցված օրիգինալ դեղապատրաստուկ կամ ICH տարածաշրջանի երկրների դեղագործական շուկայում շրջանառության մեջ դրա բացակայության հիմնավորման կամ դրա ձեռքբերման անհնարինության դեպքում՝ վերարտադրված (կամ հիբրիդային) դեղապատրաստուկ, որը գրանցված է առնվազն մեկ անդամ պետությունում, և որի համար հաստատվել է կենսահամարժեքությունը օրիգինալ դեղապատրաստուկին (Փորձագիտական կոմիտեի կողմից վերարտադրված պատրաստուկի ընտրությանը հավանություն տալու դեպքում)՝ սույն կետի «ա» ենթակետի կատարման անհնարինության պարագայում.

գ) Փորձագիտական կոմիտեի կողմից հաստատված դեղապատրաստուկներ (որոշումների ցանկը տեղադրված է Միության պաշտոնական կայքում)՝ սույն կետի «ա» և «բ» ենթակետերի կատարման անհնարինության դեպքում.

դ) դեղապատրաստուկ, որի մասով առկա է անդամ պետություններից առնվազն մեկի տարածքում 20 տարուց ոչ պակաս կիրառման փորձ (Փորձագիտական կոմիտեի կողմից հավանություն տալու դեպքում)՝ սույն կետի «ա»-«գ» ենթակետերի կատարման անհնարինության պարագայում.

ե) Փորձագիտական կոմիտեի կողմից ուսումնասիրված և հավանության արժանացած` համակցված դեղապատրաստուկ՝ սույն կետի «ա»-«բ» ենթակետերի կատարման անհնարինության դեպքում։

Փորձագիտական կոմիտեն կարող է որպես ռեֆերենտ դեղապատրաստուկ ընտրել հայտնի ազդող նյութեր պարունակող և անդամ պետություններից առնվազն մեկում գրանցված համակցված դեղապատրաստուկ՝ դրա ուսումնասիրման սահմանափակ ծրագրի դեպքում, որը թույլ չի տալիս ճանաչել օրիգինալ լինելը, հաշվի առնելով պատրաստուկի բժշկական կիրառման տևողության գնահատումը և ֆիքսված համակցության ստեղծման հիմնավորվածությունը՝ սույն կետի «ա»-«դ» ենթակետերի կատարման անհնարինության դեպքում։

Ոչ ռացիոնալ համակցության, չապացուցված արդյունավետության ու անվտանգության պատճառով դեղապատրաստուկը որպես ռեֆերենտ ճանաչելու անհնարինության դեպքում նոր դեղապատրաստուկ մշակելու համար առաջարկվում է իրականացնել նոր համակցությունների մշակմանը համապատասխանող նախակլինիկական և կլինիկական հետազոտությունների ծրագիր՝ դեղամիջոցների շրջանառության ոլորտում Միության մարմինների ակտերին համապատասխան։»։

3. 104-րդ կետում «Միության անդամ պետությունների լիազորված մարմինների փորձագետներին և (կամ) Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովին առընթեր դեղամիջոցների հարցերով փորձագիտական կոմիտեն» բառերը փոխարինել «անդամ պետությունների լիազորված մարմինների փորձագետներին և (կամ) Փորձագիտական կոմիտեն» բառերով։

4. Թիվ 4 հավելվածը շարադրել հետևյալ խմբագրությամբ՝

«ՀԱՎԵԼՎԱԾ ԹԻՎ 4 Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների

I. Ընդհանուր դրույթներ

1. Միևնույն ազդող նյութը (նյութերը) պարունակող երկու դեղապատրաստուկները համարվում են կենսահամարժեք, եթե դրանց կենսամատչելիությունը (ազդող նյութի աբսորբման արագությունն ու աստիճանը) նույն մոլային դեղաչափով կիրառելուց հետո գտնվում է նախապես որոշված ընդունելի սահմաններում։ Այդ սահմանները որոշվում են հետազոտվող դեղապատրաստուկի համադրելի in vivo ազդեցության (դրա անվտանգության և արդյունավետության առումով օրիգինալ (ռեֆերենտ) դեղապատրաստուկի հետ համադրելիության) ապահովման համար։ Ազդող նյութի աբսորբման արագության և աստիճանի գնահատման համար in vivo կենսահամարժեքության հետազոտություններում օգտագործվում են AUC և Сmах հենքային դեղակինետիկ պարամետրերը։

2. Բիովեյվերի դեպքում դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի (այսուհետ՝ ԴԿՀ) կիրառման վրա հիմնված մոտեցումն ուղղված է in vivo կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման անհրաժեշտության կրճատմանը (կարող է ծառայել որպես սուռոգատ հետազոտություն՝ in vivo կենսահամարժեքության գնահատման համար)։ Թույլատրվում է չանցկացնել in vivo կենսահամարժեքության հետազոտություններ, եթե in vivo ազդեցության համարժեքության վերաբերյալ ենթադրությունը հիմնավորված է բավարար in vitro տվյալներով։ Ազդող նյութերը ԴԿՀ-ով բաժանվում են չորս դասի՝

դաս I՝ լավ լուծելիություն, ներթափանցման լավ ունակություն.

դաս II՝ վատ լուծելիություն, ներթափանցման լավ ունակություն.

դաս III՝ լավ լուծելիություն, ներթափանցման վատ ունակություն.

դաս IV՝ վատ լուծելիություն, ներթափանցման վատ ունակություն։

3. Սույն պահանջները պարունակում են ԴԿՀ դասի որոշման վերաբերյալ ցուցումներ՝ ազդող նյութի և դրա նկատմամբ ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի կիրառման համար՝ դեղապատրաստուկների in vivo կենսահամարժեքության հետազոտությունների փոխարինման դեպքում։ ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի սկզբունքները կիրառելի են նաև սույն պահանջներում չնշված դեղապատրաստուկների դեղաձևերի կենսահամարժեքության հետազոտման նպատակների համար՝ պայմանով, որ նշված սկզբունքները գիտականորեն հիմնավորված են։

II. ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի կիրառման չափորոշիչները

4. ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերն օգտագործվում է in vivo կենսահամարժեքությունը հիմնավորելու համար։ Տվյալ ընթացակարգը կիրառվում է այն դեղագործական արտադրանքի փոխադարձ համեմատման համար, որն օգտագործվել է դեղապատրաստուկի կլինիկական մշակումից մինչև դրա արդյունաբերական սերիաների թողարկումն ընկած ժամանակահատվածում` հետգրանցումային փոփոխությունների գնահատման և որպես վերարտադրված դեղապատրաստուկ՝ գրանցման համար հայտագրման նպատակով։

5. ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերը կիրառվում է միայն ներքին ընդունման պինդ դեղաձևերի կամ արագ ձերբազատմամբ դեղակախույթների նկատմամբ, որոնք նախատեսված են համակարգային արյան շրջանառության մեջ ազդող նյութի մատակարարման համար։ Նեղ թերապևտիկ ինդեքս ունեցող դեղապատրաստուկների առնչությամբ չի թույլատրվում ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի օգտագործումը՝ in vivo կենսահամարժեքության հետազոտությունների փոխարինման համար։ Դեղապատրաստուկների ֆիքսված դեղաչափերի համակցության համար ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերը կիրառվում է այն դեպքում, երբ տվյալ համակցված դեղապատրաստուկում պարունակվող բոլոր ազդող նյութերը համապատասխանում են սույն պահանջների III բաժնի 2-րդ և 3-րդ ենթաբաժիններում ձևակերպված չափորոշիչներին։

6. ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերը կիրառվում է դեղապատրաստուկների նկատմամբ այն դեպքում, երբ ազդող նյութը (նյութերը) ունի լավ լուծելիություն և ներթափանցման լավ ունակություն (ըստ ԴԿՀ-ի` I դաս) կամ լավ լուծելիություն և ներթափանցման վատ ունակություն (ըստ ԴԿՀ-ի` III դաս)։

7. ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերը կիրառվում է այն դեպքում, երբ հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների ազդող նյութը (նյութերը) նույնական է։ ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերը կիրառվում է նաև այն դեպքում, երբ հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկները տարբեր աղեր են պարունակում՝ պայմանով, որ երկու աղերը պատկանում են` ըստ ԴԿՀ-ի, I դասին։ ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերը չի կիրառվում, եթե հետազոտվող դեղապատրաստուկը պարունակում է այլ պարզ եթերի, բարդ եթերի, իզոմերի, իզոմերների խառնուրդի, համալիրի կամ ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի ազդող նյութից տարբերվող այլ ածանցյալի տեսքով ազդող նյութ, քանի որ այդ տարբերությունները կարող են հանգեցնել կենսամատչելիության տարբերությունների, որոնք ԴԿՀ-ի հայեցակարգի կիրառման վրա հիմնված փորձի ժամանակ հնարավոր չէ ստանալ բիովեյվերի համար։ Նախադեղանյութերի նկատմամբ թույլատրվում է կիրառել ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվեր, եթե դրանք աբսորբվում են նախադեղանյութերի տեսքով։

III. Ազդող նյութերի դասակարգման կենսադեղագործական համակարգը

1. Լուծելիությունը

8. Ազդող նյութը դասակարգվում է որպես լավ լուծելի նյութ, եթե առավելագույն մեկանգամյա թերապևտիկ դեղաչափը (ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի ընդհանուր բնութագրին համապատասխան) ամբողջությամբ լուծելի է 250 մլ ծավալով բուֆերային միջավայրում կամ դրանից պակաս ծավալով միջավայրում՝ pH 1,2-6,8 ընդգրկույթում՝ 37 ± 1 °С ջերմաստիճանի պայմաններում։ Այն դեպքում, երբ առավելագույն մեկանգամյա թերապևտիկ դեղաչափը չի համապատասխանում տվյալ չափորոշչին, սակայն ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի առավելագույն դեղաչափմանը համապատասխանող՝ ազդող նյութի կշռանմուշն ամբողջությամբ լուծելի է վերոնշյալ պայմաններում, ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի հիմնավորման համար դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում պետք է ներկայացվեն լրացուցիչ տվյալներ։

9. Անհրաժեշտ է փորձնականորեն որոշել pH 1,2-6,8 ընդգրկույթում՝ 37 ± 1 °С ջերմաստիճանի պայմաններում ազդող նյութի լուծելիությունը։ Պետք է ուսումնասիրվեն առնվազն երեք pH այդ ընդգրկույթում՝ ներառյալ 1,2, 4,5 և 6,8 pH-ով բուֆերային միջավայրերը։ Պետք է լրացուցիչ ուսումնասիրվի ազդող նյութի լուծելիությունը՝ դրա ամենացածր լուծելիությամբ pH-ի դեպքում, եթե pH-ի այդ արժեքը գտնվում է նշված ընդգրկույթում։ Նշված հետազոտություններով պետք է հաստատվի այն, որ ազդող նյութի լուծելիությունը պահպանվում է ազդող նյութի աբսորբման ակնկալվող տևողությանը համապատասխանող ժամանակային սահմաններում։

10. Լուծելիությունն անհրաժեշտ է գնահատել այնպիսի մեթոդով, որն ընտրվել է՝ ելնելով ազդող նյութի հատկություններից։

11. Թույլատրվում է հավասարակշիռ լուծելիության հետազոտություններն անցկացնել փորձանոթի թափահարման կամ այլընտրանքային մեթոդիկայի օգտագործմամբ, եթե դա հիմնավորված է դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում։ Լուծելիության գնահատման համար թույլատրվում է բուֆերային միջավայրի ոչ մեծ ծավալների օգտագործումը, եթե հետազոտությունների համար հասանելի ապարատը դա անելու հնարավորություն է տալիս։ Փորձարկվող յուրաքանչյուր լուծույթի համար pH-ի որոշված արժեքի դեպքում լուծելիության չափումն ապահովելու նպատակով անհրաժեշտ է pH-ի արժեքը չափել ազդող նյութն ավելացնելուց հետո, ինչպես նաև հավասարակշիռ լուծելիության հետազոտության վերջում։ Անհրաժեշտության դեպքում pH-ի արժեքը ճշգրտվում է։ Փորձը պետք է անցկացվի հավասարակշռությանը հասնելու համար բավարար ժամանակահատվածում։

12. Որպես հետազոտությունների այլընտրանքային տարբերակ՝ կարող է իրականացվել լուծելիության ուսումնասիրություն, որի ժամանակ ազդող նյութի առավելագույն մեկանգամյա թերապևտիկ դեղաչափն ուսումնասիրվում է 250 մլ ծավալով բուֆերային միջավայրում, կամ ազդող նյութի ավելի փոքր դեղաչափը՝ համամասնորեն պակաս ծավալով բուֆերային միջավայրում։

13. Ազդող նյութի դասն ըստ ԴԿՀ-ի որոշելու համար պետք է օգտագործվի չափված նվազագույն լուծելիությունը՝ pH 1,2-6,8 ընդգրկույթում։

14. Լուծելիության ստացված արժեքի հաստատման համար անհրաժեշտ է լուծելիության առնվազն 3 կրկնվող որոշում՝ յուրաքանչյուր պայմանի կամ pH-ի դեպքում՝ օգտագործելով համապատասխան դեղագրքային բուֆերային միջավայրեր և ազդող նյութի որոշման վալիդացված մեթոդ։ Ի լրումն փորձարարական տվյալների՝ դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում թույլատրվում է ներկայացնել գիտական քիմիատեխնոլոգիական և դեղագործական տվյալներ՝ ապացույցներ ստանալու և լուծելիության արժեքը հիմնավորելու նպատակով։ Ընդ որում, պետք է հաշվի առնել, որ գրախոսվող գիտական ամսագրերի (հրատարակությունների) ոչ բոլոր հոդվածներն են պարունակում հետազոտությունների մասին տվյալներ, որոնք անհրաժեշտ են այդ հետազոտությունների որակի գնահատման համար։

15. Անհրաժեշտ է հաստատել ազդող նյութի բավարար կայունությունը լուծելիության գնահատման բուֆերային միջավայրում։ Այն դեպքերում, երբ ազդող նյութն անկայուն է (լուծելիության գնահատման ժամանակ դրա դեգրադացումը կազմում է >10%), հնարավոր չէ ճիշտ որոշել ազդող նյութի լուծելիությունը և դասը՝ ըստ ԴԿՀ-ի։

2. Ներթափանցման ունակությունը

16. Ներթափանցման ունակության գնահատումը պետք է գերադասելիորեն հիմնվի մարդու մասնակցությամբ դեղակինետիկ հետազոտություններից ստացված՝ ազդող նյութի աբսորբման աստիճանի որոշման վրա (օրինակ՝ բացարձակ կենսամատչելիությունը կամ նյութական հավասարակշռությունն ուսումնասիրելիս)։

17. Եթե ազդող նյութի բացարձակ կենսամատչելիությունը կազմում է > 85 %, ապա կարելի է ներթափանցման լավ ունակության մասին եզրահանգում անել։ Ազդող նյութի ներթափանցման լավ ունակության մասին եզրահանգում կարելի է անել նաև այն դեպքում, երբ դրա ներմուծված դեղաչափի > 85 %-ը մեզի մեջ է արտազատվում անփոփոխ տեսքով (ելակետային ազդող նյութի տեսքով) կամ ելակետային ազդող նյութի, դրա օքսիդացված (I ֆազ) և կոնյուգացված (II ֆազ) նյութափոխանակիչների գումարի տեսքով։ Կղանքում հայտնաբերվող նյութափոխանակիչների համար նաև թույլատրվում է հաշվի առնել միայն օքսիդացված և կոնյուգացված նյութափոխանակիչները։ Վերականգնման կամ հիդրոլիզի հետևանքով գոյացող նյութափոխանակիչների ներառումը կենսամատչելիության ընդհանուր գնահատման մեջ չի թույլատրվում, եթե միայն հնարավոր չէ ցույց տալ, որ դրանք չեն գոյանում մինչև աբսորբումը (օրինակ՝ աղեստամոքսային տրակտում միկրոօրգանիզմների ազդեցության հաշվին)։ Կղանքում չփոփոխված ազդող նյութը չի կարող ներառվել աբսորբման աստիճանի գնահատման մեջ, եթե միայն համապատասխան տվյալներով չի հիմնավորվում այն, որ կղանքում ելակետային ազդող նյութի քանակը, որը հաշվի է առնվում որպես աբսորբված ազդող նյութ, պայմանավորված է դրա մաղձային էքսկրեցիայով, աղիքային սեկրեցիայով կամ գոյանում է անկայուն նյութափոխանակիչից (օրինակ՝ գլյուկուրոնիդից, սուլֆատից, N-օքսիդից), որը միկրոօրգանիզմների ազդեցության հետևանքով ենթարկվում է հակադարձ փոխակերպման՝ դեպի ելակետային միացություն։

18. Թույլատրվում է մարդու մասնակցությամբ հետազոտությունների անցկացման արդյունքում ստացված in vivo տվյալների ներկայացումը, որոնք վերցվել են հրապարակված գիտական բժշկական գրականությունից (օրինակ՝ դեղապատրաստուկի հատկությունների և կենսամատչելիության հետազոտությունների վերաբերյալ գիտելիքներ)։ Ընդ որում, անհրաժեշտ է հաշվի առնել, որ գրախոսվող գիտական ամսագրերի (հրատարակությունների) ոչ բոլոր հոդվածներն են պարունակում հետազոտությունների մասին տվյալներ, որոնք անհրաժեշտ են այդ հետազոտությունների որակի գնահատման համար։

19. Ազդող նյութի ներթափանցման ունակության վերլուծությունը նույնպես անցկացվում է in vitro հետազոտությունների վալիդացված և ստանդարտացված մեթոդների միջոցով՝ Сасо-2 բջիջների գծի օգտագործմամբ (թիվ 1 հավելվածի համաձայն սահմանված մեթոդիկային համապատասխան)։ Сасо-2 բջիջների գծի վրա ազդող նյութի ներթափանցման ունակության ուսումնասիրման արդյունքներն անհրաժեշտ է վերլուծել՝ հաշվի առնելով մարդու մոտ ազդող նյութի դեղակինետիկայի վերաբերյալ առկա տվյալները։ Եթե ազդող նյութի ներթափանցման լավ ունակության մասին եզրակացությունն արվում է բջջային համակարգի in vitro ուսումնասիրման հիման վրա, ապա անհրաժեշտ է, սույն պահանջների թիվ 1 հավելվածին համապատասխան, ապացուցել ազդող նյութի ներթափանցման ունակության առկայությունը, որը պայմանավորված չէ դրա ակտիվ փոխադրմամբ։

20. Եթե ներթափանցման լավ ունակությունը չի հաստատվել, ապա ազդող նյութը համարվում է ներթափանցման վատ ունակություն ունեցող՝ ըստ ԴԿՀ-ի դրա դասակարգման համար։

3. Ազդող նյութի կայունությունն աղեստամոքսային տրակտում

21. Եթե ազդող նյութի ներթափանցման լավ ունակության հաստատման համար օգտագործվում են նյութական հավասարակշռության հետազոտությունները, ապա անհրաժեշտ է ներկայացնել աղեստամոքսային տրակտում ազդող նյութի կայունության գնահատման մասին տեղեկություններ պարունակող լրացուցիչ տվյալներ՝ բացառությամբ այն դեպքերի, երբ ազդող նյութի ներմուծված դեղաչափի ≥ 85 %-ը դուրս է բերվում մեզի հետ՝ չփոփոխված ազդող նյութի տեսքով։ Աղեստամոքսային տրակտում ազդող նյութի կայունության հաստատումը պարտադիր է, եթե դրա ներթափանցման լավ ունակությունը հիմնավորելու համար օգտագործվում են Сасо-2 բջիջների գծի վրա in vitro հետազոտությունները։ Աղեստամոքսային տրակտում ազդող նյութի կայունությունն անհրաժեշտ է փաստաթղթավորել դեղագրքային միջավայրերի կամ ստամոքսահյութն ու աղիքային հյութը նմանակող միջավայրերի օգտագործմամբ։ Դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում պատշաճ հիմնավորման առկայության դեպքում թույլատրվում է ազդող նյութի կայունության գնահատման ռելևանտ այլ մեթոդների օգտագործումը։ Ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի լուծույթներն անհրաժեշտ է ինկուբացնել 37,0 ± 0,5 °С ջերմաստիճանի պայմաններում՝ այդ հյութերի հետ ազդող նյութի in vivo շփման ժամանակահատվածին համապատասխանող ժամկետում, այն է՝ 1 ժամ՝ ստամոքսահյութում և 3 ժամ՝ աղիքային հյութում։ Լուծույթում ազդող նյութի կոնցենտրացիան այնուհետև որոշվում է վալիդացված մեթոդի օգտագործմամբ։ > 10 % ծավալով ազդող նյութի զգալի դեգրադացումը թույլ չի տալիս այն դասակարգել ԴԿՀ-ին համապատասխան՝ որպես լավ ներթափանցող ազդող նյութ։

IV. Դեղապատրաստուկի պիտանիությունը ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի համար

22. Դեղապատրաստուկը բոլոր հետևյալ պայմանների կատարման դեպքում պիտանի է ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի համար՝

հետազոտվող դեղապատրաստուկի ազդող նյութը (նյութերը) համապատասխանում է՝ ըստ ԴԿՀ-ի, I և III դասերին՝ լուծելիության և ներթափանցման ունակության չափորոշիչների համաձայն.

հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկները արագ ձերբազատմամբ և համակարգային ազդեցությամբ ներքին ընդունման դեղաձևեր են.

հետազոտվող դեղապատրաստուկն ունի ռեֆերենտ պատրաստուկի հետ միևնույն դեղաձևն ու դեղաչափումը։

23. Եթե դեղապատրաստուկի առավելագույն մեկանգամյա թերապևտիկ դեղաչափը չի բավարարում լավ լուծելիության չափորոշիչը, սակայն ռեֆերենտ պատրաստուկի առավելագույն դեղաչափումը լուծելի է պահանջվող պայմաններում, ապա ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի կիրառումն անհրաժեշտ է հիմնավորել հետազոտվող դեղապատրաստուկի՝ դեղաչափի առումով համաչափ դեղակինետիկայի ցուցադրման միջոցով (AUC և Сmах)՝ առավելագույն մեկանգամյա թերապևտիկ դեղաչափը ներառող դեղաչափերի ընդգրկույթում։

24. Հարթշային (բուկալ) կամ ենթալեզվային (սուբլինգվալ) աբսորբմամբ դեղապատրաստուկները պիտանի չեն ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի կիրառման համար։ Դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի օգտագործման վրա հիմնված մոտեցումը բիովեյվերի համար կիրառվում է միայն այն դեպքում, երբ դեղապատրաստուկն ընդունում են ջուր խմելու միջոցով: Եթե դեղապատրաստուկի համար թույլատրվում է նաև ընդունումն առանց ջուր խմելու (օրինակ՝ բերանի խոռոչում դիսպերսվող դեղապատրաստուկներ), ապա անհրաժեշտ է անցկացնել in vivo կենսահամարժեքության հետազոտություն, որի ժամանակ դեղապատրաստուկը կկիրառվի առանց ջուր խմելու:

25. Դեղապատրաստուկի մասով ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի կիրառման հավակնություն ունենալու համար պետք է կատարվեն դեղապատրաստուկի բաղադրությանը (օժանդակ նյութերին) և in vitro լուծման բնութագրերին ներկայացվող չափորոշիչները, որոնք նշված են սույն պահանջների սույն բաժնի 1-ին և 2-րդ ենթաբաժիններում:

1. Օժանդակ նյութերը

26. Անհրաժեշտ է ապահովել, որ հետազոտվող դեղապատրաստուկի բաղադրությունն անբողջությամբ վերարտադրի ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի բաղադրությունը: Հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների օժանդակ նյութերի միջև տարբերությունների առկայության դեպքում դրանք անհրաժեշտ է գնահատել in vivo ազդող նյութի աբսորբման վրա այդ տարբերությունների հնարավոր ազդեցության տեսանկյունից: Տվյալ գնահատումը ներառում է ազդող նյութի հատկությունների և դրա աբսորբման վրա օժանդակ նյութերի ազդեցության վերլուծությունը: ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի կիրառման նպատակով հովանավորը պարտավոր է հիմնավորել այն, թե ինչու իր կողմից առաջարկվող՝ դեղապատրաստուկների օժանդակ նյութերի տարբերությունները չեն ազդելու ուսումնասիրվող ազդող նյութի աբսորբման պրոֆիլի (դրա արագության և աբսորբման աստիճանի) վրա՝ օգտագործելով ֆիզիկաքիմիական հետազոտություններն ու հաշվարկները, ինչպես նաև ռիսկի վրա հիմնված մոտեցումը:

Այդպիսի գնահատում կատարելու համար «լուծումների ծառը» ներկայացված է սույն պահանջների թիվ 2 հավելվածի 1-ին և 2-րդ նկարներում:

27. Հայտատուն պետք է վերլուծի օժանդակ նյութերի հնարավոր ազդեցությունը in vivo ազդող նյութի աբսորբման հետևյալ ասպեկտների վրա՝

հենց ազդող նյութի լուծելիությունը.

օժանդակ նյութերի ազդեցությունը աղեստամոքսային մոտորիկայի վրա.

ազդող նյութի տարանցման ժամանակը և դրա՝ աղիքներ ներթափանցման ունակությունը՝ ներառյալ բջիջների մեմբրաններով տեղափոխման մեխանիզմները:

28. Աբսորբման վրա ազդելու ունակությամբ օժանդակ նյութերը ներառում են ալդոլներ (շաքարային սպիրտներ, օրինակ՝ մանիտոլ, սորբիտոլ), ինչպես նաև մակերևութաակտիվ նյութեր (օրինակ՝ նատրիումի դոդեցիլսուլֆատ):

29. Անհրաժեշտ է գնահատել ազդող նյութի աբսորբման վրա օժանդակ նյութի ազդեցության հնարավոր ռիսկը՝ ֆիզիկաքիմիական հաշվարկների միջոցով՝ հաշվի առնելով՝

ա) դեղաձևի միավորի մեջ օգտագործվող օժանդակ նյութի քանակը.

բ) այն մեխանիզմը, որի միջոցով օժանդակ նյութը կարող է ազդեցություն ունենալ ազդող նյութի աբսորբման վրա.

գ) ազդող նյութի աբսորբման հատկությունները (աբսորբման արագությունը, աստիճանը և մեխանիզմը):

30. Դեղապատրաստուկի դեղագործական մշակման ժամանակ անհրաժեշտ է հաշվի առնել հետազոտվող և ռեֆերենտ պատրաստուկների բաղադրության մեջ այն օժանդակ նյութերի քանակը, որոնք կարող են ազդեցություն ունենալ ազդող նյութի աբսորբման վրա՝ հետազոտվող դեղապատրաստուկում օժանդակ նյութերի բաղադրության և պարունակության նվազագույն փոփոխությունն ապահովելու նպատակով: Թույլատրվում է հաշվի չառնել հաբի թաղանթում ներառված օժանդակ նյութերի աննշան քանակը կամ օժանդակ նյութերի՝ դրանց ազդեցության սահմանված (ապացուցված) շեմից պակաս քանակը:

31. Ըստ ԴԿՀ-ի I դասի ազդող նյութերը համարվում են ցածր ռիսկի միացությունների խումբ՝ դրանց բաղադրության մեջ ներառված օժանդակ նյութերի՝ ըստ ԴԿՀ-ի նյութերի այլ դասերի համեմատ աբսորբման վրա ազդելու ունակության տեսանկյունից, քանի որ դրանք՝

լավ են աբսորբվում.

ունեն աբսորբում, որը սահմանափակված չէ ոչ լուծելիությամբ, ոչ էլ ներթափանցման ունակությամբ:

32. Օժանդակ նյութերի ազդեցության գնահատումն այն դեղապատրաստուկների առնչությամբ, որոնց ազդող նյութերը, ըստ ԴԿՀ-ի, պատկանում են I դասին, պետք է ներառի աբսորբման արագության կամ աստիճանի հնարավոր փոփոխությունների վերլուծությունը: Օրինակ՝ եթե հայտնի է, որ ազդող նյութն ունի ներթափանցման լավ ունակություն ակտիվ բռնման շնորհիվ, ապա ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի կիրառման անհնարինությունը կապված կլինի դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ բռնող փոխադրողներին արգելակելու ունակությամբ օժանդակ նյութերի առկայության հետ: Ըստ ԴԿՀ-ի I դասի՝ դանդաղ աբսորբմամբ ազդող նյութերի առնչությամբ անհրաժեշտ է նաև հաշվի առնել դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ ներառված օժանդակ նյութերի՝ դրա աբսորբումը բարձրացնելու ունակությունը:

33. Այն դեղապատրաստուկների առնչությամբ, որոնց ազդող նյութերը, պատկանում են I-ին դասին՝ ըստ ԴԿՀ-ի, թույլատրելի են հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների օժանդակ նյութերի որակական և քանակական տարբերություններ՝ բացառությամբ ազդող նյութի աբսորբման վրա ազդելու ունակությամբ օժանդակ նյութերի, որոնք պետք է որակապես համընկնեն և նման լինեն ըստ քանակական կազմի (տարբերվեն ռեֆերենտ պատրաստուկում օժանդակ նյութի քանակական պարունակության ± 10 %-ի սահմաններում): Աբսորբման վրա ազդելու ունակությամբ բոլոր օժանդակ նյութերի պարունակության գումարային տարբերությունը պետք է լինի ± 10 %-ի սահմաններում։

34. Օրգանիզմում ըստ ԴԿՀ-ի III դասի ազդող նյութերի վարքագիծը հիմնականում պայմանավորված է օժանդակ նյութերի ազդեցությամբ։ Այդ ազդող նյութերը չունեն ներթափանցման լավ ունակություն և կարող են աբսորբում ունենալ աղեստամոքսային տրակտի յուրահատուկ հատվածում, ինչի պատճառով առկա են բազմաթիվ մեխանիզմներ, որոնց միջոցով օժանդակ նյութերն ունակ են ազդելու դրանց աբսորբման վրա՝ ըստ ԴԿՀ-ի I դասի ազդող նյութերի համեմատ։ Ըստ ԴԿՀ-ի III դասի ազդող նյութերի համար բոլոր օժանդակ նյութերը պետք է ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի բաղադրության հետ նույնը լինեն ըստ իրենց որակական կազմի և նման լինեն ըստ քանակական կազմի (բացառությամբ ժապավենային թաղանթի կամ դեղապատիճի թաղանթի օժանդակ նյութերի)։ Ազդող նյութերի աբսորբման վրա ազդելու ունակությամբ օժանդակ նյութերը պետք է ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի բաղադրության հետ նույնական լինեն՝ ըստ որակական կազմի և նման լինեն՝ ըստ քանակական կազմի (տարբերվեն ռեֆերենտ պատրաստուկում օժանդակ նյութի պարունակության ± 10 %-ի սահմաններում, իսկ աբսորբման վրա ազդելու ունակությամբ՝ բոլոր օժանդակ նյութերի պարունակության գումարային տարբերությունը պետք է լինի ± 10 %-ի սահմաններում)։ Անհրաժեշտ է պահպանել հետազոտվող ու ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների օժանդակ նյութերի քանակական կազմով նմանությունը հաստատող պարամետրերը, որոնք բերված են աղյուսակում։ Օժանդակ նյութերի թույլատրելի տարբերությունների օրինակները բերված են սույն պահանջների թիվ 2 հավելվածում։ Ներկանյութերի և բուրավետիչ նյութերի տարբերությունները թույլատրելի են, եթե դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ դրանց պարունակությունն աննշան է։

35. Մի շարք դեպքերում (օրինակ՝ ռեֆերենտ պատրաստուկի ժապավենային թաղանթի զանգվածի որոշման հետ կապված խնդիրների դեպքում) աղյուսակում բերված պարամետրերի կիրառումը դժվար է լինում։ Աղյուսակում բերվում են կողմնորոշիչ պարամետրեր, որոնք անհրաժեշտ է հաշվի առնել դեղագործական մշակման ընթացքում։ Նշված ցուցանիշներից շեղումները պահանջում են դեղապատրաստուկի գրանցման դոսյեում համապատասխան հիմնավորում՝ ելնելով սույն պահանջների 26-34-րդ կետերում նշված սկզբունքներից։

Աղյուսակ

Ըստ ԴԿՀ-ի III դասի ազդող նյութ պարունակող հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների օժանդակ նյութերի՝ քանակական կազմով նմանությունը հաստատող պարամետրերը

Օժանդակ նյութի տեսակը	Զանգվածից շեղումը, ոչ ավելի
Աբսորբման վրա ազդող օժանդակ նյութեր՝ առանձին նյութը բոլոր նյութերի ամբողջությունը Այլ օժանդակ նյութեր՝ լցանյութ Դեզինտեգրանտներ՝ օսլա այլ Կապակցանյութ Քսանյութեր (լուբրիկանտներ)՝	10%1 10%1 10%2 6%2 2 %2 1%2
ստեարատներ այլ Սահելուն նպաստող նյութեր՝ տալկ այլ Ընդհանուր առմամբ բոլոր օժանդակ նյութերի, այդ թվում՝ աբսորբման վրա ազդող նյութերի փոփոխությունները	0.5 %2 2 %2 2 %2 0.2 %2 10 %2

ՀԱՎԵԼՎԱԾ ԹԻՎ 1 Դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի վրա հիմնված բիովեյվերին ներկայացվող պահանջների

1. Ընդհանուր ցուցումները

Մարդու մոտ ազդող նյութի աղիքային աբսորբման գնահատում կատարելու նպատակով թույլատրվում է այդ ազդող նյութի ներթափանցման ունակության վերլուծության իրականացումը՝ մարդու հաստ աղիքի ադենոկարցինոմայի բջջային գծից ստացվող Сасо-2 էպիթելային բջիջների կուլտիվացվող միաշերտերի օգտագործմամբ։ Сасо-2 բջիջները ենթարկվում են սպոնտան մորֆոլոգիական և կենսաքիմիական դիֆերենցման՝ էնտերոցիտների տեսքով, և դրսևորում են բջջային բևեռայնություն՝ ունենալով ապիկալ խոզանակավոր երիզ, կիպ միջբջջային միացումներ և մի քանի ակտիվ փոխադրիչներ, որոնք նույնական են մարդու բարակ աղիքի բջիջներում ակտիվ փոխադրիչներին։ Էֆլյուքս-փոխադրիչների (օրինակ՝ P-gp, PCRP, MRP2) և բռնող փոխադրիչների (օրինակ՝ PepTl, OATP2B1, MCT1) էքսպրեսիայի ցածր կամ զրոյական ներուժի պատճառով Сасо-2 բջիջների գծի վրա վերլուծության արդյունքների՝ որպես միակ տվյալների օգտագործումն ազդող նյութի ներթափանցման լավ ունակության հիմնավորման համար՝ դրանք ըստ դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի (այսուհետ՝ ԴԿՀ) դասակարգելու նպատակներով կիրառելի է միայն պասիվ դիֆուզիայի միջոցով տեղափոխվող ազդող նյութերի նկատմամբ։

2. Ներթափանցման ունակության վերլուծության մեթոդիկայի վալիդացումը

Ըստ ԴԿՀ-ի ազդող նյութի ներթափանցման ունակության որոշման համար Сасо-2 բջիջների գծի վրա վերլուծությունների պիտանիությունը հաստատվում է ներթափանցման ունակության փորձարարական արժեքների և մարդու մոտ ազդող նյութի աբսորբման աստիճանի միջև աստիճանային (հաջորդական) կախվածության որոշման միջոցով՝ զրոյական, վատ (< 50 %), չափավոր (50-84 %) և լավ (≥ 85 %) ներթափանցման ունակությամբ մոդելային ազդող նյութերի օգտագործմամբ։ Վերլուծության մեթոդիկայի վալիդացման համար անհրաժեշտ է օգտագործել բավարար քանակությամբ մոդելային ազդող նյութեր՝ ներթափանցման ունակության որոշման նպատակով (առնվազն 5 ազդող նյութերի ներթափանցման ունակության յուրաքանչյուր աստիճանի համար՝ լավ, չափավոր և վատ), ինչպես նաև ներթափանցման զրոյական ունակությունը բնորոշող մարկեր (նշիչ)։ Մոդելային ազդող նյութերի հնարավոր օրինակները բերված են 2-րդ աղյուսակում։ Ազդող նյութի ներթափանցման ունակության հուսալի գնահատական ստանալու համար անհրաժեշտ է կիրառել Сасо-2 բջիջների գծի վրա վերլուծության բավարար թվով (առնվազն 3) կրկնություններ։ Որոշված աստիճանային (հաջորդական) կախվածությունը պետք է տրամադրի վատ, չափավոր և լավ ներթափանցման ունակությամբ ազդող նյութերի դիֆերենցման հնարավորություն։

Պետք է հաստատվի Сасо-2 բջիջների գծի միաշերտի պահպանվածությունը՝ փորձն սկսելուց առաջ և դրա ավարտից հետո՝ տրանսէպիթելային էլեկտրական դիմադրության ցուցանիշների և (կամ) այլ համապատասխան ցուցանիշների համեմատության միջոցով։

Сасо-2 բջիջների գծի միաշերտի պահպանվածությունը պետք է ցուցադրվի աղյուսակում թվարկված՝ ապացուցված զրոյական ներթափանցման ունակությամբ ազդող նյութերի միջոցով։

Վերլուծության մեթոդիկայի վալիդացման ընթացակարգի նկարագրությունը պետք է ներառի՝

մեթոդի պիտանիության որոշման համար օգտագործված՝ մոդելային ազդող նյութերի ցանկը՝ մարդու մոտ դրանց աբսորբման աստիճանի մասին տվյալներով (միջին, ստանդարտ շեղում, տատանման գործակից).

յուրաքանչյուր մոդելային ազդող նյութի ներթափանցման ունակության արժեքները (միջին, ստանդարտ շեղում, տատանման գործակից).

յուրաքանչյուր մոդելային ազդող նյութի ներթափանցման ունակության դասի նշումը.

ազդող նյութի ներթափանցման ունակությունից դրա աբսորբման աստիճանի կախվածության գրաֆիկը (գրաֆիկի վրա «միջին ± ստանդարտ շեղման» կամ 95 % վստահելի միջակայքի տեսքով արժեքները ներկայացնելով).

հետազոտվող ազդող նյութի՝ ըստ ԴԿՀ-ի դասի որոշման ժամանակ օգտագործված՝ ներթափանցման լավ ունակության սահմանի և ներթափանցման լավ ունակությունը որոշելու համար ընտրված մոդելային ազդող նյութի նշումը։

Հաշվետվության մեջ անհրաժեշտ է լրացուցիչ ներկայացնել՝

հետազոտության մեթոդիկայի նկարագրությունը.

դոնորական հեղուկում ազդող նյութի օգտագործված կոնցենտրացիաները.

վերլուծական մեթոդիկայի նկարագրությունը.

ազդող նյութի ներթափանցման ունակության հաշվարկման համար օգտագործված հավասարումը.

Сасо-2 բջիջների գծի էֆլյուքս-ներուժի մասին տեղկություններ (օրինակ՝ հայտնի ազդող նյութի համար երկուղղորդված փոխադրման տվյալների տեսքով)։

3. Ներթափանցման ունակության վերլուծության մեթոդիկան

Փորձի ընթացքում պետք է որոշվի հետազոտվող ազդող նյութի պասիվ դիֆուզիան։ Ազդող նյութի պասիվ դիֆուզիայի առկայությունը հաստատվում է համապատասխան թեստ-համակարգում, որի բջիջները էքսպրեսում են հայտնի էֆլյուքս-փոխադրիչները։ Պասիվ դիֆուզիայի հաստատման եղանակներից մեկը ազդող նյութի in vitro չափված ներթափանցման ունակության և դրա ելակետային կոնցենտրացիայի կախվածության բացակայության որոշումն է (օրինակ՝ այդ կախվածության բացակայությունն այն դեղաչափումների համար, որոնք կազմում են 250 մլ միջավայրում լուծված ազդող նյութի առավելագույն դեղաչափման 0,01, 0,10 և 1,00 մասը)։ Պասիվ դիֆուզիան կարող է հաստատվել նաև ազդող նյութի տեղափոխման ուղղության (էֆլյուքս-հարաբերակցության, այսինքն՝ բջջի բազոլատերալ-ապիկալ ուղղության և ապիկալ-բազոլատերալ ուղղության միջև ազդող նյութի թվացյալ ներթափանցման ունակության (Рթվաց.) հարաբերակցության) գնահատման միջոցով, որն ազդող նյութի ընտրված կոնցենտրացիաների համար պետք է կազմի < 2։ Էֆլյուքս-հարաբերակցությունը հաշվարկվում է հետևյալ բանաձևով՝

որտեղ՝

-ը՝ բազոլատերալ-ապիկալ ուղղությամբ ազդող նյութի թվացյալ ներթափանցման ունակությունն է.

-ը՝ ապիկալ-բազոլատերալ ուղղությամբ ազդող նյութի թվացյալ ներթափանցման ունակությունը։

Էֆլյուքս-փոխադրիչների ֆունկցիոնալ էքսպրեսիան պետք է ստուգվի երկուղղորդված փոխադրման հետազոտությունների կիրառմամբ, որոնցով հաստատվում է փոխադրիչները չհագեցնող կոնցենտրացիաներով օգտագործվող էֆլյուքս-փոխադրիչների համար ընտրված հիմնանյութերի (օրինակ՝ դիգօքսինի, վինբլաստինի, ռոդամին 123-ի) ասիմետրիկ ներթափանցման ունակությունը։

Ներթափանցման ունակության հետազոտություններում օգտագործվող՝ հետազոտվող ազդող նյութի կոնցենտրացիաները պետք է հիմնավորված լինեն հայտատուի կողմից։ Сасо-2 բջիջների գծի վրա ազդող նյութի ներթափանցման ունակության վերլուծության վալիդացված մեթոդիկայում պետք է կիրառվեն մեթոդիկայի վալիդացման ժամանակ սահմանված պայմանները և ներառվեն դոնորական հեղուկ ներթափանցման չափավոր և լավ ունակությամբ մոդելային ազդող նյութերն ու հետազոտվող ազդող նյութը՝ որպես ներքին ստանդարտներ՝ նշված վերլուծության մեթոդիկայի հաստատունության հաստատման համար։ Ներքին ստանդարտների ընտրությունը պետք է հիմնված լինի հետազոտվող ազդող նյութի հետ դրանց համատեղելիության վրա, այսինքն՝ դրանք չպետք է դրսևորեն հետազոտվող ազդող նյութի հետ որևիցէ էական ֆիզիկական, քիմիական և տեղափոխմամբ միջնորդավորված փոխազդեցություն։ Ներքին ստանդարտների ներթափանցման ունակությունը կարող է որոշվել Сасо-2 բջիջների գծի միևնույն միաշերտերում կամ նույն պլանշետի վրա բջիջների միաշերտերում հետազոտվող ազդող նյութի գնահատումից հետո, եթե ներքին ստանդարտները հնարավոր չէ ներառել միևնույն բջջային կուլտուրայի մեջ, որում գնահատվել է հետազոտվող ազդող նյութի ներթափանցման ունակությունը։ Մի շարք տարբեր փորձարկումների, ինչպես նաև վերլուծության մեթոդիկայի վալիդացման ժամանակ ստացված՝ ներքին ստանդարտների ներթափանցման ունակության արժեքները պետք է միմյանց հետ հարաբերակցվեն (մոտ լինեն)։ Հաշվետվության մեջ պետք է նշվեն ներքին ստանդարտների և մոդելային հիմնանյութի համար ընդունելիության չափորոշիչները՝ էֆլյուքս-փոխադրիչի համար։ Անհրաժեշտ է նշել փորձարկման վերջում ազդող նյութի և ներքին ստանդարտների միջին ձերբազատումը։ Ազդող նյութի՝ < 80 % ձերբազատման դեպքում պետք է կատարվի նյութական հավասարակշռության գնահատում՝ ներառյալ ազդող նյութի մնացորդային քանակության չափումը Сасо-2 բջիջների գծի միաշերտում և այն բուֆերային միջավայրում, որը գտնվում է փորձարկումների համար նախատեսված սարքում։

Ըստ ԴԿՀ-ի՝ դասակարգման համար հետազոտվող ազդող նյութի ներթափանցման ունակության գնահատումը կարելի է պարզեցնել ներթափանցման լավ ունակությամբ ներքին ստանդարտի ընտրության դեպքում, որի արժեքը գտնվում է ներթափանցման չափավոր և լավ ունակությունների միջև որոշված սահմանին մոտ։ Տվյալ դեպքում հետազոտվող ազդող նյութը համարվում է ներթափանցման լավ ունակությամբ ազդող նյութ, եթե դրա ներթափանցման ունակության արժեքը հավասար է կամ գերազանցում է ներթափանցման լավ ունակությամբ ընտրված ներքին ստանդարտի համար ներթափանցման ունակության արժեքը։

Հետազոտվող ազդող նյութի ներթափանցման լավ ունակության հիմնավորման համար անհրաժեշտ տեղեկությունները (ներթափանցման ունակության միջին արժեքը, դրա ստանդարտ շեղումը, տատանման գործակիցը) պետք է ներառեն՝

հետազոտվող ազդող նյութի ներթափանցման ունակության մասին տվյալներ.

օգտագործված ներքին ստանդարտների ներթափանցման ունակության մասին տվյալներ.

in vitro ազդող նյութի աղեստամոքսային կայունության մասին տվյալներ.

ազդող նյութի պասիվ դիֆուզիայի մեխանիզմը հիմնավորող տվյալներ։

Աղյուսակ

Մոդելային ազդող նյութերի օրինակներ՝ Сасо-2 բջիջների գծի օգտագործմամբ ազդող նյութի ներթափանցման ունակության վերլուծության մեթոդիկայի վալիդացման համար

Ներթափանցման ունակության դասը կամ հիմնանյութի տեսակը	Ազդող նյութը
Ներթափանցման լավ ունակություն (fa ≥ 85 %)	Անտիպիրին Կոֆեին Կետոպրոֆեն Նապրօքսեն Թեոֆիլին Մեթոպրոլոլ Պրոպրանոլոլ Կարբամազեպին Ֆենիտոին Դիզոպիրամիդ Մինօքսիդիլ
Ներթափանցման չափավոր ունակություն (fa = 50 - 84 %)	Քլորամֆենիկոլ Կրեատինին Տերբուտալին Հիդրոքլորոտիազիդ Էնալապրիլ Ֆուրոսեմիդ Մեթֆորմին Ամիլորիդ Ատենոլոլ Ռանիտիդին
Ներթափանցման վատ ունակություն (fa 50 %)	Ֆամոտիդին Նադոլոլ Սուլպիրիդ Լիզինոպրիլ Ացիկլովիր Ֆոսկարնետ Մանիտոլ Քլորոտիազիդ Պոլիէթիլենգլիկոլ 400 Էնալապրիլատ
Ներթափանցման զրոյական ունակություն	ՖԻԹՑ-դեքստրան Պոլիէթիլենգլիկոլ 4000 Լյուցիֆեր դեղին Ինուլին Լակտուլոզա
Մոդելային հիմնանյութեր՝ էֆլյուքս-փոխադրիչների համար	Դիգօքսին Պակլիտաքսել Խինիդին Վինբլաստին

ՀԱՎԵԼՎԱԾ ԹԻՎ 2 Դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի վրա հիմնված բիովեյվերին ներկայացվող պահանջների

1. Հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկներում օժանդակ նյութերի բաղադրության տարբերությունների գնահատման ալգորիթմները

Նկար 1. I դասի ազդող նյութեր պարունակող դեղապատրաստուկի գնահատման ալգորիթմը

Նկար 2. Ըստ դասակարգման՝ կենսադեղագործական համակարգի III դասի ազդող նյութեր պարունակող դեղապատրաստուկի գնահատման ալգորիթմը

2. Հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկներում օժանդակ նյութերի բաղադրության թույլատրելի տարբերությունների օրինակներ

Օրինակ 1. Դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի վրա հիմնված բիովեյվեր՝ ըստ դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի I դասի ազդող նյութ պարունակող դեղապատրաստուկի համա

Հետազոտվող դեղապատրաստուկի որակական կազմը համընկնում է ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի որակական կազմի հետ։ Սորբիտոլի (ազդող նյութի աբսորբման վրա հայտնի կամ կասկածվող ազդեցությամբ օժանդակ նյութ) քանակական պարունակությունը տարբերվում է ռեֆերենտ դեղապատրաստուկում դրա պարունակությունից։ Ընդ որում, հետազոտվող պատրաստուկում սորբիտոլի քանակական պարունակությունը գտնվում է թույլատրելի ընդգրկույթում (45-55 մգ), որը հաշվարկվել է ռեֆերենտ պատրաստուկում սորբիտոլի պարունակության հիման վրա (50 մգ ± 10 %)։

Օրինակ 2. Դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի վրա հիմնված բիովեյվեր՝ ըստ դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի III դասի ազդող նյութ պարունակող դեղապատրաստուկի համար

Հետազոտվող դեղապատրաստուկի որակական կազմը համընկնում է ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի որակական կազմի հետ։ Սորբիտոլի (ազդող նյութի աբսորբման վրա հայտնի կամ կասկածվող ազդեցությամբ օժանդակ նյութ) քանակական պարունակությունը տարբերվում է ռեֆերենտ դեղապատրաստուկում դրա պարունակությունից։ Ընդ որում, հետազոտվող պատրաստուկում սորբիտոլի քանակական պարունակությունը գտնվում է 9 -11 մգ թույլատրելի ընդգրկույթում, որը հաշվարկվել է ռեֆերենտ դեղապատրաստուկում սորբիտոլի քանակական պարունակության հիման վրա (10 մգ ± 10%)։ Այլ օժանդակ նյութերի քանակական պարունակության տարբերությունները գտնվում են Դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի վրա հիմնված բիովեյվերին ներկայացվող պահանջների 35-րդ կետում բերված աղյուսակում նշված սահմաններում։

ՀԱՎԵԼՎԱԾ ԹԻՎ 3 Դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի վրա հիմնված բիովեյվերին ներկայացվող պահանջների

Դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի վրա հիմնված բիովեյվերին ներկայացվող պահանջների կիրառման պայմանների

Պահանջների դրույթը	Կիրառման պայմանները
Ընդհանուր դրույթները
դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի վրա հիմնված բիովեյվերի կիրառելիությունը ոչ գծային դեղակինետիկա ունեցող ազդող նյութերի նկատմամբ	ոչ գծային դեղակինետիկա ունեցող ազդող նյութերի նկատմամբ թույլատրվում է կիրառել դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի վրա հիմնված բիովեյվեր, եթե դրանք համապատասխանում են ըստ դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի (այսուհետ՝ ԴԿՀ) I դասի կամ III դասի համար լուծելիության և ներթափանցման ունակության չափորոշիչներին։
ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի կիրառման թույլատրելիությունը համակցված դեղապատրաստուկների համար, որոնց բաղադրության մեջ ներառված ազդող նյութերից միայն մեկն է համապատասխանում դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի վրա հիմնված բիովեյվերի չափորոշիչներին, իսկ մնացած նյութերը չեն համապատասխանում	ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերը թույլատրվում է, եթե համակցված դեղապատրաստուկի բոլոր ազդող նյութերը համապատասխանում են ըստ ԴԿՀ-ի I դասի կամ III դասի չափորոշիչներին։ Եթե ազդող նյութերից առնվազն մեկն ըստ ԴԿՀ-ի I դասի կամ III դասի ազդող նյութ չէ, ապա չպետք է բացառվի այն հնարավորությունը, որ համակցված դեղապատրաստուկի դեղաձևն ու բաղադրությունը կազդեն այդ in vivo ազդող նյութի վարքագծի վրա։
նեղ թերապևտիկ ինդեքսով դեղապատրաստուկները ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի կիրառման ոլորտից բացառելու պատճառը՝ չնայած ըստ ԴԿՀ-ի I դասի կամ III դասի այդ ազդող նյութերի աբսորբման արագության ու աստիճանի՝ միայն դրանց լուծելիությունից և ներթափանցման ունակությունից կախվածությանը և նեղ թերապևտիկ ինդեքսից կախվածության բացակայությանը	նեղ թերապևտիկ ինդեքսով դեղապատրաստուկներն այն պատրաստուկներն են, որոնց համար դեղաչափի կամ արյան մեջ կոնցենտրացիայի աննշան տարբերությունները կարող են հանգեցնել դեղաչափից կամ կոնցենտրացիայով պայմանավորված՝ լուրջ խնդիրների (թերապևտիկ անարդյունավետության կամ անցանկալի ռեակցիաների) առաջացմանը։ Այդ դեղապատրաստուկների համար բնորոշ է «դեղաչափ-արձագանք» կախվածության կտրուկ տեսակը դեղաչափերի սովորական ընդգրկույթում կամ ազդող նյութի արդյունավետ կոնցենտրացիաների և լուրջ թունավորության հետ կապված կոնցենտրացիաների միջև նեղ ընդգրկույթը։ Այսպիսով, այդ դեղամիջոցների դեղաչափերն անհրաժեշտ է զգուշորեն տիտրել և մշտադիտարկել։ Չնայած նեղ թերապևտիկ ինդեքսով դեղապատրաստուկների բացակայությանը՝ նշված դեղապատրաստուկների in vivo կենսահամարժեքության հաստատմանը ներկայացվում են հատուկ պահանջներ (օրինակ՝ ընդունելիության առավել խիստ չափորոշիչներ (Cmax-ի համար՝ 90 % վստահելի միջակայք, և (կամ) AUC-ը պետք է գտնվի 90,00 - 111,00 % ընդգրկույթում) և հետազոտության բովանդակային պլանի որոշակի առանձնահատկություններ)։   ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի սկզբունքները հնարավորություն չեն տալիս սահմանելու բիովեյվերի առավել խիստ չափորոշիչներ։ Այդ պատճառով ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերը նեղ թերապևտիկ ինդեքսով դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության որոշման համար պիտանի in vitro հետազոտություն չէ։
ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի կիրառման չափորոշիչները
ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի կիրառման թույլատրելիությունն այն դեպքում, երբ հետազոտվող ու ռեֆերենտ պատրաստուկները պարունակում են միևնույն ազդող նյութի աղերի տարբեր ձևեր	ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի կիրառումը թույլատրվում է այն դեպքում, երբ հետազոտվող ու ռեֆերենտ դեղապատրաստուկները պարունակում են ազդող նյութի տարբեր (պարզ) աղեր՝ պայմանով, որ երկու աղերը պատկանում են ըստ ԴԿՀ-ի՝ I դասին (ունեն լավ լուծելիություն և ներթափանցման լավ ունակություն)։   ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերը չի կիրառվում, եթե հետազոտվող ղեղապատրաստուկը պարունակում է ազդող նյութ, որն իր կազմությամբ (պարզ եթեր, բարդ եթեր, իզոմեր, իզոմերների խառնուրդ, համալիր միացություն կամ այլ քիմիական ածանցյալ) տարբերվում է ռեֆերենտ պատրաստուկի ազդող նյութի կազմությունից, քանի որ այդ տարբերությունները կարող են հանգեցնել կենսամատչելիության տարբերությունների, որոնք հնարավոր չէ հայտնաբերել ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի հիմնավորման համար օգտագործվող փորձերի միջոցով։ ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի կիրառման հնարավորության հիմնավորման գիտական ասպեկտներից բացի՝ անհրաժեշտ է հաշվի առնել Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների պահանջները։
լուծելիության գնահատման ժամանակ ազդող նյութի այլ աղի հետ կապված՝ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի զանգվածի փոփոխությունը հաշվի առնելու անհրաժեշտությունը	ԴԿՀ-ում անմիջականորեն դասակարգվում է ազդող նյութը (հիմքը)։ Կոնկրետ ազդող նյութի դեղաչափը փորձի ժամանակ պետք է նույնական լինի՝ անկախ դրա աղի տեսակից։ Հետևաբար, «ազդող նյութի զանգվածի տարբերություններ» հասկացությունը տվյալ իրավիճակում կիրառելի չէ։
միայն նախադեղանյութի տեսքով ներծծվող նախադեղանյութերի նկատմամբ ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի կիրառման հիմնավորումը	ԴԿՀ-ն հիմնվում է կոնկրետ ազդող նյութի լուծելիության և ներթափանցման ունակության չափորոշիչների վրա։ Դասակարգման խումբը չի կարող վերաբերվել այլ միացությունների, օրինակ՝ ելակետային նյութին կամ նյութափոխանակիչին։ Լուծելիության չափորոշչի գնահատումը կատարվում է՝ ելնելով այն ենթադրությունից, որ դեղապատրաստուկն ընդունվում է ջրի որոշակի քանակությամբ։ Տվյալ պայմանը կիրառելի չէ նյութափոխանակիչի համար, եթե միայն այն չի առաջանում անմիջապես ընդունումից հետո և աբսորբումից առաջ։ ԴԿՀ-ն կիրառվում է դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ ներառված ազդող նյութի նկատմամբ, քանի որ պատրաստուկների նմանությունը հաստատելու համար օգտագործվում է այդ ազդող նյութի in vitro լուծումը։
Լուծելիությունը
լուծելիության գնահատման մասով փորձի ժամանակ pH-ի հաստատունության պահպանումը	թույլատրվում են լուծույթի pH-ի պահպանման տարբեր մեթոդներ։ Եթե պահանջվում է պահպանել pH-ի հաստատունությունը, ապա անհրաժեշտ է հիմնավորել ընտրված մեթոդը։ ± 0,1-ի սահմաններում pH-ի շեղումը համարվում է ընդունելի։
լուծելիության որոշման տևողության սահմանումը	հավասարակշիռ լուծելիության գնահատման դեպքում լուծելիության որոշման տևողությունը պետք է գիտականորեն հիմնավորվի՝ ելնելով հավասարակշիռ վիճակի ապահովման համար անհրաժեշտ ժամանակից։ Այն դեպքերում, երբ հավասարակշիռ լուծելիությունը հնարավոր չէ որոշել, լուծելիության փորձի տևողությունը պետք է գիտականորեն հիմնավորվի՝ հաշվի առնելով in vivo աբսորբման ակնկալվող ժամանակը։
լուծելիության մասով փորձարկման ժամանակ բուֆերային լուծույթների իոնային ուժի ազդեցության հաշվառումը	բուֆերային լուծույթների իոնային ուժը չի ազդում ազդող նյութերի լուծելիության վրա։
լուծելիության գնահատման կրկնությունների միջին արժեքների կամ լուծելիության ստացված նվազագույն արժեքի կիրառման թույլատրելիությունը՝ տրված pH-ի պարագայում լուծելիության որոշման առանձին արդյունքների միջև ցուցանիշների զգալի փոփոխականության դեպքում	լավ լուծելի ազդող նյութերի համար լուծելիության անհատական որոշման արժեքների միջև չպետք է առաջանա էական փոփոխականություն։ Սակայն փոփոխականության առկայության դեպքում լուծելիության որոշումը պետք է հիմնված լինի լուծելիության գնահատման կրկնությունների միջին արժեքի վրա։
լուծելիության հիմնավորման համար գիտական գրականության տվյալների կամ գիտական այլ տվյալների օգտագործման թույլատրելիությունը՝ որպես հենքային տվյալներ՝ ԴԿՀ-ի համապատասխան դասում ազդող նյութի դասակարգման համար	ազդող նյութի լուծելիության որոշման համար անհրաժեշտ է ներկայացնել լուծելիության մասին փորձարարական տվյալներ։ Գիտական քիմիատեխնոլոգիական և դեղագործական տվյալները ներկայացվում են միայն լուծելիության մասին եզրահանգումների հետագա հաստատման համար։
լուծելիության գնահատման ժամանակ ազդող նյութի դեգրադացման համար այլ սահմանի օգտագործման թույլատրելիությունը՝ Դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի վրա հիմնված բիովեյվերին ներկայացվող պահանջներով (այսուհետ՝ Պահանջներ) սահմանված՝ 10 %-ից ոչ ավելի սահմանի համեմատ	ազդող նյութի դեգրադացման՝ 10 %-ից ոչ ավելի սահմանը որոշվել է՝ ապահովելու համար այն, որ տեղի չունենա լուծելիության ցուցանիշի գերազանցում, որը կապված է նյութի՝ լուծույթ անցնելու հետ, այլ ոչ թե այդ ազդող նյութի դեգրադացման հետ։ Նշված սահմանը կարող է ապահովվել փորձի պայմաններում։
Ներթափանցման ունակությունը
Сасо-2 բջջային գծի փոխարեն ամբողջությամբ վալիդացված այլ բջջային գծերի (օրինակ՝ MDCKII, LLC-PK1) օգտագործման թույլատրելիությունը՝ ըստ ԴԿՀ-ի ազդող նյութի ներթափանցման ունակության գնահատական ստանալու համար	ազդող նյութի ներթափանցման ունակությունը կարող է սկզբունքորեն գնահատվել այլ in vitro մեթոդներով (բջիջների այլ գծեր, օրինակ՝ MDCKII), in situ (Loc-1-Gut) կամ ex vivo (առնետի աղիքներից ձևավորված՝ շրջված պարկի մոդել)։ Քանի որ in vitro մոտեցումների միջոցով ազդող նյութերի ներթափանցման ունակության գնահատման փորձը մեծ չէ, ապա անհրաժեշտ է կիրառել այնպիսի մեթոդ, որի համար կուտակվել է կիրառման առավելագույն փորձը, ինչպիսին է Сасо-2 բջջային գիծը։ Բջջային գծերի կամ կենդանիների հիման վրա ex vivo և in situ այլ մեթոդների վերաբերյալ փորձարարական տվյալների կուտակմանը զուգընթաց՝ այդ տվյալները հետագայում թույլատրվում է օգտագործել խիստ վալիդացման և ստանդարտացման առկայության դեպքում՝ Պահանջների թիվ 1 հավելվածում շարադրված սկզբունքներին համապատասխան։
Сасо-2 բջջային գծի վրա վալիդացված հետազոտություններում ներթափանցման չափավոր ունակություն (50- 84 %) դրսևորող՝ աղեստամոքսային տրակտում անկայուն ազդող նյութերի՝ ներթափանցման վատ ունակությամբ ազդող նյութերի խմբում դասակարգման պատճառները	միայն ներթափանցման լավ ունակությամբ ազդող նյութերին է տրվում ըստ ԴԿՀ-ի I դասը (ինչն արտադրողի համար ապահովում է լրացուցիչ ճկունություն՝ օժանդակ նյութերի բաղադրությունը փոփոխելիս, և տալիս է լուծման համար առավել լայն չափորոշիչներ կիրառելու հնարավորություն (> 85 %՝ 30 րոպեի ընթացքում))։ Ներթափանցման լավ ունակությունից տարբերվող ներթափանցման ունակությամբ ազդող նյութերը (այսինքն՝ ներթափանցման չափավոր կամ վատ ունակությամբ նյութերը) տվյալ դասում դասակարգելը չի թույլատրվում դասակարգման կենսադեղագործական համակարգի վրա հիմնված բիովեյվերի համատեքստում։ Աղեստամոքսային տրակտում անկայուն ազդող նյութերի համար հնարավոր չէ հաստատել in vivo ներթափանցման լավ ունակությունը։ Այն դեպքերում, երբ ներթափանցման լավ ունակությունը հնարավոր չէ միանշանակ հաստատել Պահանջներում նկարագրված մեթոդներից մեկի միջոցով, ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի կիրառումը հնարավոր է, եթե ազդող նյութը համապատասխանում է ըստ ԴԿՀ-ի III դասի չափորոշիչներին (դեղապատրաստուկն ունի բաղադրության և օժանդակ նյութերի պարունակության փոփոխության մասով սահմանափակումներ և շատ արագ լուծելի է (15 րոպեի ընթացքում տեղի է ունենում ազդող նյութի ≥ 85 %-ի ձերբազատում))։
ազդող նյութի ներթափանցման ունակության հուսալի գնահատական ստանալու համար անհրաժեշտ ընտրանքի չափի ապահովումը	հետազոտությունների կրկնությունների պլանավորվող քանակը, որն անհրաժեշտ է ազդող նյութի ներթափանցման ունակության դասի ճիշտ որոշման համար, դժվար է միանշանակ որոշել, քանի որ այն պայմանավորված է յուրաքանչյուր առանձին վերլուծության փոփոխականությամբ։ Վերլուծությունների տվյալ խմբին բնորոշ է միջլաբորատոր բարձր փոփոխականություն, որի համար գիտական բժշկական և քիմիադեղագործական գրականության մեջ (J Pharm Sci (97), 2008. Eur J Pharm&Biopharm (114), 2017)) սահմանված են փոփոխականության հնարավոր աղբյուրները։ Միջլաբորատոր փոփոխականությունն էապես ցածր է ազդող նյութի՝ ըստ ԴԿՀ-ի I դասին պատկանելու դեպքում՝ III դասի համեմատ։ Այն ազդող նյութերի վերաբերյալ, որոնց համար Рթվաց. >10x10-6 սմ/վ-ից, առկա են չափավոր փոփոխականության (5 - 20 %) մասին տվյալներ, որոնք ներկայացվել են գիտական բժշկական և քիմիադեղագործական գրականության մեջ (Eur J Pharm Sci (56), 2014. J Pharmcol & Toxicol Methods (70), 2014)։ Այդ կապակցությամբ քիչ հավանական է, որ բարձր փոփոխականությունը կհանգեցնի ազդող նյութի ներթափանցման լավ ունակության սխալ գնահատմանը։ Сасо-2 գծի էպիթելային բջիջների միաշերտերի օգտագործմամբ վերլուծությունների համար նվազագույն հիմնավորված է համարվում հետազոտությունների 3 կրկնությունների կատարումը։
ներթափանցման վատ, չափավոր և լավ ունակությամբ դեղապատրաստուկների համար Рթվաց. ստացված արժեքների վիճակագրական դիֆերենցման մոտեցումներն այն դեպքում, երբ յուրաքանչյուր խմբից դեղապատրաստուկների համար առանձին արժեքները համեմատելիս Рթվաց. արժեքները վերադրվում են միմյանց վրա	փորձարարական արժեքների վիճակագրական դիֆերենցման նպատակն է դիխոտոմիկ արդյունքի ստացումը (ազդող նյութը դրսևորում է կամ չի դրսևորում ներթափանցման լավ ունակություն)։ Պահանջների թիվ 1 հավելվածում թվարկված՝ ռեֆերենտ ազդող նյութերի in vivo-ներթափանցման ունակությունը հաստատվել է մարդու մասնակցությամբ հետազոտություններով, որոնք ցույց են տալիս, որ այդ ազդող նյութերի ներթափանցման ունակության միջին արժեքները թույլ են տալիս դրանք հստակ բաժանել ներթափանցման վատ, չափավոր և լավ ունակությամբ նյութերի։ Сасо-2 բջիջների գծի հիման վրա փորձարարական համակարգերը թույլ են տալիս կատարել դրանց վալիդացումը՝ նշված ռեֆերենտ ազդող նյութերի օգտագործմամբ՝ ըստ ԴԿՀ-ի հետազոտվող ազդող նյութի դասի որոշման նպատակներով։ Հաջող վալիդացման համար անհրաժեշտ է ստանալ դիֆերենցված արդյունքներ՝ օգտագործելով in vitro ներթափանցման լավ, չափավոր և վատ ունակությամբ ազդող նյութեր։ Եթե ներթափանցման վատ, չափավոր և լավ ունակությամբ ազդող նյութերի համար միջին արժեքները փորձարարական որոշման ժամանակ վերադրվում են միմյանց վրա, ապա դա վկայում է կազմակերպությունում Сасо-2 բջջային գծի օգտագործմամբ հետազոտության մեթոդիկայի կազմակերպման կամ կատարման հետ կապված հավանական խնդիրների մասին։ Հետազոտվող ազդող նյութի ներթափանցման ունակության դասը հաստատելու համար վերլուծությունը ստանդարտացվում է ըստ նշված ռեֆերենտ ազդող նյութերի։ Հետազոտվող ազդող նյութը դասակարգվում է որպես ներթափանցման լավ ունակությամբ նյութ, եթե դրա ներթափանցման թվացյալ ունակությունը (Рթվաց.) հավասար է կամ գերազանցում է ներթափանցման լավ ունակությամբ ռեֆերենտ ազդող նյութի այդ ունակությունը։ Տվյալ դեպքում արդյունքների հետագա վիճակագրական դիֆերենցման կատարում չի պահանջվում։
Դեղապատրաստուկի պիտանիությունը ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի համար
հետազոտվող ու ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների տարբեր դեղաձևերի օգտագործման սահմանափակումները՝ ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի համար բերանում դիսպերսվող հաբերի համար ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի կիրառման սահմանափակումները՝ պայմանով, որ դրանք կիրառվում են առանց ջուր խմելու	միևնույն ազդող նյութի դեղաձևերի տարբերությունները կարող են ազդել դրա in vivo վարքագծի վրա։ Տարբեր դեղաձևերի և օժանդակ նյութերի առնչությամբ կոնկրետ ցուցումները դիտարկվել են Պահանջներում, այդ թվում՝ հաշվի առնելով դեղաձևի հետ կապված տարբերությունների ազդեցությունը in vivo ազդող նյութի վարքագծի վրա, և կենսահամարժեքության մասին սխալ եզրակացություն (եզրահանգում) կատարելու հավանականության հետ կապված ռիսկի նվազեցման նպատակով։ Պահանջների դրույթների կիրառումը թույլատրվում է դեղապատրաստուկի մշակման ժամանակ մի դեղաձևը մյուսով փոխարինելու համար, եթե դա հիմնավորված է, օրինակ՝ նախորդ in vivo տվյալներով։   քանի որ ստամոքսի մնացորդային ծավալը զգալիորեն փոքր է 250 մլ-ից, ապա 250 մլ լուծման միջավայրում ազդող նյութի լուծելիության գնահատումը կիրառելի չէ այն դեղապատրաստուկների նկատմամբ, որոնք ընդունվում են առանց ջուր խմելու։ Լուծելիության դասի սահմանման համար պահանջվող՝ լուծման միջավայրի ծավալի որոշումը դժվար կլինի բերանում դիսպերսվող հաբերի համար՝ պայմանով, որ դրանք կիրառվում են առանց ջուր խմելու։ Լուծման ուսումնասիրության ընթացիկ մեթոդիկան սահմանափակ կերպով պիտանի է այն դեղապատրաստուկի համար, որի դիսպերսումը բերանի խոռոչում տեղի է ունենում առանց մի բաժակ ջուր ընդունելու։ Այդ դեղապատրաստուկների համար անհրաժեշտ է անցկացնել բերանում դիսպերսվող հաբերով կենսահամարժեքության հետազոտություն՝ պայմանով, որ դրանք չեն ընդունում ջրով։
Օժանդակ նյութերը
աբսորբման՝ ֆիզիոլոգիապես հիմնավորված դեղակինետիկ մոդելավորման in silico մեթոդիկայի կիրառման թույլատրելիությունը՝ օժանդակ նյութի՝ առաջարկվող ընդգրկույթներից ավելի փոփոխության հնարավոր ազդեցության (ներառման կամ բացառման) հետ կապված դեղաձևի վարքագծի փոփոխության ռիսկի գնահատման համար	in silico աբսորբման՝ ֆիզիոլոգիապես հիմնավորված դեղակինետիկ մոդելավորումը կիրառվում է դեղաձևի փոփոխության հետևանքով պատրաստուկի վարքագծում ռիսկի գնահատման համար։ Սակայն ներկայումս այդպիսի մոդելներով հնարավոր չէ սպառիչ կերպով կանխագուշակել աբսորբման բոլոր հնարավոր տարբերությունները, որոնք միջնորդավորված են կրիտիկական օժանդակ նյութերով։ Այդ նպատակներով in silico մոդելների վալիդացումը սահմանափակված է՝ օժանդակ նյութերի դիտվող որոշ էֆեկտների մեխանիզմների ըմբռնման բացակայության և օժանդակ նյութերի որոշ դասերի համար in vivo որակական տվյալների բացակայության հետ կապված։ Դրա հետ կապված՝ մոդելով կանխագուշակված էֆեկտների հիման վրա սխալ գնահատման ռիսկը թույլ չի տալիս հիմնավորել օժանդակ նյութի՝ առաջակվող ընդգրկույթից առավել փոփոխությունը։ Որոշ դեպքերում in silico ֆիզիոլոգիապես հիմնավորված դեղակինետիկ մոդելավորումը թույլ է տալիս անհրաժեշտ հիմնավորում ստանալ օժանդակ նյութերի ռիսկերի ավելի լայն գնահատման շրջանակներում, օրինակ՝ օժանդակ նյութերի համար աբսորբման՝ պատշաճ վալիդացված, ֆիզիոլոգիապես հիմնավորված դեղակինետիկ մոդելավորման կիրառմամբ զգայունության վերլուծության ժամանակ՝ այն դեպքում, երբ էֆեկտի մեխանիզմը լավ հասկանալի է։
աբսորբման վրա այն օժանդակ նյութերի ազդեցությունը, որոնք Պահանջների 35-րդ կետում նշված են որպես «այլ օժանդակ նյութեր»	Պահանջների 35-րդ կետում բերված աղյուսակը պարունակում է չափորոշիչներ՝ ըստ ԴԿՀ-ի III դասի ազդող նյութեր պարունակող դեղապատրաստուկների քանակական նմանությունը հաստատելու համար։ Աղյուսակում թվարկված՝ օժանդակ նյութերի դասերը ֆունկցիոնալ դասեր են, սակայն յուրաքանչյուր դասի սահմաններում օժանդակ նյութը կարող է ազդել աբսորբման վրա։ Տվյալ դեպքում ռեֆերենտ դեղապատրաստուկում այդ օժանդակ նյութի պարունակության համեմատ դրա քանակության տոկոսային տարբերությունը պետք է տեղավորվի այդ նյութի զանգվածից 10 % շեղման մեջ։
տվյալներ, որոնք դիտարկվում են որպես «համապատասխան հիմնավորում»՝ Պահանջների 35-րդ կետում բերված աղյուսակում նշված օժանդակ նյութերի ընդունելի տարբերությունից շեղման համար	այդպիսի տվյալներ են դեղաձևի in vivo վարքագծի մասով արդյունքները, որոնք ստացվել են դեղապատրաստուկի մշակման ծրագրի ժամանակ։ Այդպիսի տվյալները (օրինակ՝ օժանդակ նյութերի պարունակության տարբեր ընդգրկույթներով դեղաձևերի համար, որոնք չեն դրսևորում ազդող նյութի աբսորբման վրա ազդեցություն (ներառյալ դրանց էֆեկտների մեխանիզմի մանրամասն գնահատականը)) թույլատրվում է կիրառել որպես Պահանջների 35-րդ կետում բերված աղյուսակում նշված սահմաններից առավել՝ օժանդակ նյութերի պարունակության փոփոխման հիմնավորում։
ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ ներառված նյութերի հետ միևնույն տեսակի, սակայն այլ ֆունկցիոնալ դասի օժանդակ նյութերի՝ դեղապատրաստուկի բաղադրության մեջ օգտագործման թույլատրելիությունը՝ որպես «որակապես նման բաղադրության» պահանջի ապահովում՝ ըստ ԴԿՀ-ի III դասի ազդող նյութերի համար	հիմնավորված լինելու դեպքում օժանդակ նյութի ֆունկցիոնալ դասի տարբերությունը պետք է գնահատվի անմիջապես արդյունաբերական դեղագրության կազմում դրա ֆունկցիոնալ հատկությունների և կոնկրետ դեղապատրաստուկի դեղաձևի համեմատ։ Օժանդակ նյութերի որոշ տարատեսակների առնչությամբ չկան մարդու օրգանիզմում դեղապատրաստուկի վարքագծի վրա օժանդակ նյութի ֆունկցիոնալ դասի փոփոխման ազդեցության ապացույցներ։ Այլ օժանդակ նյութերի համար դասի մոդիֆիկացումը կարող է պոտենցիալ ազդեցություն ունենալ դեղապատրաստուկի լուծման վրա (օրինակ՝ ըստ մասնիկների չափի բաշխման փոփոխություն, մածուցիկության և (կամ) հիդրօքսիպրոպիլմեթիլցելյուլոզի փոխարինման աստիճանի փոփոխություն, ստեարատների խմբից յուղիչների մակերևյթի տեսակարար մակերեսի փոփոխություն)։ Օժանդակ նյութերի համադրելիության գնահատումը պահանջում է անհատական կարգով այդ համադրելիության թույլատրելի լինելու մասին որոշումների ընդունում՝ բաղադրության որակական նմանության պահպանումը միանշանակ հաստատելու համար։
բազմատոմ սպիրտների խմբից օժանդակ նյութերի պարունակության տարբերությունների ընդունելի սահմանները	ներկայումս բացակայում են բավարար տվյալներ այն շեմերի որակման համար, որոնց դեպքում դեղապատրաստուկի վարքագծի վրա այդ օժանդակ նյութերի ազդեցությունը նշանակալի է դառնում։ Ավելին, այդ օժանդակ նյութերից առաջացող փոփոխությունների ազդեցությունը կախված կլինի ազդող նյութի հատկություններից (ազդող նյութի դեղակինետիկ պրոֆիլի՝ աղիքային տարանցման փոփոխության նկատմամբ զգայունության)։ Այդ խմբի օժանդակ նյութերի պարունակության փոփոխությունները պետք է համապատասխանեն այն նույն սահմանափակումներին, որոնք կիրառվում են այլ օժանդակ նյութերի նկատմամբ, որոնք ունակ են ազդելու ազդող նյութի աբսորբման վրա, այսինքն՝ գտնվելու ռեֆերենտ դեղապատրաստուկում օժանդակ նյութի քանակի ± 10 %-ի սահմաններում։
ըստ ԴԿՀ-ի III դասի ազդող նյութեր պարունակող դեղապատրաստուկների բաղադրությունների օրինակները, որոնց համար օժանդակ նյութերի մասով կատարվում և չի կատարվում որակական կազմի համընկնման և քանակական կազմի նմանության չափորոշիչը	օժանդակ նյութերի քանակական կազմերի նմանությունը պահպանող այդպիսի դեղապատրաստուկների օրինակները բերված են Պահանջների թիվ 2 հավելվածում։ Օժանդակ նյութերի բաղադրության թույլատրելի տարբերությունների վերաբերյալ լրացուցիչ ցուցումները ներկայացված են Պահանջների թիվ 2 հավելվածի 2-րդ օրինակի աղյուսակում՝ հաբի միջուկի զանգվածի (զանգվածային բաժնի) նկատմամբ տոկոսների տարբերության տեսքով։ Եթե հետազոտվող դեղապատրաստուկը համապատասխանում է այդ ցուցումներին, սակայն ունի օժանդակ նյութերի բացարձակ քանակությունների ավելի մեծ տարբերություններ (օրինակ՝ եթե հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի միջուկի զանգվածը տարբեր է), ապա Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետության լիազորված մարմինը (փորձագիտական կազմակերպությունը) իրավունք ունի պահանջելու լրացուցիչ հիմնավորում։
Դեղապատրաստուկի համար in vitro լուծման համեմատական կինետիկայի թեստը
լուծման համեմատական կինետիկայի թեստում սուզագնդիկների (սինկերների) օգտագործման թույլատրելիությունը՝ ոչ միայն կոնի ձևավորման ֆենոմենն ի հայտ գալու, այլ նաև ուրիշ դեպքերում (օրինակ՝ թիակային խառնիչին դեղաձևի մասնիկների կպչելու, դրանց ֆլոտացիայի և այլ դեպքերում)	լուծման մասով փորձերի ժամանակ հայտնաբերված խնդիրների վերացման համար սուզագնդիկների (սինկերների) օգտագործումը թույլատրվում է հիմնավորման առկայության դեպքում։ Ընդ որում, հետազոտվող և ռեֆերենտ դեղաձևերի նկատմամբ պետք է կիրառվեն միևնույն փորձարարական պայմանները։
ըստ ԴԿՀ-ի I դասի դեղապատրաստուկների համար լուծման պրոֆիլների համեմատման մոտեցումը, եթե լուծման մեկ պրոֆիլը համապատասխանում է շատ արագ լուծման համար չափորոշիչներին (≥ 85 % ՝ ≤ 15 րոպեում լուծույթ անցնող նյութի միջին քանակի համար), իսկ լուծման մյուս պրոֆիլը համապատասխանում է արագ լուծման համար չափորոշիչներին (≥ 85 % ՝ ≤ 30 րոպեում լուծույթ անցնող նյութի միջին քանակի համար), in vitro լուծման պրոֆիլի բնութագրերին	եթե մեկ պատրաստուկը դրսևորում է 15 րոպեում 85 %-ից ավելի լուծում, իսկ երկրորդը՝ ոչ, ապա անհրաժեշտ է նախատեսել բավարար քանակությամբ նմուշառման կետեր՝ լուծման պրոֆիլների նմանության հաստատման համար f2 ցուցանիշը հաշվարկելու նպատակով։
լուծման պրոֆիլների համեմատման համար փորձանմուշներ վերցնելու ժամանակային կետերի հիման վրա f2 պարամետրի հաշվարկման անհրաժեշտությունը, եթե դրանք տարբեր են հետազոտվող ու ռեֆերենտ դեղապատրաստուկների համար (արագ և շատ արագ լուծում)	այդ դեպքերում փորձանմուշներ վերցնելու ժամանակային կետերի հիման վրա պետք է հաշվարկվի f2 պարամետրը։ Եթե պատրաստուկներից մեկը 15 րոպեում դրսևորում է 85 %-ից ավելի լուծում, իսկ երկրորդը՝ ոչ, ապա անհրաժեշտ է նախատեսել բավարար քանակությամբ նմուշառման կետեր՝ լուծման պրոֆիլների նմանության հաստատման համար f2 ցուցանիշը հաշվարկելու նպատակով։
լուծման պրոֆիլների համեմատման ժամանակ ոչ բավարար քանակությամբ նմուշառման կետերի օգտագործման թույլատրելիությունը՝ f2 ցուցանիշը հաշվարկելու համար, եթե այդ անբավարար քանակությունը կապված է բարձր փոփոխականության հետևանքով վաղ ժամանակային կետերի բացառման հետ	ըստ ԴԿՀ-ի I դասի ազդող նյութերի համար լուծման մասով բարձր փոփոխականություն չի ակնկալվում, և այդ պատճառով լուծման պրոֆիլների նմանության հաստատման համար այլընտրանքային վիճակագրական մեթոդաբանությունները (օրինակ՝ բութսթրեփինգ (բութսթրեփ վերլուծություն)) կիրառելի չեն համարվում: Եթե բարձր փոփոխականությունն առաջանում է կոնի ձևավորման ֆենոմենի հետևանքով, ապա այդ խնդիրների լուծման համար դիտարկվում են լուծման հետազոտության այլընտրանքային մեթոդիկաներ (օրինակ՝ սուզագնդիկների (սինկերների) կամ այլ հիմնավորված մոտեցումների կիրառում), եթե դա հիմնավորված է գիտական տեսանկյունից:
լուծման պրոֆիլների համեմատման մոտեցումն այն դեպքում, երբ փորձանմուշներ վերցնելու տարբեր ժամանակային կետերի ընտրությունը հանգեցնում է միմյանց հակասող եզրահանգումներ պահանջող՝ f2 պարամետրի տարբեր արժեքների (օրինակ՝ 10, 20, 30 րոպեի ժամանակային կետերը հանգեցնում են f2 < 50 արժեքին, իսկ 8, 20, 30 րոպեի ժամանակային կետերը հանգեցնում են f2> 50 արժեքին)	այդպիսի իրավիճակ պետք է առաջանա միայն բացառիկ դեպքերում: f2 պարամետրի հաշվարկման համար ժամանակային կետերը պետք է նախապես սահմանված լինեն: Պարամետրի հաշվարկման ժամանակ անհրաժեշտ է կիրառել նմուշառման նախապես սահմանված՝ ընդունելիության չափորոշիչներին համապատասխանող բոլոր ժամանակային կետերը, և այդ ժամանակային կետերի ընտրությունը պետք է հիմնավորվի:
պատրաստուկի մեկ դեղաչափման համար ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի՝ դեղապատրաստուկի դեղաչափումների սանդղակից մյուս դեղաչափումների վրա տարածման թույլատրելիությունը	այդպիսի եզրակացությունն անթույլատրելի է։ ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերը պահանջում է դեղապատրաստուկների դեղաչափումների սանդղակից յուրաքանչյուր առանձին դեղաչափումը հիմնավորող տվյալների ներկայացում։ Հետազոտվող դեղապատրաստուկի in vitro դեղաչափումների՝ ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի համապատասխան դեղաչափումների հետ համեմատությամբ բացառվում է նմանության արդյունքների հնարավոր դրեյֆը, որը կարող է առաջանալ, եթե դեղաչափման մեջ ազդող նյութի լրացուցիչ քանակության ձերբազատման գնահատումը կատարվում է առանց ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի համապատասխան դեղաչափման հետ համեմատելու։
ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի վերաբերյալ հայտ ներկայացնելու համար հետևյալ դեղաձևերի միջև համեմատման թույլատրելիությունը՝ ա) թաղանթով չպատված հաբերը՝ ժապավենային թաղանթով պատված հաբերի համեմատ. բ) հաբերը՝ դեղապատիճների համեմատ	ա) թաղանթով չպատված հաբերը և որոշակի ֆունկցիոնալ նշանակություն չունեցող ժապավենային թաղանթով պատված հաբերը բիովեյվերին համապատասխան համեմատելիս դիտարկվում են որպես միևնույն դեղաձև։ Դոզավորման նշված ձևերի միջև համեմատությունը թույլատրվում է ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի համար. բ) հաբերն ու դեղապատիճները չեն դիտարկվում որպես բիովեյվերին համապատասխան համեմատման միևնույն դեղաձև։ Դոզավորման նշված ձևերի միջև համեմատությունը չի թույլատրվում ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի համար։
կախութային դեղաձևերի համար լուծման կինետիկայի համեմատական գնահատման նպատակով միջավայրը խառնելու արագության՝ պահանջվող ցուցանիշները	կախույթների համար 2-րդ սարքում (թիակային խառնիչ) թիակների պտտման՝ առաջարկվող արագությունը հավասար է 50 պտույտ/րոպե։ Թույլատրվում է (բայց պարտադիր չէ) թիակների պտտման պակաս արագության կիրառումը։
Сасо-2 բջիջների գծի օգտագործմամբ ազդող նյութի ներթափանցման ունակության վերլուծության մեթոդիկան
ըստ ԴԿՀ-ի ազդող նյութի դասի գնահատման ժամանակ Сасо-2 բջիջներում մեթոդի վալիդացման համար օգտագործման թույլատրելիությունը՝ in vitro ներթափանցման ունակության որոշման հաշվին՝ Պահանջների թիվ 1 հավելվածում բերված աղյուսակում նշված 12 մոդելային ազդող նյութերի պասիվ դիֆուզիայի միջոցով, որոնք ենթարկվում են ակտիվ փոխադրման (12 մոդելային ազդող նյութերից 4-ը ենթարկվում են ակտիվ էֆլյուքսի (դիգօքսին, պակլիտաքսել, քինիդին և վինբլաստին), մնացած 8 նյութերը ենթարկվում են ակտիվ փոխադրման (ֆուրոսեմիդ՝ ОАТ3 փոխադրողի միջոցով, մետֆորմին՝ ОСТ1 և ОСТ2 փոխադրողների միջոցով, ամիլորիդ՝ ОСТ2 փոխադրողի միջոցով, ֆամոտիդին՝ ОСТ2 փոխադրողի միջոցով, ացիկլովիր՝ ОAT1 և ОСТ1 փոխադրողների միջոցով, թեոֆիլին՝ ОАТ2 փոխադրողի միջոցով, և էնալապրիլ՝ PepTl և РерТ2 փոխադրողների միջոցով))	24 ազդող նյութի ներթափանցման ունակության համեմատման արդյունքները, որոնք ներկայացված են գիտական բժշկական ու քիմիադեղագործական գրականության մեջ (Pharm Res (19) 2002 և Drug Discover Тoday (17) 2012) և ստացվել են մարդու աղիճ աղիքում ու in vivo և in vitro Сасо-2 բջիջների գծում, և որոնք ունեցել են բարձր համահարաբերակցություն պասիվ դիֆուզիայի միջոցով աբսորբվող նյութերի համար և որոշ չափով ցածր՝ ակտիվ փոխադրման համար։ Այդ պատճառով Сасо-2 բջիջների միաշերտերը կարող են օգտագործվել մարդու մոտ ազդող նյութերի պասիվ դիֆուզիայի կանխատեսման համար, մինչդեռ փոխադրողների համակարգերի միջոցով ակտիվ փոխադրման կանխատեսումը կարող է պակաս ճշգրիտ լինել՝ հաշվի առնելով այդ բջջային գծով փոխադրողների փոփոխված էքսպրեսիան։ Համապատասխանաբար, ներթափանցման լավ ունակության որոշման համար մոդելային դեղապատրաստուկները արագ (պասիվ) կերպով ներթափանցող դեղապատրաստուկներ են, ինչպիսիք են նապրօքսենը, անտիպիրինն ու մետոպրոլոլը՝ Сасо-2 բջիջներում և մարդու աղիճ աղիքում ներթափանցման ունակության համադրելի գործակիցներով։ Թեև որոշ մոդելային դեղապատրաստուկներ մասնակիորեն ենթարկվում են ակտիվ փոխադրման, դրանց ազդող նյութերի ներթափանցման ունակությունը Сасо-2 գծի բջիջների միաշերտերում in vivo ներթափանցման ունակության հետ ունի հուսալի համահարաբերակցություն։ Քանի որ բջջային գծերով փոխադրողների էքսպրեսիան կարող է տարբերվել in vivo պայմաններից, այդ համահարաբերակցությունն ակտիվ փոխադրման միջոցով տեղափոխվող բոլոր ազդող նյութերի համար ունիվերսալ չէ։ Այդ կապակցությամբ՝ առանց ապացուցողական in vivo տվյալները ներկայացնելու՝ in vitro տվյալներն ակտիվ փոխադրման միջոցով տեղափոխվող ազդող նյութերի ներթափանցման ունակության դասի որոշման միակ եղանակը չեն։ Վերջնական եզրահանգումն այն ազդող նյութի մասին, որը դասակարգվում է որպես լավ ներթափանցող ազդող նյութ, Сасо-2 գծի բջիջների միաշերտում վերլուծության միջոցով հնարավոր կլինի միայն ոչ մի ակտիվ փոխադրման միջոցով չտեղափոխվող ազդող նյութերի համար։
Кm ցածր ցուցանիշներով ազդող նյութերի համար ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի օգտագործման թույլատրելիությունը, եթե կատարվում են հետևյալ բոլոր պայմանները՝   ա) Сасо-2 գծի բջիջներում էֆլյուքսի ենթարկվող ազդող նյութի համար in vitro տվյալները թույլ են տալիս ստանալ Кm թվացյալ արժեք, որը զգալիորեն ցածր է, քան աղիքներում այդ ազդող նյութի համապատասխան կոնցենտրացիաները. բ) էֆլյուքսի գործընթացի ակտիվությունը հասնում է հագեցման՝ ազդող նյութի բոլոր կոնցենտրացիաների դեպքում, իսկ ազդող նյութի ներթափանցման ունակությունը որոշվում է միայն դրա պասիվ դիֆուզիայով. գ) մարդու ազդող նյութի կլինիկական դեղակինետիկան գծային է. դ) ներկայացվել են օժանդակ տվյալներ, օրինակ՝ մարդու մոտ դեղակինետիկայի (աբսորբման, բաշխման, նյութափոխանակության, վերացման (էլիմինացիայի)) վերաբերյալ տվյալներ	էֆլյուքսի բացակայությունը կամ էֆլյուքս փոխադրողների հագեցումը հնարավոր չէ տարբերել փորձարարական եղանակով, եթե ֆիզիոլոգիապես հիմնավորված՝ օգտագործվող կոնցենտրացիաները (օրինակ՝ Պահանջների թիվ 1 հավելվածին համապատասխան՝ 250 մլ միջավայրում լուծված՝ դեղապատրաստուկի առավելագույն դեղաչափման 0,01, 0,10 ու 1,00 մասում) գերազանցում են ազդող նյութի Кm արժեքը։ Այս դեպքում ազդող նյութը համարվում է լավ ներթափանցող, եթե թվացյալ ներթափանցման ունակությունը (Рթվաց.) առավել կամ հավասար է ներթափանցման բարձր ունակությամբ մոդելային ռեֆերենտ դեղապատրաստուկի Рթվաց.-ին։ Ընդ որում, Сасо-2 բջիջների օգտագործմամբ վերլուծությունը պետք է վալիդացվի՝ հաստատելով հայտնի մոդելային դեղապատրաստուկների փոխադրման երկուղղորդված բնույթը (Պահանջների թիվ 2 հավելվածում բերված աղյուսակ), և ապացուցի էֆլյուքս-փոխադրողի (փոխադրողների) ֆունկցիոնալ ակտիվությունը։ Եթե դրա հետ մեկտեղ հնարավոր է ներկայացնել in vivo տվյալներ, որոնք վկայում են սույն Պահանջներին համապատասխան ազդող նյութի ներթափանցման լավ ունակության մասին (այսինքն՝ մարդու մոտ դեղակինետիկայի (աբսորբման, բաշխման, նյութափոխանակության, վերացման) կամ բացարձակ կենսամատչելիության վերաբերյալ տվյալներ), ներթափանցման լավ ունակության դասը կարող է տրվել նաև ազդող նյութի համար։ Պետք է հաշվի առնել, որ ներթափանցման լավ ունակության դասի չափորոշիչներին չհամապատասխանող՝ ըստ ԴԿՀ-ի III դասի ազդող նյութերի համար ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերի տարբերակը նույնպես հասանելի է՝ Պահանջներին համապատասխան բոլոր պայմանները կատարելու դեպքում։
ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերին համապատասխան ուսումասիրությունից այն փոխադրվող ազդող նյութերի բացառման թույլատրելիությունը, որոնց համար Сасо-2 գծի բջիջները հնարավորություն չեն տալիս հուսալիորեն դասակարգել ներթափանցման ունակությունը	ակտիվ փոխադրվող ազդող նյութերի նկատմամբ կիրառելի են Кm ցածր ցուցանիշներով ազդող նյութերի համար նկարագրված պայմանները։ Ակտիվ փոխադրվող ազդող նյութերը ԴԿՀ-ի վրա հիմնված բիովեյվերին համապատասխան ուսումնասիրությունից չեն բացառվում, եթե մարդու մասնակցությամբ հետազոտություններում ստացված in vivo տվյալները հնարավորություն են տալիս հիմնավորել ազդող նյութի պատկանելությունը ներթափանցման լավ ունակությամբ նյութերի դասին։ Տվյալ դեպքի համար չի թույլատրվում բացառապես ներթափանցման ունակության վերլուծության կիրառումը՝ Сасо-2 բջիջներում դրա ուսումնասիրման մեթոդով (քանի որ Сасо-2 համակարգերով փոխադրողների էքսպրեսիան կարող է տարբերվել in vivo էքսպրեսիայից)։
մոդելային միացությունների (վալիդացման արդյունքներից տվյալների ամբողջության) միջոցով 2-ից ավելի էֆլյուքս-հարաբերակցության շեմի հիմնավորման թույլատրելիությունը՝ Сасо-2 բջիջների միաշերտերի վալիդացված առանձին մոդելների դեպքում, որոնց համար 2-ից ավելի էֆլյուքս-հարաբերակցությունն առավել ընդունելի է	որևէ ակտիվ փոխադրման (աբսորբման կամ էֆլյուքսի) բացակայության դեպքում աբսորբման Рթվաց.- ի (ապիկալից դեպի բազոլատերալ ուղղությամբ կամ «Рթվաց., ապ->բլ») և Рթվաց. «Рթվաց., բլ->ապ»-ի միջև հարաբերակցությունը պետք է հավասար լինի 1-ին կամ մոտ լինի այդ արժեքին։ Ցանկացած շեղում 1-ից վկայելու է ազդող նյութի տեղափոխման գործընթացում ակտիվ փոխադրման որոշակի ներդրման մասին։ 2-ից ավելի էֆլյուքս-հարաբերակցությունն ընդունվել է որպես շեմ, որը վկայում է ազդող նյութի՝ էֆլյուքս-փոխադրողի հիմնանյութ լինելու մասին։
այն աշխատանքները, որտեղ ներկայացված են ազդող նյութերի ներթափանցման ունակության գնահատման մեթոդի վալիդացման համար մոդելային դեղապատրաստուկների ընտրության վերաբերյալ տվյալներ	համապատասխան տվյալները բերված են հետևյալ աշխատանքներում՝   Volpe DA. Application of Method Suitability for Drug Permeability Classification. AAPS J. 2010. 12(4):670 - 8.   Li C. et al. Development of In Vitro Pharmacokinetic Screens Using Caco-2, Human Hepatocyte, and Caco-2/Human Hepatocyte Hybrid Systems for the Prediction of Oral Bioavailability in Humans. Journal of Biomolecular Screening 2007. 12(8): 1084 - 1091. Peng Y. et al. Applications of a 7-day Caco- 2 cell model in drug discovery and development. European Journal of Pharmaceutical Sciences 2014. 56: 120- 130.   Kasim NA et al. Molecular Properties of WHO Essential Drugs and Provisional Biopharmaceutical Classification. Molecular Pharmaceutics 2004. 1(1): 85 -96.   Lennernas, H. Intestinal permeability and its relevance for absorption and elimination, Xenobiotica 2007. 37(10): 1015 - 1051.   Thiel-Demby VE. Biopharmaceutics Classification System: Validation and Learnings of an In Vitro Permeability Assay. Molecular Pharmaceutics 2009. 6(1): 11 - 18.   Giacomini, et al. Nat Rev Drug Discov. 2010. 9:215 -236.   FDA, United States In Vitro Metabolism-and Transporter-Mediated Drug-Drug Interaction Studies Guidance for Industry (October 2017)։

5. Թիվ 5 հավելվածի 9-րդ և 10-րդ կետերը շարադրել հետևյալ խմբագրությամբ՝

«9. Լուծման պրոֆիլների համադրելիությունը որոշվում է Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 85 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների թիվ 4 հավելվածի 41-րդ կետին համապատասխան:

10. Նմանության գործոնի հաշվարկը հիմնված է Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 85 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղապատրաստուկների կենսահամարժեքության հետազոտությունների անցկացման կանոնների թիվ 4 հավելվածի 42-րդ կետին համապատասխան բոլոր պայմանների կատարման վրա։»»:

Պաշտոնական հրապարակման օրը՝ 10 հունվարի 2025 թվական: