ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՀԱՆՁՆԱԺՈՂՈՎ

ԿՈԼԵԳԻԱ

Ո Ր Ո Շ ՈՒ Մ

14 հունվարի 2020 թվականի

թիվ 1

քաղ. Մոսկվա

ԸՆԴՀԱՆՈՒՐ ԱՐՏԱԴՐԱԿԱՆ (ՏԵԽՆՈԼՈԳԻԱԿԱՆ) ԳԾԵՐՈՒՄ ԴԵՂԱՄԻՋՈՑՆԵՐԻ ԱՐՏԱԴՐՈՒԹՅԱՆ ԺԱՄԱՆԱԿ ՌԻՍԿԵՐԻ ՆՈՒՅՆԱԿԱՆԱՑՄԱՆ ՆՊԱՏԱԿՈՎ ԱՌՈՂՋՈՒԹՅԱՆ ՎՐԱ ԱԶԴԵՑՈՒԹՅԱՆ ԹՈՒՅԼԱՏՐԵԼԻ ՍԱՀՄԱՆԱՉԱՓԵՐԸ ՈՐՈՇԵԼՈՒ ՎԵՐԱԲԵՐՅԱԼ ՈՒՂԵՑՈՒՅՑԻ ՀԱՍՏԱՏՄԱՆ ՄԱՍԻՆ

«Եվրասիական տնտեսական միության մասին» 2014 թվականի մայիսի 29-ի պայմանագրի 30-րդ և 56-րդ հոդվածներին, «Սանիտարական, անասնաբուժասանիտարական և կարանտինային բուսասանիտարական միջոցառումների կիրառման մասին» արձանագրության («Եվրասիական տնտեսական միության մասին» 2014 թվականի մայիսի 29-ի պայմանագրի թիվ 12 հավելված) 14-րդ կետին, «Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղամիջոցների շրջանառության միասնական սկզբունքների և կանոնների մասին» 2014 թվականի դեկտեմբերի 23-ի համաձայնագրի 4-րդ հոդվածին, 7-րդ հոդվածի 7-րդ կետին, 9-րդ հոդվածի 1-ին կետին և Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի՝ 2017-2019 թվականների համար Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղամիջոցների և բժշկական արտադրատեսակների ընդհանուր շուկաների կարգավորման հարցերին առնչվող ակտերի ցանկի (Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2017 թվականի մայիսի 17-ի թիվ 15 կարգադրության հավելված) 5-րդ կետին համապատասխան՝ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիան որոշեց.

1. Հաստատել կից ներկայացվող՝ Ընդհանուր արտադրական (տեխնոլոգիական) գծերում դեղամիջոցների արտադրության ժամանակ ռիսկերի նույնականացման նպատակով առողջության վրա ազդեցության թույլատրելի սահմանաչափերը որոշելու վերաբերյալ ուղեցույցը։

2. Սույն որոշումն ուժի մեջ է մտնում դրա պաշտոնական հրապարակման օրվանից 6 ամիսը լրանալուց հետո։

Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի նախագահ՝

Տ․ Սարգսյան

ՀԱՍՏԱՏՎԱԾ Է Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի 2020 թվականի հունվարի 14-ի թիվ 1 որոշմամբ

ՈՒՂԵՑՈՒՅՑ

ընդհանուր արտադրական (տեխնոլոգիական) գծերում դեղամիջոցների արտադրության ժամանակ ռիսկերի նույնականացման նպատակով առողջության վրա ազդեցության թույլատրելի սահմանաչափերը որոշելու վերաբերյալ

I.Ընդհանուր դրույթներ

1. Սույն ուղեցույցը կիրառվում է ընդհանուր արտադրական (տեխնոլոգիական) գծերում տարբեր, այդ թվում՝ բարձր ակտիվության դեղամիջոցների, արտադրության ժամանակ ռիսկերի վերլուծության և գնահատման համար՝ առողջության վրա ազդեցության թույլատրելի սահմանաչափերը որոշելու նպատակով։

2. Ընդհանուր արտադրական (տեխնոլոգիական) գծերում տարբեր դեղամիջոցների արտադրության ժամանակ առկա է դրանց խաչաձև աղտոտման պոտենցիալ վտանգ։

3. Այն դեպքում, երբ մի դեղամիջոցը համատեղ արտադրության գործընթացում մեկ այլ դեղամիջոց է աղտոտում, հարկավոր է այն դիտարկել մարդու կամ կենդանու համար դրա կողմից ստեղծվող ռիսկի տեսանկյունից՝ անկախ ուղղակի նշանակությամբ կիրառելու դեպքում դրա ունեցած դրական ազդեցությունից։ Այդ աղտոտիչների առկայությունն անհրաժեշտ է վերահսկել այն ռիսկին համապատասխան, որը դրանք ներկայացնում են։ Ռիսկը որոշվում է այն աղտոտիչ նյութի պարունակությամբ, որը կարելի է անվտանգ համարել բոլոր պոպուլյացիաների համար։ Առաջացող ռիսկերի նույնականացման նպատակով հարկավոր է օգտագործել առողջության վրա ազդեցության այն թույլատրելի սահմանաչափերը, որոնք աղտոտիչ նյութի պարունակության համար անվտանգ շեմային արժեքի ածանցյալներն են։ Արտադրողի կողմից կիրառվող՝ ռիսկերի նույնականացման նկատմամբ մոտեցման գործիքները պետք է հիմնված լինեն օրական թույլատրելի էքսպոզիցիայի (PDE), թունաբանական վտանգի շեմի (TTC), օրական ընդունելի էքսպոզիցիայի (ADE), աշխատատեղում սահմանային էքսպոզիցիայի (OEL) գնահատման չափորոշիչների համար դեղաբանական և թունաբանական տվյալների գիտական գնահատման օգտագործման վրա, ինչը թույլ է տալիս անցկացնել ռիսկերի վերլուծություն և մարդու համար խաչաձև աղտոտման արգասիքների էքսպոզիցիայի հսկողություն։

4. Ընդհանուր արտադրական (տեխնոլոգիական) գծերում դեղամիջոցների արտադրության ժամանակ ռիսկերի նույնականացման նկատմամբ՝ սույն ուղեցույցում ներկայացված մոտեցման գործիքները մշակվել են Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի խորհրդի 2016 թվականի նոյեմբերի 3-ի թիվ 77 որոշմամբ հաստատված՝ Եվրասիական տնտեսական միության պատշաճ արտադրական գործելակերպի կանոններին համապատասխան (այսուհետ՝ Արտադրական գործելակերպի կանոններ)։

5. Սույն ուղեցույցի 4-րդ կետում նշված անվտանգ շեմային արժեքներ սահմանելու համար բավարար հիմնավորման դեպքում թույլատրելի է շեղում սույն ուղեցույցի IV բաժնում նկարագրված հիմնական մոտեցումից։

6. Դեղամիջոցների արտադրության գործընթացում պատահական խաչաձև աղտոտման է հանգեցնում փոշու, գազերի, գոլորշիների, աերոզոլների, գենետիկ նյութի կամ օրգանիզմների անվերահսկելի արտանետումը՝

ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերից, ելակետային այլ նյութերից, ինչպես նաև միաժամանակ մշակվող արտադրանքի այլ տեսակներից.

սարքավորումների վրա մնացորդային աղտոտումներից.

օպերատորների հագուստից։

Հնարավոր ռիսկի հետևանքով դեղամիջոցների որոշ դասերի (այդ թվում՝ որոշ հակաբիոտիկների, որոշ հորմոնների, որոշ ցիտոտոքսիկ նյութերի և որոշ բարձր ակտիվության դեղամիջոցների) արտադրությունը պահանջվում է իրականացնել հատուկ հատկացված կամ առանձնացված շինություններում և հատուկ սարքավորումներով։

7. Դեղամիջոցների արտադրության գործընթացում աղտոտման ռիսկը նվազեցնելու համար անհրաժեշտ է կիրառել մաքրում և մաքրման գործընթացի վալիդացում՝ մաքրման գործընթացի վալիդացման հետազոտություններում աղտոտող գործոնների շեմային այնպիսի արժեքների կիրառման հիման վրա, որոնք թույլատրելի են արտադրական նոր գործընթաց տեղափոխելու համար։ Այդ չափաքանակները սահմանելու համար կիրառվում են այնպիսի մոտեցումներ, որոնց դեպքում հաշվի չեն առնվում դեղաբանական և թունաբանական հասանելի տվյալները։ Հետևաբար, պահանջվում է անհատական մոտեցում՝ դեղագործական բաղադրամասերի բոլոր դասերի համար ռիսկերի նույնականացման և ռիսկերի նվազեցմանն ուղղված միջոցառումների պահպանման նկատմամբ։

8. Սույն ուղեցույցի նպատակն առանձին ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի դեղաբանական և թունաբանական տվյալների վերլուծության ու գնահատման նկատմամբ մոտեցման ներկայացումը և շեմային արժեքներ (չափաքանակներ) որոշելու հնարավորության ապահովումն է՝ Արտադրական գործելակերպի կանոնների պահանջներին արտադրական գործընթացի համապատասխանությունն ապահովելու նպատակով։ Շեմային արժեքները թույլատրվում է օգտագործել որպես՝

ռիսկերի նույնականացման գործիք,

մաքրման գործընթացի վալիդացման դեպքում ազդող նյութի (աղտոտիչի)՝ հաջորդող արտադրական գործընթաց տեղափոխվող մնացորդների սահմանային արժեքների հիմնավորում։

Համապատասխան դեպքերում թույլատրվում է կիրառել սույն ուղեցույցում շարադրված ընդհանուր սկզբունքները՝ ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի արտադրության ժամանակ այդ ռիսկերի նույնականացման համար շեմային արժեք ստանալու նպատակով։

II. Կիրառության ոլորտը

9. Սույն ուղեցույցի կիրառության ոլորտն այն պացիենտների և թիրախային մթերատու կենդանիների անվտանգության ապահովումն է, որոնք դեղապատրաստուկներն ընդունելիս ենթարկվում են ազդող նյութերի (աղտոտիչների) մնացորդային քանակների ներգործությանը, ինչպես նաև այն սպառողների անվտանգության ապահովումը, որոնք պոտենցիալ կերպով ենթարկվում են այն ազդող նյութերի (աղտոտիչների) մնացորդային քանակների ազդեցությանը, որոնք կենդանական ծագման սննդամթերքի մեջ առկա են թիրախային մթերատու կենդանիներին անասնաբուժական այնպիսի դեղապատրաստուկներով բուժելու արդյունքում, որոնցում ազդող նյութերի (աղտոտիչների) մնացորդային քանակներ են պարունակվում։ Սույն ուղեցույցով սահմանվում է առանձին ազդող նյութերի համար գիտականորեն հիմնավորված այն շեմային արժեքի ստացման նկատմամբ մոտեցումը, որը ենթակա է ռիսկերի նույնականացման նպատակով կիրառությանը։ Դեղագործական բնագավառի շրջանակներում ցանկացած արտադրական գործընթացի համար միասնական մոտեցում կիրառելու նպատակով սույն ուղեցույցում նկարագրվում է շեմային արժեքը որոշելու հիմքում ընկած տվյալները ներկայացնելու եղանակը։

III. Սահմանումները

10. Սույն ուղեցույցի նպատակներով՝ օգտագործվում են հասկացություններ, որոնք ունեն հետևյալ իմաստը՝

ազդող նյութ՝ դեղամիջոցի կազմի մեջ մտնող ակտիվ դեղագործական բաղադրամաս.

տեսանելի անցանկալի էֆեկտ չունեցող դեղաչափ (No-Observed Adverse Effect Level, NOAEL)՝ ազդող նյութի առավելագույն կոնցենտրացիա կամ քանակ, որը փորձի ժամանակ թիրախ-օրգանիզմի կազմաբանության, գործունեության, աճի, զարգացման կամ կյանքի տևողության վրա չի ունեցել այնպիսի անցանկալի ազդեցություն, որը հնարավոր կլիներ տարբերակել հսկվող այն թիրախ-օրգանիզմների նմանատիպ պարամետրերից, որոնք էքսպոզիցիայի տրված պայմաններում դասվում են կենսաբանական միևնույն տեսակին և գծին (որոնք արտահայտված են ակտիվ դեղագործական բաղադրամասի զանգվածի տեսքով՝ միլիգրամներով՝ թիրախ-օրգանիզմի մարմնի զանգվածի 1 կիլոգրամի հաշվով).

օրական թույլատրելի էքսպոզիցիա (Permitted Daily Exposure, PDE)՝ կոնկրետ ազդող նյութի առավելագույն թույլատրելի դեղաչափ, որը մարդու ամբողջ կյանքի ընթացքում ամենօրյա կիրառության դեպքում բացասական հետևանքներ չի առաջացնում.

ակնհայտ անցանկալի էֆեկտ ունեցող նվազագույն դեղաչափ (Lowest Observed Adverse Effect Level, LOAEL)՝ ազդող նյութի նվազագույն կոնցենտրացիա կամ քանակ, որը փորձի ժամանակ թիրախ-օրգանիզմի կազմաբանության, գործունեության, աճի, զարգացման կամ կյանքի տևողության վրա ունեցել է այնպիսի անցանկալի ազդեցություն, որը հնարավոր կլիներ տարբերակել հսկվող այն թիրախ-օրգանիզմների նմանատիպ պարամետրերից, որոնք էքսպոզիցիայի տրված պայմաններում դասվում են կենսաբանական միևնույն տեսակին և գծին.

թունաբանական վտանգի շեմ (Threshold of Toxicological Concern, TTC)՝ խառնուկի էքսպոզիցիայի գենոտոքսիկ մակարդակ, որը հանգեցնում է 100 000 պացիենտի հաշվով ուռուցքաբանական հիվանդության 1 լրացուցիչ դեպքին հավասար՝ տեսականորեն քաղցկեղածին ռիսկի՝ ցմահ էքսպոզիցիայի դեպքում։

IV. Մարդու առողջության վրա ազդեցության սահմանաչափերի որոշումը

1. Օրական թույլատրելի էքսպոզիցիայի (PDE) հաշվարկը

11. Մարդու առողջության վրա թույլատրելի ազդեցության սահմանաչափերն ըստ ազդող նյութի (աղտոտիչի) մնացորդային քանակների որոշելու համար սույն ուղեցույցում նկարագրված ընթացակարգը հիմնվում է օրական թույլատրելի էքսպոզիցիայի (PDE) հաշվարկի մեթոդի վրա։ PDE-ն նյութին բնորոշ դեղաչափ է, որն անցանկալի էֆեկտ չի առաջացնի (եթե առաջացնի ամբողջ կյանքի ընթացքում ենթարկվում է ամենօրյա էքսպոզիցիայի՝ դրան հավասար կամ դրանից ցածր դեղաչափով)։

PDE-ի հաշվարկով նախատեսվում են՝

բոլոր կարևոր տվյալների վերլուծության միջոցով ռիսկերի բացահայտում.

կրիտիկական էֆեկտների որոշում.

որպես կրիտիկական էֆեկտներ ճանաչված երևույթների մասով NOAEL-ի սահմանում.

անորոշության տարբեր տեսակների ազդեցությունը հաշվի առնելու համար մի շարք ուղղիչ գործակիցների կիրառում։

PDE-ն հաշվարկվում է հետևյալ բանաձևով՝

որտեղ՝

NOAEL-ը տեսանելի անցանկալի էֆեկտ չունեցող դեղաչափն է.

F1-ը կենդանիների տեսակների միջև էքստրապոլյացիայի ուղղումը հաշվի առնող գործակիցն է.

F2-ը ինդիվիդների միջև փոփոխականությունը հաշվի առնող գործակիցն է.

F3-ը կարճ (այսինքն՝ 4 շաբաթից պակաս) տևողությամբ բազմակի դեղաչափմամբ թունավորության հետազոտությունները հաշվի առնող գործակիցն է.

F4-ը ազդող նյութի (աղտոտիչի) թունավորության վտանգավոր տեսակների (օրինակ՝ ոչ գենոտոքսիկ քաղցկեղածնության, նեյրոտոքսիկության կամ տերատոգենության) դեպքերում կիրառվող գործակիցն է.

F5-ը փոփոխական գործակիցն է, որը կիրառվում է այն դեպքում, երբ էֆեկտ չունեցող դեղաչափ սահմանված չէ։

12. Անասնաբուժական դեղամիջոցների համար կիրառվում է PDE-մոտեցում՝ կենդանիների տարբեր թիրախային տեսակների մոտ աղտոտող գործոնների սահմանային արժեքները որոշելու հիման վրա կենդանու առողջության վրա ազդեցության թույլատրելի սահմանաչափերը որոշելու համար։ Կենդանիների համար սահմանված՝ առողջության վրա ազդեցության սահմանաչափերի արժեքները չեն օգտագործվում մարդու առողջության վրա ազդող նյութերի (աղտոտիչների) էքսպոզիցիաների ազդեցության սահմանաչափերը որոշելու համար։

13. Մարդու առողջության վրա ազդեցության սահմանաչափերը որոշելու նկատմամբ անհրաժեշտ մոտեցում է PDE-ի հաշվարկը՝ մարդու մոտ ազդող նյութի (աղտոտիչի) էքսպոզիցիայի մասին տվյալների հիման վրա։ Այդ դեպքում աղտոտման թույլատրելի աստիճանը հաշվարկվում է մարդու համար PDE-ի հիման վրա, նույնիսկ եթե աղտոտվող դեղամիջոցն անասնաբուժական դեղամիջոց է։ Այս մոտեցումը համանման է անասնաբուժական դեղամիջոցների արտադրության ժամանակ կիրառվող այն մոտեցմանը, որի դեպքում PDE-ն օգտագործվում է դեղամիջոցում մնացորդային լուծիչների սահմանային պարունակությունը հաշվարկելու համար։

14. Ազդող նյութի (աղտոտիչի) սահմանային արժեքները որոշելիս անհրաժեշտ է հաշվի առնել դեղապատրաստուկի ներմուծվող դեղաչափը, որը կախված կլինի կենդանու օգտագործվող տեսակի մարմնի զանգվածից։ Դրա համար PDE-ի հաշվարկի դեպքում անհրաժեշտ է օգտագործել դեղաչափի արժեքը՝ արտահայտված կենդանու մարմնի զանգվածի մգ/կգ-ի տեսքով (այսինքն՝ օգտագործել զանգվածի ուղղման՝ 1-ին հավասար գործակիցը), այլ ոչ թե ընդհանուր առմամբ ամբողջ կենդանու համար դեղաչափի արժեքի տեսքով։ Եթե այն դեղամիջոցի մասին տեղեկատվության մեջ, որն արտադրական (տեխնոլոգիական) գծում թողարկվում է այն դեղամիջոցից հետո, որի համար մարդու առողջության վրա ազդեցության սահմանաչափ է հաշվարկվում, նշվում է օրական դեղաչափը՝ պացիենտի համար, այլ ոչ թե դեղաչափը՝ մարմնի զանգվածի մգ/կգ-ով, ապա բժշկական կիրառության համար նախատեսված դեղամիջոցների՝ մարմնի զանգվածի մգ/կգ-ի փոխարկված դեղաչափի հաշվարկի համար հարկավոր է օգտագործել 50 կգ մարմնի զանգվածի՝ որպես մարդու մարմնի ստանդարտ զանգված ընդունված արժեքը։ Անասնաբուժական կիրառության համար նախատեսված դեղամիջոցների համար դեղաչափերը նշվում են մարմնի զանգվածի մգ/կգ-ով։ Եթե դա հնարավոր չէ, ապա հարկավոր է հիմք ընդունել մարմնի՝ 1 կգ-ին հավասար զանգվածը, քանի որ դա կարտացոլի կենդանու մարմնի զանգվածի ստորին սահմանը։

15. Եթե դեղամիջոցը կարող է ենթարկվել ազդող նյութի մնացորդային քանակով աղտոտմանը և մթերատու կենդանիներին ներմուծվող անասնաբուժական դեղամիջոց է, ապա ազդող նյութի (աղտոտիչի) տեղափոխման՝ օգտագործվող սահմանային արժեքի մեջ պետք է հաշվի առնվի ինչպես կենդանու համապատասխան տեսակի, այնպես էլ սպառողների անվտանգությունը։ Այդ կապակցությամբ ազդող նյութի (աղտոտիչի) վատագույն էքսպոզիցիայի սցենարի մոդելավորման օգնությամբ անհրաժեշտ է հաստատել, որ ո՛չ կենդանու համապատասխան տեսակը, ո՛չ սպառողը չեն ենթարկվի ազդող նյութի՝ PDE-ն գերազանցող մնացորդային քանակով էքսպոզիցիային։

16. Ակնհայտ անցանկալի էֆեկտը որոշելու ժամանակ թույլատրվում է օգտագործել NOAEL սահմանմանը որպես այլընտրանք հանդիսացող այնպիսի մոտեցումներ, ինչպիսին կողմնորոշիչ դեղաչափն է (Benchmark dose)։

17. Առողջության վրա ազդեցության թույլատրելի սահմանաչափերի որոշումը հիմնավորելու ժամանակ թույլատրվում է օգտագործել այլ մոտեցումներ՝ դրանց գիտական հիմնավորում ներկայացնելու դեպքում։

Վտանգների հայտնաբերման համար անհրաժեշտ թունաբանական և դեղաբանական տվյալներին ներկայացվող պահանջները

18. Վտանգների հայտնաբերումն ազդող նյութի (աղտոտիչի)՝ անցանկալի էֆեկտներ առաջացնելու ունակ անհատական հատկությունների որակական գնահատումն է։ Վտանգների հայտնաբերման նպատակով անհրաժեշտ է անցկացնել կենդանիների և մարդու մոտ յուրաքանչյուր ազդող նյութի (աղտոտիչի) մասին հասանելի բոլոր տվյալների վերլուծություն։ Վտանգների հայտնաբերման համար անհրաժեշտ տվյալների շարքին են դասվում՝

նախակլինիկական ֆարմակոդինամիկ տվյալները.

բազմակի դեղաչափմամբ թունավորության հետազոտությունները.

քաղցկեղածնության հետազոտությունները.

գենոտոքսիկության in vitro և in vivo հետազոտությունները.

վերարտադրողական և օնտոգենետիկական թունավորության հետազոտությունները.

կլինիկական տվյալները (թերապևտիկ և անցանկալի էֆեկտները)։

Ազդող նյութի մասին տվյալների հասանելիությունը կտատանվի՝ կախված դեղապատրաստուկի մշակման փուլից և դրա կիրառության ցուցումից։ Եթե տվյալներն ամբողջական չեն, ապա հայտնաբերված բացերի համար կպահանջվի կրիտիկական գնահատում՝ մարդու առողջության վրա ազդեցության թույլատրելի սահմանաչափերը որոշելու վրա այդ տվյալների բացակայության ազդեցության առումով։

Կրիտիկական էֆեկտների նույնականացումը

19. Կրիտիկական էֆեկտների շարքին են դասվում ազդող նյութի (աղտոտիչի) դեղաչափի փոփոխման նկատմամբ առավել զգայուն անցանկալի էֆեկտները, որոնք հայտնաբերվել են նախակլինիկական թունաբանական հետազոտություններում, այն բանի ապացույցների բացակայության պարագայում (օրինակ՝ in vitro հետազոտությունների անցկացման արդյունքներով, ֆարմակոդինամիկ տվյալների առկայության դեպքում և այլն), որ այդ տեղեկությունները ոչ էական են մարդու կամ թիրախային կենդանիների համար։ Կրիտիկական էֆեկտների շարքին է դասվում նաև ցանկացած դեղաբանական և անցանկալի էֆեկտ։

NOAEL արժեքի սահմանումը

20. Հայտնաբերված բոլոր կրիտիկական էֆեկտների համար անհրաժեշտ է սահմանել NOAEL։

21. Եթե կրիտիկական էֆեկտ նկատվում է կենդանիների վրա կատարված մի քանի հետազոտություններում, ապա PDE-ի արժեքի հաշվարկի համար հարկավոր է կիրառել ազդող նյութի (աղտոտիչի) նվազագույն դեղաչափի դեպքում արձանագրվող NOAEL-ը։

22. Եթե NOAEL-ը անհայտ է, ապա թույլատրվում է կիրառել ակնհայտ անցանկալի էֆեկտ ունեցող նվազագույն դեղաչափը (LOAEL)։

23. Կլինիկական ֆարմակոդինամիկ էֆեկտների վրա հիմնված NOAEL-ը պետք է համապատասխանի թերապևտիկ առումով ոչ էֆեկտիվ ճանաչված՝ փորձարկված ամենաբարձր դեղաչափին։

Ուղղիչ գործակիցների կիրառումը

24. PDE-ն հաշվարկվում է կրիտիկական էֆեկտի համար սահմանված NOAEL-ի արժեքը տարբեր ուղղիչ գործակիցների (անվտանգության գործակիցներ, անորոշության գործակիցներ, գնահատման գործակիցներ) վրա բաժանելու միջոցով՝ անորոշության տարբեր տեսակների ազդեցությունը հաշվի առնելու և ազդող նյութի (աղտոտիչի) հավաստի ու հուսալի այն դեղաչափի վրա NOAEL-ի արժեքի էքստրապոլյացիան ապահովելու համար, որը մարդու կամ կենդանու համապատասխան տեսակի մոտ ակնհայտ անցանկալի էֆեկտ չի առաջացնում։

25. F1-F5 ուղղիչ գործակիցների դեպքում հաշվի են առնվում անորոշության հետևյալ աղբյուրները՝

F1-ը կենդանիների տեսակների միջև էքստրապոլյացիայի ուղղման գործակիցն է (որի արժեքները գտնվում են 2-12-ի տիրույթում).

F2-ը ինդիվիդների միջև փոփոխականությունը հաշվի առնող (10-ին հավասար) գործակիցն է.

F3-ը կարճ (այսինքն՝ 4 շաբաթից պակաս) տևողությամբ բազմակի դեղաչափմամբ թունավորության հետազոտությունները հաշվի առնող (10-ին հավասար) գործակիցն է.

F4-ը ծանր տոքսիկ ռեակցիաների (օրինակ՝ ոչ գենոտոքսիկ քաղցկեղածնության, նեյրոտոքսիկության կամ տերատոգենության) զարգացման դեպքերում կիրառվող (1-10) գործակիցն է.

F5-ը փոփոխական գործակիցն է, որը կիրառվում է այն դեպքում, երբ էֆեկտ չունեցող դեղաչափ սահմանված չէ։ Եթե հայտնի է միայն ակնհայտ անցանկալի էֆեկտ ունեցող նվազագույն դեղաչափը, ապա ազդող նյութի (աղտոտիչի) տոքսիկ ազդեցության ծանրությունից կախված՝ կիրառվում է ընդհուպ մինչև 10-ը գտնվող գործակիցը։

26. Սույն ուղեցույցի 25-րդ կետում թվարկված գործակիցներով չնախատեսված մնացորդային անորոշության հաշվարկման լրացուցիչ ուղղիչ գործակիցների կիրառումը թույլատրելի է, եթե դրանք հիմնավորված են գիտական տվյալներով, և ներկայացված է դրանց կիրառումը հիմնավորող բավարար վերլուծություն (օրինակ՝ ազդող նյութի (աղտոտիչի) վերարտադրողական և օնտոգենետիկական թունավորության մասին տվյալների բացակայության դեպքում (սույն ուղեցույցի V բաժնի 4-րդ ենթաբաժին))։

27. Ուղղիչ գործակիցների կիրառումը պետք է հիմնավորված լինի։ Թույլատրվում է առաջնորդվել F1 և F4 ուղղիչ գործակիցների ընտրությանն առնչվող՝ թունաբանության վերաբերյալ գիտական ուղեցույցներում ներկայացված ցուցումներով, ընդ որում՝ որպես օրական թույլատրելի էքսպոզիցիան (PDE) սահմանելու ռազմավարության հիմնավորում (սույն ուղեցույցի հավելվածին համապատասխան), հարկավոր է այդ ուղեցույցներին մատենագիտական հղում կատարել։

28. Մարդուց ստացված թունաբանական տվյալների վրա հիմնված PDE-ի հաշվարկի դեպքում թույլատրվում է հրաժարվել F2 գործակցի և (գիտական հիմնավորման առկայության դեպքում) F5 գործակցի կիրառումից։ Բավարար գիտական հիմնավորման դեպքում կարող են կիրառվել այլ ուղղիչ գործոններ, որոնց արժեքները տարբերվում են սույն ուղեցույցի 25-րդ կետում ներկայացված ուղղիչ գործակիցների համար լռելյայն սահմանված արժեքներից։

PDE-ի վերջնական արժեքի ընտրությունը

29. Եթե հայտնաբերվել են PDE-ի մի քանի արժեքների հաշվարկին հանգեցնող մի քանի կրիտիկական էֆեկտներ, ապա անհրաժեշտ է ներկայացնել համապատասխան հիմնավորում և ընտրել առավել հարմար PDE-ն՝ մաքրման գործընթացի վալիդացման ժամանակ այն օգտագործելու համար։ Լռելյայն կիրառվում է PDE-ի ստացված արժեքներից նվազագույնը։

2. Կլինիկական տվյալների կիրառումը

30. Առողջության վրա ազդեցության թույլատրելի սահմանաչափերը որոշելու նպատակը մարդու անվտանգության ապահովումն է, ուստի հատուկ նշանակություն ունի կլինիկական տվյալների պատշաճ որակը։ Պացիենտների մոտ ազդող նյութերի աղտոտմամբ առաջացած անցանկալի ֆարմակոդինամիկ էֆեկտները կարող են վտանգ ներկայացնել, ուստի կրիտիկական էֆեկտը որոշելիս անհրաժեշտ է հաշվի առնել կլինիկական դեղաբանական տվյալները։ Անհրաժեշտ է հաշվի առնել, թե դիտարկվող ազդող նյութն ինչ կապ է ունեցել կլինիկական պայմաններում կրիտիկական անցանկալի էֆեկտի զարգացման հետ։

31. Եթե առողջության վրա ազդեցության սահմանաչափերը որոշելու համար սահմանված կրիտիկական էֆեկտը հիմնվում է ոչ թե կենդանիների, այլ մարդու մոտ հայտնաբերված դեղաբանական և (կամ) թունաբանական էֆեկտների վրա, ապա PDE-ի հաշվարկի համար բանաձևի կիրառումը կարող է լինել ոչ ճիշտ, ուստի այդ նպատակի ապահովման համար թույլատրելի է ազդող նյութին (աղտոտիչին) բնորոշ կլինիկական տվյալների գնահատումը։

Ներմուծման մի ուղու համար PDE-ի հաշվարկված արժեքի էքստրապոլյացիան ներմուծման այլ ուղիների վրա

32. Չնայած այն բանին, որ ազդող նյութի (աղտոտիչի) համար հաշվարկվող PDE-ի արժեքը հիմնվում է նպատակային կլինիկական ներմուծման ուղու կիրառմամբ հետազոտությունների վրա, այն ազդող նյութի կամ դեղամիջոցի ներմուծման ուղին, որն արտադրական (տեխնոլոգիական) գծում արտադրվում է այն ազդող նյութից կամ դեղամիջոցից հետո, որի համար հաշվարկվել է PDE-ն, կարող է այլ լինել։ Ներմուծման ուղու փոփոխությունը կարող է փոխել ազդող նյութի (աղտոտիչի) կենսահասանելիությունը, ուստի եթե թունաբանական հետազոտություններում ուսումնասիրված ներմուծման ուղուն բնորոշ կենսահասանելիության մեջ առկա են ակնհայտ տարբերություններ (օրինակ՝ > 40 % տարբերություններ), թունաբանական տվյալները ներմուծման մի ուղուց մեկ այլ ուղու վրա էքստրապոլյացիայի ենթարկելու համար անհրաժեշտ է կիրառել ուղղիչ գործակիցներ։ Քանի որ ազդող նյութի (աղտոտիչի) կենսահասանելիությունը կենդանիների տարբեր տեսակների մոտ կարող է տարբերվել, ներմուծման մի ուղուց մեկ այլ ուղու վրա թունաբանական տվյալների էքստրապոլյացիայի համար ուղղիչ գործակիցները պետք է հիմնվեն մարդուց ստացված տվյալների վրա կամ կենդանու համապատասխան տեսակից ստացված տվյալների վրա՝ անասնաբուժական դեղամիջոցների մասով։

33. Եթե ազդող նյութի (աղտոտիչի) կենսահասանելիության մասին տվյալները մարդու կամ կենդանու համապատասխան տեսակի մասով ներմուծման այլ ուղիների համար բացակայում են, և ակնկալվում է, որ ներմուծման ուղու փոփոխությունը (օրինակ՝ պերօրալ ուղուց ինհալացիոն ուղու) կարող է հանգեցնել ազդող նյութի (աղտոտիչի) բարձր համակարգային էքսպոզիցիայի, ապա թույլատրվում է իրականացնել թունաբանական տվյալների էքստրապոլյացիա՝ կոնսերվատիվ մոտեցման կիրառմամբ (հիմք ընդունելով ազդող նյութի (աղտոտիչի) 100% կենսահասանելիությունը)։ Օրինակ՝ թունաբանական տվյալները պերօրալ ուղուց ինհալացիոն ուղու վրաօրալ ուղուց ինհալացիոն ուղու անական տվյալների նդանու համապատասխան տեսակի մասով ներմուծման այլ ուղիների համար բացակայում PDE-DE-րալ ուղուց ինհալացիոն ուղու անական տվյալների նդանու համապատասխարկվում է հետևյալ բանաձևով՝

Ուղղիչ գործակից=	պերօրալ ներծծում, %
	100 %

Եթե ազդող նյութի (աղտոտիչի) կենսահասանելիության մասին տվյալները մարդու կամ կենդանու համապատասխան տեսակի մասով ներմուծման այլ ուղիների համար բացակայում են, և ակնկալվում է, որ աղտոտիչի համակարգային էքսպոզիցիան ցածր կլինի այն ուղու դեպքում, որի օգնությամբ ներմուծվում է աղտոտված ազդող նյութը (դեղամիջոցը), ապա PDE-ի հաշվարկի դեպքում ուղղիչ գործակից կիրառելու անհրաժեշտություն չկա։ Ներմուծման մի ուղու համար ստացված տեղեկությունների էքստրապոլյացիանն մի այլ ուղու վրա հարկավոր է իրականացնել յուրաքանչյուր դեպքի համար առանձին։

V. Հատուկ դեպքերը

1. Գենոտոքսիկ պոտենցիալ ունեցող ազդող նյութերը

34. Թունաբանական վտանգի տարբերակելի շեմ չունեցող գենոտոքսիկ ազդող նյութերի էքսպոզիցիան մարդու առողջության վրա ազդեցության ռիսկ է կրում։ Դրա հետ մեկտեղ, շեմ չունեցող գենոտոքսիկ նյութերի համար թույլատրելի ռիսկի նախապես տրված մակարդակը՝ թունաբանական վտանգի շեմի (TTC) տեսքով, կազմում է 1,5 մկգ/ինդիվիդ/օր։ Հաշվի առնելով այն, որ մնացորդային ազդող նյութերի էքսպոզիցիայի տևողությունն էականորեն ավելի սահմանափակ է լինելու (օրինակ՝ քանի որ գործնականում մնացորդային ազդող նյութերի տեղափոխման աստիճանը սերիայից սերիա նվազելու է), 1,5 մկգ/ինդիվիդ/օր-ին հավասար առավելագույն էքսպոզիցիայի վրա հիմնված սահմանային արժեքներն այս դեպքում չեն գերազանցի 1*10-6-ին հավասար տեսականորեն քաղցկեղածին ռիսկը։ Հետևաբար, շեմ չունեցող մնացորդային ազդող նյութերի մասով թույլատրվում է կիրառել 1,5 մկգ/ինդիվիդ/օր-ին հավասար սահմանային դեղաչափ։

35. Եթե մնացորդային ազդող նյութով պոտենցիալ աղտոտված դեղամիջոցն անասնաբուժական դեղամիջոց է, ապա հարկավոր է կիրառել միևնույն TTC-ն, սակայն այն արտահայտել «մարմնի զանգվածի կգ-ով» (այսինքն՝ ТТC-ն կազմում է 0,03 մկգ/մարմնի զանգվածի կգ/օր)։ Եթե աղտոտված արտադրանքը նախատեսված է մթերատու կենդանիներին ներմուծում կատարելու համար, ապա տեղափոխման սահմանաչափը որոշելիս անհրաժեշտ է հաշվի առնել ինչպես կենդանիների անվտանգության ապահովմանը ներկայացվող պահանջները, այնպես էլ այդ կենդանիներից ստացվող մթերքն սպառողների անվտանգության ապահովմանը ներկայացվող պահանջները։ Էքսպոզիցիայի վատագույն սցենարների հիման վրա հարկավոր է հաստատել, որ ո՛չ կենդանու համապատասխան տեսակը, ո՛չ այդ կենդանիներից ստացվող մթերքն, ո՛չ այդ կենդանիներից ստացվող ներկայացTTC-TC-քն, ո՛չ այդ ացորդային մակարդակների էքսպոզիցիային։

36. Գենոտոքսիկ ազդող նյութերի մասով դրանց քաղցկեղածնության մասին տվյալների բավարար քանակի դեպքում հարկավոր է կիրառել կոնկրետ միացությունների համար ռիսկի գնահատումները՝ TTC-ի փոխարեն։

37. Շեմային մեխանիզմի բավարար ապացույցներ ունեցող գենոտոքսիկ ազդող նյութերի մասով էքսպոզիցիայի անվտանգ արժեքները կարող են սահմանվել PDE-ի հաշվարկի վրա հիմնված մոտեցման կիրառմամբ՝ առանց գենոտոքսիկության նկատելի ռիսկի։

2. Զգայունացման բարձր պոտենցիալ ունեցող ազդող նյութերը

38. Ազդող նյութի (աղտոտիչի) նկատմամբ բարձր ընկալունակություն ունեցող մարդկանց մոտ կարող են զարգանալ դեղապատրաստուկների նկատմամբ գերզգայունակության իմունամիջնորդավորված ռեակցիաներ՝ ընդհուպ մինչև պոտենցիալ մահվան ելքով անաֆիլակտիկ ռեակցիաները։

39. Արտադրական գործելակերպի կանոնների 3-րդ գլխի 3.6 կետին համապատասխան՝ անհրաժեշտ է նախատեսել առանձնացված շինություններ և սարքավորումներ զգայունացման բարձր պոտենցիալ ունեցող այն ակտիվ դեղագործական բաղադրամասերի և դեղամիջոցների արտադրության համար, որոնց մասին առկա գիտական տվյալները վկայում են էքսպոզիցիայի ընդունելի տևողության կամ արտադրական հարթակում դեղամիջոցի հետ աշխատելու ժամանակ առաջացող ռիսկի բացակայության մասին։ Տվյալ պահանջը կիրառելի է այն դեպքում, երբ անհնար է նշված ռիսկը բավարար չափով վերահսկել կազմակերպչական կամ տեխնիկական միջոցների օգնությամբ։ Զգայունացման բարձր պոտենցիալ ունեցող ազդող նյութի կամ դեղամիջոցի դասակարգման դեպքում անհրաժեշտ է հաշվի առնել, թե արդյո՞ք դրա կիրառումը հանգեցնում է մարդու մոտ զգայունացման բարձր հաճախականության, կամ արդյո՞ք մարդու մոտ զգայունացման բարձր հաճախականության առաջացման հավանականությունը հիմնված է կենդանիների օգտագործմամբ կամ վալիդացված այլ փորձերի արդյունքում ստացված տվյալների վրա, ինչպես նաև հաշվի առնել գերզգայունակության ռեակցիաների ծանրությունը՝ դրանք ներառելով այն ապացույցների ծանրակշիռ լինելու վերաբերյալ գնահատման մեջ, որոնցով ազդող նյութը կամ դեղամիջոցը դասվում է այդ խմբին։

3. Թերապևտիկ մակրոմոլեկուլները և պեպտիդները

40. Թերապևտիկ մակրոմոլեկուլները և պեպտիդները հակված են դեգրադացման ու դենատուրացման՝ pH ծայրագույն արժեքների և (կամ) տաքացման ազդեցությամբ և ունակ են կորցնելու դեղաբանական ակտիվությունը։ Կենսադեղագործական արտադրական սարքավորումների մաքրումը կատարվում է այնպիսի պայմաններում, որոնց դեպքում սարքավորումների մակերևույթները հակված են pH ծայրագույն արժեքների և (կամ) բարձր ջերմաստիճանների ազդեցությանը, ինչը հանգեցնում է սպիտակուցային պատրաստուկների դեգրադացմանը և ապաակտիվացմանը։ Այս կապակցությամբ ակտիվությունը պահպանող ազդող նյութի համար կարող է չպահանջվել առողջության վրա ազդեցության սահմանաչափերի որոշում PDE-ի կիրառմամբ։

41. Խաչաձև աղտոտման այլ պոտենցիալ ուղիների առկայության դեպքում առաջացող ռիսկերը հարկավոր է վերլուծել յուրաքանչյուր դեպքի համար առանձին։

4. Վերարտադրողական և օնտոգենետիկական թունավորության մասին տվյալների ոչ բավարար լինելը

42. Ազդող նյութի (աղտոտիչի) էքսպոզիցիային ենթարկվող բոլոր պոպուլյացիաների պաշտպանության ապահովման նպատակով մնացորդային ազդող նյութի (աղտոտիչի) ներկայությունն անհրաժեշտ է նվազեցնել մինչև այն արժեքը, որը վերարտադրողական և օնտոգենետիկական պարամետրերի վրա ազդեցության ռիսկ չի ներկայացնի։ Դրա հետ մեկտեղ, նոր ազդող նյութի՝ վերարտադրողական և օնտոգենետիկական թունավորություն առաջացնելու պոտենցիալը գնահատելու համար նախակլինիկական տվյալները մշակման վաղ փուլում կարող են դեռևս ստացված չլինել։ Նաև կարող են բացակայել գրանցված դեղապատրաստուկների վերարտադրողական և օնտոգենետիկական թունավորության մասին գիտական տեղեկությունները (օրինակ՝ տղամարդկանց կողմից օգտագործվող դեղային պատրաստուկների՝ սերնդի սաղմնապտղային զարգացման վրա անցանկալի ազդեցություն առաջացնելու պոտենցիալ ունակության մասին)։ Այս պարագայում բավարար հիմնավորման դեպքում PDE-ի հաշվարկի համար թույլատրվում է կիրառել NOAEL-ը, որն ստացվել է լրացուցիչ ուղղիչ գործակցի (օրինակ՝ 10-ին հավասար) կիրառմամբ երկարաժամկետ կամ միջնաժամկետ հետազոտության ժամանակ։ Վերարտադրողական և օնտոգենետիկական թունավորության հետազոտությունների համապատասխան արդյունքների, ազդող նյութերին (աղտոտիչներին) կից քիմիական միացությունների առկայության դեպքում թույլատրվում է օգտագործել դասին հատուկ պրոֆիլը՝ չփորձարկված աղտոտիչի վտանգավորությունն անալոգիաների մեթոդի կիրառման միջոցով հայտնաբերելու համար։

5. Հետազոտվող դեղապատրաստուկները

43. Մշակման վաղ (I և II փուլեր) փուլերում գտնվող հետազոտվող դեղապատրաստուկների մասով PDE-ի գնահատումը կարող է դժվարանալ՝ տվյալների սահմանափակ լինելու պատճառով։ Այդ դեպքերում առողջության վրա ազդեցության թույլատրելի սահմանաչափերը որոշելու համար բավարար հիմնավորման դեպքում թույլատրվում է դիմել այլընտրանքային մոտեցմանը, որը համանման է թունաբանական վտանգի շեմի հիման վրա բազմամակարդակ մոտեցումներին՝ կիրառելով սահմանված արժեքների լռելյայն բաժանումը կատեգորիաների (օրինակ՝ կանխատեսվող ցածր (բարձր) դեղաբանական ակտիվության, ցածր (բարձր) թունավորության, գենոտոքսիկության (քաղցկեղածնության) հիման վրա)։

44. Քանի որ սահմանային արժեքները մեծ մասամբ լռելյայն որոշվում են բազմակի կիրառության դեպքում էքսպոզիցիայի տևողությամբ, բարձր սահմանային արժեքը երբեմն հիմնավորված է, եթե դեղամիջոցը միևնույն սարքավորման վրա արտադրվում է կարճաժամկետ կլինիկական հետազոտությունների համար նախատեսված մեկ այլ դեղամիջոցի հետ միասին։

45. Նոր դեղաբանական և թունաբանական տվյալներ ստանալուն զուգընթաց՝ առողջության վրա ազդեցության թույլատրելի սահմանաչափերը որոշելու համար անհրաժեշտ է հաշվարկել միացությանը հատուկ սահմանային արժեքները՝ սույն ուղեցույցի IV բաժնում շարադրված մոտեցմանը համապատասխան։

6. Օրական թույլատրելի էքսպոզիցիան (PDE) սահմանելու ռազմավարության մասին տվյալները ներկայացնելը

46. PDE-ն սահմանելիս կրիտիկական էֆեկտների նույնականացումը, սույն ուղեցույցի 11-34-րդ կետերին համապատասխան, պետք է հիմնված լինի գիտական աղբյուրներում տեղեկատվության համակողմանի որոնման, այդ թվում՝ ուղեցույցների և հոդվածների, ինչպես նաև գիտական էլեկտրոնային տվյալների բազաների վրա։ Որոնման ռազմավարության և դրա արդյունքների մասին տեղեկատվությունը պետք է ներկայացված լինի արտադրական հարթակների դոսյեներում։ Թունաբանության, դեղաբանության կամ քիմիայի ոլորտի մասնագետի կողմից որոնման արդյունքների և ռազմավարության վերլուծություն իրականացնելուց հետո ընկերությունը պարտավոր է արտադրական հարթակների դոսյեներում ներառել մտավախություն առաջացնող կրիտիկական վերջնական կետերի քննարկման մասին տեղեկատվությունը և այն վերջնական կետերի ու դեղաչափի ընտրության հիմնավորումը, որոնք օգտագործվելու են PDE-ի հաշվարկի համար։

47. Կենդանիների մասնակցությամբ հենակետային հետազոտությունների և մարդու մասնակցությամբ հետազոտությունների մասին հրապարակումների հղումները, որոնք օգտագործվել են PDE-ի հաշվարկի համար, պետք է թույլ տան հետագծել տեղեկատվությունը՝ մինչև հրապարակման սկզբնաղբյուրը, և պետք է ենթարկվեն վերլուծության՝ դրանց պլանավորման ու կատարման որակի (հետազոտության նախագիծ, արդյունքների նկարագիր, փաստաթղթավորման ճշգրտություն և այլն) առումով։ PDE-ի հաշվարկի ռազմավարությունը պետք է պարունակի PDE-ի հաշվարկի համար օգտագործված ուղղիչ գործակիցների ընտրության հիմնավորում։ Դեղագործական տեսչական ստուգումների շրջանակներում PDE-ն սահմանելու ռազմավարության մասին տվյալների ամփոփման ձևավորման գործընթացը դյուրացնելու նպատակով PDE-ն սահմանելու ռազմավարության մասին նախապատրաստված յուրաքանչյուր փաստաթղթի տիտղոսային էջը պետք է պարունակի օրական թույլատրելի էքսպոզիցիան (PDE) սահմանելու ռազմավարության հիմնավորման ամփոփագիր՝ սույն ուղեցույցի հավելվածի համաձայն։

ՀԱՎԵԼՎԱԾ Ընդհանուր արտադրական (տեխնոլոգիական) գծերում տարբեր դեղամիջոցների արտադրության ժամանակ ռիսկերի նույնականացման նպատակով առողջության վրա ազդեցության թույլատրելի սահմանաչափերը որոշելու վերաբերյալ ուղեցույցի

ՁԵՎ

օրական թույլատրելի էքսպոզիցիան (PDE) սահմանելու ռազմավարության հիմնավորման ամփոփագիր

Իրավաբանական անձի անվանումը
Գործունեություն իրականացնելու վայրի հասցեն
Մասնագետի անունը և ստորագրությունը	Ամսաթիվը
Գնահատում իրականացնելու ամսաթիվը
Ազդող նյութի (աղտոտիչի) քիմիական անվանումը (անվանումները)

Նույնականացված վտանգները

PDE-ի հաշվարկի հիմնավորումը

Վերջնական PDE-ի հաշվարկի համար օգտագործվող առաջատար կրիտիկական էֆեկտի ընտրության, PDE-ի հաշվարկի համար օգտագործված ուղղիչ գործակիցների ընտրության և NOAEL-ի ընտրության հիմնավորումը

Ազդող նյութի (աղտոտիչի) դեղաչափը և կրիտիկական էֆեկտը որոշելու ժամանակ օգտագործված հրապարակմանը (հրապարակումներին) կատարված հղումը (հղումները)

Մասնագետի ռեզյումեն (օրական թույլատրելի էքսպոզիցիան (PDE) սահմանելու ռազմավարության հիմնավորումը կազմած կամ այն կատարող մասնագետի կրթության, որակավորման և աշխատանքային փորձի մասին տեղեկությունները)

Պաշտոնական հրապարակման օրը՝ 6 մայիսի 2022 թվական: