ԵՎՐԱՍԻԱԿԱՆ ՏՆՏԵՍԱԿԱՆ ՀԱՆՁՆԱԺՈՂՈՎ

ԿՈԼԵԳԻԱ

Ո Ր Ո Շ ՈՒ Մ

17 հուլիսի 2018 թվականի

թիվ 113

քաղ. Մոսկվա

«Եվրասիական տնտեսական միության մասին» 2014 թվականի մայիսի 29-ի պայմանագրի 30-րդ հոդվածին և «Եվրասիական տնտեսական միության շրջանակներում դեղամիջոցների շրջանառության միասնական սկզբունքների և կանոնների մասին» 2014 թվականի դեկտեմբերի 23-ի համաձայնագրի 3-րդ հոդվածի 2-րդ կետին համապատասխան՝ Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիան որոշեց.

1. Հաստատել կից ներկայացվող՝ Դեղամիջոցների փորձարկումների անցկացման վերլուծական մեթոդիկաների վալիդացման ուղեցույցը։

2. Սույն որոշումն ուժի մեջ է մտնում դրա պաշտոնական հրապարակման օրվանից 6 ամիսը լրանալուց հետո։

Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի նախագահ՝

Տ. Սարգսյան

ՀԱՍՏԱՏՎԱԾ Է Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կոլեգիայի 2018 թվականի հուլիսի 17-ի թիվ 113 որոշմամբ

1. Սույն ուղեցույցում սահմանվում են դեղամիջոցների փորձարկումների անցկացման վերլուծական մեթոդիկաների վալիդացման կանոնները, ինչպես նաև՝ նշված մեթոդիկաների վալիդացման դեպքում գնահատման և Եվրասիական տնտեսական միության անդամ պետությունների (այսուհետ համապատասխանաբար՝ Միություն, անդամ պետություններ) լիազորված մարմիններին տրամադրվող գրանցման դոսյեներում ներառման ենթակա բնութագրերի ցանկը։

2. Դեղամիջոցների փորձարկումների անցկացման վերլուծական մեթոդիկայի վալիդացման նպատակը նպատակային օգտագործման համար դրա պիտանիության փաստաթղթային հաստատումն է։

3. Սույն ուղեցույցի նպատակներով օգտագործվում են հասկացություններ, որոնք նշանակում են հետևյալը՝

վերլուծական մեթոդիկա (analytical procedure)՝ դեղամիջոցների փորձարկումների անցկացման մեթոդիկա, որը ներառում է վերլուծական փորձարկում իրականացնելու համար անհրաժեշտ գործողությունների հաջորդականության մանրամասն նկարագիրը (այդ թվում՝ փորձարկվող նմուշների, ստանդարտ նմուշների, ռեակտիվների նախապատրաստման, սարքավորումների օգտագործման, աստիճանավորման կորի կառուցվածքի, օգտագործվող հաշվարկային բանաձևերի և այլնի նկարագիրը)

վերարտադրելիություն (reproducibility)՝ միջլաբորատոր փորձարկումներում ճշգրտությունը [պրեցիզիոն լինելը] բնորոշող հատկություն

կիրառության ընդգրկույթ (վերլուծական տիրույթ) (range)՝ նմուշի մեջ որոշվող նյութի առավելագույն և նվազագույն կոնցենտրացիաների (քանակի) միջև միջակայք (ներառյալ այդ կոնցենտրացիաները), որի համար ցույց է տրվել, որ վերլուծական մեթոդիկան ունի ճշգրտության, ճշտության և գծայնության ընդունելի մակարդակ

գծայնություն (linearity)՝ նմուշի մեջ որոշվող նյութի կոնցենտրացիայից (քանակից) վերլուծական ազդանշանի ուղիղ համամասնական կախվածությունը՝ մեթոդիկայի կիրառության ընդգրկույթի (վերլուծական տիրույթի) սահմաններում

բացելիություն (հանելիություն) (recovery)՝ ստացված միջին և իրական (հենակետային) արժեքների միջև հարաբերակցությունը՝ հաշվի առնելով համապատասխան վստահելի միջակայքերը

կրկնելիություն (ճշգրտություն՝ մեթոդիկայում) (repeatability (intra-assay precision))՝ միանման (օրինակ՝ միևնույն անալիտիկի կամ անալիտիկների խմբի միջոցով, միևնույն սարքավորումներով, միևնույն ռեակտիվներով և այլն) աշխատանքային պայմաններում կրկնակի փորձարկումների կատարման դեպքում մեթոդիկայի ճշգրտությունը՝ կարճ ժամանակահատվածի ընթացքում

ճշտություն (accuracy, trueness)՝ ընդունված իրական (հենակետային) արժեքի և ստացված արժեքի՝ միմյանց մոտ լինելը, ինչն արտահայտվում է բացելիության մեծությամբ

քանակական որոշման սահմանաչափ (quantitation limit)՝ նմուշի մեջ նյութի նվազագույն քանակը, որը կարելի է քանակապես որոշել համապատասխան ճշգրտությամբ և ճշտությամբ

հայտնաբերման սահմանաչափ (detection limit)՝ նմուշի մեջ որոշվող նյութի նվազագույն քանակը, որը կարող է հայտնաբերվել, սակայն դրա քանակը ճշգրիտ որոշելը պարտադիր չէ

ճշգրտություն (precision)՝ այն չափումների սերիաների միջև արդյունքների (արժեքների) մոտ լինելու (ցրման աստիճանի) արտահայտումը, որոնք անցկացվել են միևնույն միասեռ փորձանմուշից վերցված բազմաթիվ փորձանմուշների վրա՝ մեթոդիկայով նախատեսված պայմաններում

միջանկյալ (ներլաբորատոր) ճշգրտություն (intermediate precision)՝ լաբորատորիայի ներսում փոփոխակումների (տարբեր օրեր, տարբեր անալիտիկներ, տարբեր սարքավորումներ, ռեակտիվների տարբեր սերիաներ (խմբաքանակներ) և այլն) ազդեցությունը՝ միևնույն սերիայից վերցված նույնական նմուշների փորձարկումների արդյունքների վրա

սպեցիֆիկություն (specificity)՝ վերլուծական մեթոդիկայի՝ որոշվող նյութը միանշանակ գնահատելու ունակությունը՝ անկախ փորձարկվող նմուշի մեջ գոյություն ունեցող այլ նյութերից (խառնուկներ, դեգրադացման արգասիքներ, օժանդակ նյութեր, մատրիցա (միջավայր) և այլն).

կայունություն (robustness)՝ վերլուծական մեթոդիկայի՝ փորձարկման անցկացման պայմաններում ոչ մեծ նախանշված փոփոխությունների ազդեցության նկատմամբ կայուն լինելու այն ունակությունը, որը վկայում է սովորական (ստանդարտ) օգտագործման դեպքում դրա հուսալիության մասին։

4. Սույն ուղեցույցում դիտարկվում են վերլուծական մեթոդիկաների 4 առավել տարածված տիպերի վալիդացման նկատմամբ մոտեցումները՝

ա) նույնականացման (իսկության) փորձարկումներ

բ) խառնուկների քանակական պարունակությունը որոշելու փորձարկումներ (quantitative tests for impurities content)

գ) փորձանմուշի մեջ խառնուկների սահմանային պարունակությունը որոշելու փորձարկումներ (limit tests for the control impurities)

դ) փորձարկվող նմուշի մեջ ազդող նյութի մոլեկուլի ակտիվ մասը որոշելու (պարունակության կամ ակտիվության) քանակական փորձարկումներ (quantitative tests of the active moiety)։

5. Դեղամիջոցների որակի հսկողության համար կիրառվող բոլոր վերլուծական մեթոդիկաներն անհրաժեշտ է վալիդացնել։ Սույն ուղեցույցում չի դիտարկվում սույն ուղեցույցի 4-րդ կետում չներառված փորձարկումների տեսակների համար վերլուծական մեթոդիկաների վալիդացումը (օրինակ՝ դեղագործական բաղադրամասի մասնիկների չափի որոշման կամ լուծման (դիսպերսության) փորձարկումները և այլն)։

6. Նույնականացման (իսկության) փորձարկումները, որպես կանոն, փորձարկվող և ստանդարտ նմուշների հատկությունների (օրինակ՝ սպեկտրալ բնութագրերի, քրոմատագրական պահվածքի, քիմիական ակտիվության և այլն) համեմատությունն են։

7. Խառնուկների քանակական պարունակությունը որոշելու փորձարկումները և փորձանմուշի մեջ խառնուկների սահմանային պարունակությունը որոշելու փորձարկումներն ուղղված են փորձանմուշի մաքրության ցուցանիշների ճիշտ նկարագրմանը։ Խառնուկների քանակական որոշման մեթոդիկաների վալիդացմանը ներկայացվող պահանջները տարբերվում են փորձանմուշի մեջ խառնուկների սահմանային պարունակությունը որոշելու մեթոդիկաների վալիդացմանը ներկայացվող պահանջներից։

8. Քանակական փորձարկումների մեթոդիկաներն ուղղված են փորձարկվող նմուշի մեջ որոշվող նյութի պարունակության չափմանը։ Սույն ուղեցույցում «քանակական որոշում» ասելով՝ ենթադրվում է դեղագործական բաղադրամասի հիմնական բաղադրիչների քանակական չափումը։ Վալիդացման նման պարամետրերը կիրառելի են դեղապատրաստուկի ազդող նյութի կամ այլ բաղադրիչների քանակական որոշման առնչությամբ։ Թույլատրվում է քանակական որոշման վալիդացման պարամետրերն օգտագործել այլ վերլուծական մեթոդիկաներում (օրինակ՝ լուծման փորձարկման դեպքում)։

Վերլուծական մեթոդիկաների նշանակությունը պետք է հստակ սահմանվի, քանի որ դրանից է կախված վալիդացման այն բնութագրերի ընտրությունը, որոնք պետք է գնահատվեն վալիդացման ընթացքում։

9. Գնահատման ենթակա են վերլուծական մեթոդիկայի վալիդացման հետևյալ տիպիկ բնութագրերը՝

ա) ճշտությունը (accuracy (trueness)),

բ) ճշգրտությունը (precision)

կրկնելիությունը (repeatability),

միջանկյալ (ներլաբորատոր) ճշգրտությունը

(intermediate precision),

գ) սպեցիֆիկությունը (specificity),

դ) հայտնաբերման սահմանաչափը (detection limit),

ե) քանակական որոշման սահմանաչափը (quantitation limit),

զ) գծայնությունը (linearity),

է) կիրառության ընդգրկույթը (վերլուծական տիրույթը) (range)։

10. Վերլուծական մեթոդիկաների տարբեր տիպերի վալիդացման համար առավել կարևոր վալիդացման բնութագրերը ներկայացված են աղյուսակում։

Աղյուսակ

Նշված ցանկը հարկավոր է դիտարկել որպես տիպային ցանկ՝ վերլուծական մեթոդիկաների վալիդացման դեպքում։ Հնարավոր են բացառություններ, որոնց դեպքում պահանջվում է դեղամիջոցն արտադրողի առանձին հիմնավորումը։ Վերլուծական մեթոդիկայի այնպիսի բնութագիր, ինչպիսին կայունությունն է, աղյուսակում ներկայացված չէ, սակայն դա հարկավոր է դիտարկել վերլուծական մեթոդիկայի մշակման համապատասխան փուլում։

Կրկնակի վալիդացում (վերավալիդացում) կարող է անհրաժեշտ լինել հետևյալ դեպքերում (սակայն չի սահմանափակվում դրանցով)

դեղագործական բաղադրամասի սինթեզի սխեմայի փոփոխություն

դեղապատրաստուկի կազմի փոփոխություն

վերլուծական մեթոդիկայի փոփոխություն։

Կրկնակի վալիդացում չի անցկացվում, եթե արտադրողը ներկայացրել է համապատասխան հիմնավորումը։ Կրկնակի վալիդացման ծավալը կախված է կատարված փոփոխությունների բնույթից։

11. Սույն բաժնում ներկայացված են վերլուծական մեթոդիկաների վալիդացման դեպքում հաշվի առնվող բնութագրեր, նաև ներկայացված են յուրաքանչյուր վերլուծական մեթոդիկայի վալիդացման տարատեսակ բնութագրերը որոշելուն առնչվող մի շարք մոտեցումներ և առաջարկներ։

12. Որոշ դեպքերում (օրինակ՝ սպեցիֆիկության ապացուցման դեպքում) դեղագործական բաղադրամասի կամ դեղապատրաստուկի որակի ապահովման համար կարող է կիրառվել մի քանի վերլուծական մեթոդիկաների համակցությունը։

13. Անհրաժեշտ է ներկայացնել և վերլուծել վալիդացման ընթացքում հավաքված բոլոր համապատասխան տվյալները և վալիդացման բնութագրերի հաշվարկի համար օգտագործված բանաձևերը։

14. Թույլատրվում է կիրառել սույն ուղեցույցում նշված մոտեցումներից տարբերվող այլ մոտեցումներ։ Վալիդացման ընթացակարգի և արձանագրության ընտրության համար պատասխանատվությունը կրում է հայտատուն։ Ընդ որում, վերլուծական մեթոդիկայի վալիդացման հիմնական նպատակը նպատակային օգտագործման համար մեթոդիկայի պիտանիության հաստատումն է։ Հաշվի առնելով բարդությունը՝ կենսաբանական և կենսատեխնոլոգիական պատրաստուկների համար վերլուծական մեթոդիկաների մոտեցումները կարող են տարբերվել սույն ուղեցույցում նկարագրված մեթոդիկաներից։

15. Վալիդացման բնութագրերի ուսումնասիրության ողջ ընթացքում հարկավոր է օգտագործել փաստաթղթերով հաստատված հայտնի բնութագրերով ստանդարտ նմուշներ։ Ստանդարտ նմուշների մաքրության անհրաժեշտ աստիճանը կախված է նպատակային նշանակությունից։

16. Սույն բաժնի առանձին ենթաբաժիններում դիտարկվում են վալիդացման տարբեր բնութագրեր։ Սույն բաժնի կառուցվածքում արտացոլված է վերլուծական մեթոդիկայի մշակման և գնահատման գործընթացը։

17. Փորձարկումների անցկացման աշխատանքները հարկավոր է պլանավորել այնպես, որ համապատասխան վալիդացման բնութագրերը հետազոտվեն միաժամանակ՝ վերլուծական մեթոդիկայի հնարավորությունների մասին հուսալի տվյալների ստացմամբ (օրինակ՝ սպեցիֆիկության, գծայնության, կիրառության ընդգրկույթի, ճշտության և ճշգրտության մասին)։

18. Սպեցիֆիկության ուսումնասիրությունն անհրաժեշտ է իրականացնել նույնականացման, խառնուկների առկայության և քանակական որոշման փորձարկումների վալիդացման ընթացքում։ Սպեցիֆիկության հաստատման ընթացակարգերը կախված են վերլուծական մեթոդիկայի նպատակային նշանակությունից։

19. Սպեցիֆիկությունը հաստատելու եղանակը կախված է այն հիմնահարցերից, որոնց լուծման համար նախատեսված է տվյալ վերլուծական մեթոդիկան։ Ոչ բոլոր դեպքերում է հաջողվում հաստատել, որ վերլուծական մեթոդիկան սպեցիֆիկ է որոշվող տվյալ նյութի համար (լրիվ ընտրողականություն)։ Այդ դեպքում առաջարկվում է կիրառել 2 և ավելի վերլուծական մեթոդիկաների համակցությունը։

Մեկ վերլուծական մեթոդիկայի ոչ բավարար սպեցիֆիկությունը կարող է փոխլրացվել մեկ կամ մի քանի լրացուցիչ վերլուծական մեթոդիկաների կիրառմամբ։

20. Սպեցիֆիկությունը փորձարկումների տարբեր տեսակների համար նշանակում է հետևյալը՝

ա) նույնականացման փորձարկման դեպքում՝ այն բանի հաստատումը, որ մեթոդիկան թույլ է տալիս նույնականացնել հենց որոշվող նյութը

բ) խառնուկների առկայության փորձարկման դեպքում՝ այն բանի հաստատումը, որ մեթոդիկան թույլ է տալիս ճիշտ ճանաչել նմուշի մեջ խառնուկները (օրինակ՝ հարակից միացությունների, ծանր մետաղների, մնացորդային լուծիչների պարունակության փորձարկումները և այլն)

գ) քանակական փորձարկումների դեպքում՝ այն բանի հաստատումը, որ մեթոդիկան թույլ է տալիս սահմանել հենց նմուշի մեջ որոշվող նյութի պարունակությունը կամ ակտիվությունը։

21. Նույնականացման բավարարող փորձարկումները պետք է օժտված լինեն կառուցվածքային առումով միմյանց հարակից այն միացությունները տարբերակելու ունակությամբ, որոնք կարող են առկա լինել փորձանմուշի մեջ։ Վերլուծական մեթոդիկայի ընտրողականությունը կարող է հաստատվել դրական արդյունքների ստացման միջոցով (հնարավոր է՝ հայտնի ստանդարտ նմուշի հետ համեմատելու միջոցով)՝ որոշվող բաղադրիչը պարունակող նմուշների համար և բացասական արդյունքների ստացման միջոցով՝ որոշվող բաղադրիչը չպարունակող նմուշների համար։

22. Կեղծ դրական արդյունքների բացակայությունը հաստատելու համար նույնականացման փորձարկումը կարող է անցկացվել միմյանց մոտ կառուցվածք ունեցող նյութերի համար կամ որոշվող նյութին ուղեկցող նյութերի համար։

23. Փորձարկման անցկացմանը պոտենցիալ խանգարող նյութերի ընտրությունը պետք է հիմնավորվի։

24. Քրոմատագրական տարանջատման մեթոդի կիրառմամբ վերլուծական մեթոդիկայի համար սպեցիֆիկությունը հաստատելու դեպքում հարկավոր է ներկայացնել ներկայացուցչական քրոմատագրեր՝ պատշաճ նշելով անհատական բաղադրիչները։ Անհրաժեշտ է կիրառել համանման մոտեցումներ՝ տարանջատման վրա հիմնված այլ մեթոդների նկատմամբ։

25. Քրոմատագրման մեջ կրիտիկական տարանջատումներն ուսումնասիրման ենթակա են համապատասխան մակարդակում։ Կրիտիկական տարանջատումների դեպքում պետք է սահմանվի միմյանց առավել մոտ՝ էլուրացվող [արտալվացվող] 2 բաղադրիչների թույլատրելի մեծությունը։

26. Քանակական որոշման ոչ սպեցիֆիկ մեթոդ գործածելու դեպքում հարկավոր է կիրառել լրացուցիչ վերլուծական մեթոդիկաներ և հաստատել մեթոդիկաների ամբողջ համակազմի սպեցիֆիկությունը։ Օրինակ, եթե դեղագործական բաղադրամասի բացթողման դեպքում քանակական որոշումն անցկացվում է տիտրաչափական մեթոդով, այն կարելի է լրացնել խառնուկների առկայության համապատասխան փորձարկումով։

27. Մոտեցումը նույնանման է ինչպես քանակական որոշման, այնպես էլ խառնուկների առկայության փորձարկումների դեպքում։

28. Խառնուկների նմուշների առկայության դեպքում վերլուծական մեթոդիկայի սպեցիֆիկության որոշումը հետևյալն է.

ա) քանակական որոշման դեպքում անհրաժեշտ է հաստատել խառնուկների և (կամ) նմուշի այլ բաղադրիչների առկայությամբ նյութի որոշման ընտրողականությունը։ Գործնականում դա իրականացվում է նմուշին (դեղագործական բաղադրամասին կամ դեղապատրաստուկին) համապատասխան քանակով խառնուկներ և (կամ) օժանդակ նյութեր ավելացնելու միջոցով և ազդող նյութի քանակական որոշման արդյունքի վրա դրանց ազդեցության բացակայության ապացույցի առկայության դեպքում

բ) խառնուկների առկայության փորձարկումների դեպքում սպեցիֆիկությունը կարող է սահմանվել դեղագործական բաղադրամասին կամ դեղապատրաստուկին որոշակի քանակներով խառնուկներ ավելացնելու միջոցով և այդ խառնուկների՝ միմյանցից և (կամ) նմուշի մյուս բաղադրիչներից տարանջատման ապացույցի առկայության դեպքում։

29. Եթե խառնուկների կամ դեգրադացման արգասիքների ստանդարտ նմուշները բացակայում են, ապա սպեցիֆիկությունը կարելի է հաստատել խառնուկներ կամ դեգրադացման արգասիքներ պարունակող փորձանմուշների փորձարկումների արդյունքները վալիդացված այլ մեթոդիկայի (օրինակ՝ դեղագրքային կամ վերլուծական վալիդացված այլ (անկախ) մեթոդիկայի) արդյունքների հետ համեմատելու միջոցով։ Համապատասխան դեպքերում խառնուկների ստանդարտ նմուշները պետք է ներառեն այնպիսի փորձանմուշներ, որոնք պահվել են որոշակի սթրեսային պայմաններում (լույս, տաքացում, խոնավություն, թթվային (հիմնային) հիդրոլիզ և օքսիդացում)։

30. Քանակական որոշման դեպքում անհրաժեշտ է համեմատել 2 արդյունք։

31. Խառնուկների առկայության փորձարկումների դեպքում անհրաժեշտ է համեմատել խառնուկների պրոֆիլները։

32. Որոշվող նյութի պիկի՝ միայն մեկ բաղադրիչին համապատասխանությունն ապացուցելու համար նպատակահարմար է անցկացնել պիկերի մաքրության հետազոտություններ (օրինակ՝ դիոդ-մատրիցային հայտնաբերման, զանգվածային սպեկտրաչափության կիրառումը)։

33. Գծային կախվածությունն անհրաժեշտ է գնահատել վերլուծական մեթոդիկայի կիրառության ամբողջ ընդգրկույթի սահմաններում։ Դա կարելի է հաստատել անմիջապես դեղագործական բաղադրամասի վրա (հիմնական ստանդարտ լուծույթի նոսրացման միջոցով) և (կամ) դեղապատրաստուկի բաղադրիչների արհեստական (մոդելային) խառնուրդների առանձին կշռանմուշների վրա՝ կիրառելով առաջարկված մեթոդիկան։ Վերջին հայեցակետը թույլատրվում է ուսումնասիրել մեթոդիկայի կիրառության ընդգրկույթը (վերլուծական տիրույթը) որոշելու ընթացքում։

34. Գծայնությունը գնահատվում է տեսողականորեն՝ որոշվող նյութի կոնցենտրացիայից կամ քանակից՝ գործառույթ հանդիսացող վերլուծական ազդանշանի կախվածության գրաֆիկի համաձայն։ Հստակ գծային կախվածության առկայության դեպքում ստացված արդյունքներն անհրաժեշտ է մշակել համապատասխան վիճակագրական մեթոդներով (օրինակ՝ նվազագույն քառակուսիների մեթոդով ռեգրեսիոն գծի հաշվարկի միջոցով)։ Նախքան ռեգրեսիոն վերլուծության անցկացումը քանակական որոշման արդյունքների և փորձանմուշների կոնցենտրացիաների միջև գծայնությունն ստանալու համար կարող է պահանջվել փորձարկումների արդյունքների մաթեմատիկական փոխակերպում։

Ռեգրեսիայի գծի վերլուծության արդյունքները կարող են օգտագործվել գծայնության աստիճանի մաթեմատիկական գնահատման համար։

35. Գծայնության բացակայության դեպքում փորձարկումների տվյալները հարկավոր է մաթեմատիկական փոխակերպման ենթարկել նախքան ռեգրեսիոն վերլուծության անցկացումը։

36. Գծայնությունը հաստատելու համար պետք է սահմանվեն և ներկայացվեն կորելացման գործակիցը կամ դետերմինացման գործակիցը, գծային ռեգրեսիայի ազատ անդամը, ռեգրեսիայի գծի թեքության անկյան տանգենսը և շեղումների քառակուսիների մնացորդային հանրագումարը, ինչպես նաև պետք է կցվի փորձարկումների բոլոր տվյալները պարունակող գրաֆիկը։

37. Եթե գծայնությունը մաթեմատիկական փոխակերպումների ոչ մի տեսակի դեպքում (օրինակ՝ իմունային վերլուծական մեթոդիկաների վալիդացման դեպքում) չի դիտվում, վերլուծական ազդանշանն անհրաժեշտ է նկարագրել փորձանմուշի մեջ որոշվող բաղադրիչի կոնցենտրացիայի (քանակի) համապատասխան գործառույթի օգնությամբ։

38. Գծայնությունը սահմանելու համար խորհուրդ է տրվում օգտագործել առնվազն 5 կոնցենտրացիա։ Այլ մոտեցումների կիրառումը հիմնավորում է պահանջում։

39. Վերլուծական մեթոդիկայի կիրառության ընդգրկույթը կախված է դրա նշանակությունից և որոշվում է գծայնությունն ուսումնասիրելու դեպքում։ Կիրառության ընդգրկույթի սահմաններում մեթոդիկան պետք է ապահովի պահանջվող գծայնությունը, ճշտությունը և ճշգրտությունը։

40. Որպես նվազագույն թույլատրելի՝ պետք է դիտարկվեն վերլուծական մեթոդիկաների հետևյալ կիրառության ընդգրկույթները (վերլուծական տիրույթները)՝

ա) դեղագործական բաղադրամասի կամ դեղապատրաստուկի մեջ ազդող նյութի քանակական որոշման համար՝ անվանական կոնցենտրացիայի (պարունակության) 80 տոկոս կոնցենտրացիայից (պարունակությունից) մինչև 120 տոկոս կոնցենտրացիան (պարունակությունը)

բ) դոզավորման միատարրության համար՝ 70 տոկոս կոնցենտրացիայից (պարունակությունից) մինչև 130 տոկոս կոնցենտրացիան (պարունակությունը), եթե դեղապատրաստուկի համար առավել լայն ընդգրկույթ հիմնավորված չէ՝ կախված դեղաձևից (օրինակ՝ դոզավորված ինհալատորներ)

գ) լուծման փորձարկման համար՝ անվանական կիրառության ընդգրկույթի ±20 տոկոսը (բացարձակ)։ Օրինակ, եթե կարգավորվող ձերբազատմամբ պատրաստուկի մասնագրերն ընդգրկում են հայտարկված պարունակության՝ առաջին ժամվա ընթացքում 20 տոկոսից սկսած 24 ժամվա ընթացքում մինչև 90 տոկոսը գտնվող տիրույթը, ապա կիրառության վալիդացված ընդգրկույթը պետք է լինի հայտարկված պարունակության 0-ից մինչև 110 տոկոսը

դ) խառնուկների որոշման համար՝ խառնուկի հայտնաբերման սահմանաչափից մինչև մասնագրում նշված 120-տոկոսանոց արժեքը

ե) խիստ ուժեղ ներգործություն ունեցող կամ թունավոր կամ անկանխատեսելի դեղաբանական ազդեցություն ունեցող խառնուկների համար հայտնաբերման սահմանաչափը և քանակական որոշման սահմանաչափը պետք է համաչափ լինեն այն մակարդակին, որի դեպքում այդ խառնուկները պետք է հսկվեն։ Մշակման ընթացքում կիրառվող՝ խառնուկների առկայության փորձարկումների մեթոդիկաների վալիդացման նպատակով կարող է պահանջվել, որպեսզի վերլուծական տիրույթը նախանշվի ենթադրվող (հնարավոր) սահմանաչափին մոտ

զ) եթե քանակական որոշումը և մաքրությունն ուսումնասիրվում են մեկ փորձարկման միջոցով միաժամանակ, և կիրառվում է միայն 100-տոկոսանոց ստանդարտ, ապա գծային կախվածությունը պետք է լինի վերլուծական մեթոդիկայի կիրառության ողջ ընդգրկույթում՝ սկսած խառնուկի համար տեղեկացման շեմից (Եվրասիական տնտեսական հանձնաժողովի կողմից հաստատվող՝ դեղամիջոցների մեջ խառնուկների ուսումնասիրման և մասնագրերում դրանց ներկայացվող պահանջների սահմանման կանոններին համապատասխան) մինչև քանակական որոշման մասնագրում նշված 120-տոկոսանոց պարունակությունը։

41. Ճշտությունը պետք է սահմանվի վերլուծական մեթոդիկայի կիրառության ողջ ընդգրկույթի համար։

42. Կարող են կիրառվել ճշտության գնահատման մի քանի եղանակներ՝

մաքրության հայտնի աստիճան ունեցող՝ վերլուծության ենթարկվող բաղադրամասի նկատմամբ (օրինակ՝ ստանդարտ նյութի նկատմամբ) վերլուծական մեթոդիկայի կիրառում.

վալիդացվող վերլուծական մեթոդիկայի կիրառմամբ ստացված՝ վերլուծության արդյունքների ու հայտնի ճշտություն ունեցող մեթոդիկայի և (կամ) անկախ մեթոդիկայի օգնությամբ ստացված արդյունքների համեմատում։

Ճշտության մասին եզրակացություն կարելի է անել ճշգրտությունը, գծայնությունը և սպեցիֆիկությունը սահմանելուց հետո։

43. Կարող են կիրառվել ճշտության գնահատման մի քանի եղանակներ՝

այն դեղապատրաստուկի բաղադրիչների արհեստական (մոդելային) խառնուրդների նկատմամբ վերլուծական մեթոդիկայի կիրառում, որի մեջ ավելացվել է որոշվող նյութի նախապես հայտնի քանակը

դեղապատրաստուկի բոլոր բաղադրիչների նմուշների բացակայության դեպքում հնարավոր է դեղապատրաստուկին ավելացնել դեղագործական բաղադրամասի նախապես հայտնի քանակը կամ համեմատել հայտնի ճշտություն ունեցող այլ մեթոդիկայի և (կամ) անկախ մեթոդիկայի օգնությամբ ստացված արդյունքները։

Ճշտության մասին եզրակացություն կարելի է անել ճշգրտությունը, գծայնությունը և սպեցիֆիկությունը որոշելուց հետո։

44. Ճշտությունը որոշվում է (դեղագործական բաղադրամասի և դեղապատրաստուկի) այն փորձանմուշների վրա, որոնց մեջ ավելացվել է խառնուկների հայտնի քանակ։

45. Որոշվող խառնուկների և (կամ) դեգրադացման արգասիքների նմուշների բացակայության դեպքում թույլատրվում է արդյունքները համեմատել անկախ մեթոդիկայի օգնությամբ ստացված արդյունքների հետ։ Թույլատրվում է օգտագործել ազդող նյութի վերլուծական ազդանշանը։

46. Անհրաժեշտ է նշել առանձին խառնուկների կամ դրանց հանրագումարի պարունակության արտահայտման կոնկրետ եղանակը (օրինակ՝ զանգվածի տոկոսներով կամ պիկի մակերեսի հարաբերակցությամբ տոկոսներով, բայց բոլոր դեպքերում՝ հիմնական որոշվող նյութի հարաբերակցությամբ)։

47. Ճշտությունը գնահատվում է կիրառության ողջ ընդգրկույթը ներառող 3 տարբեր կոնցենտրացիաների առնվազն 9 քանակի որոշման համար (այսինքն՝ 3 կոնցենտրացիաներ և 3 կրկնություն՝ յուրաքանչյուր կոնցենտրացիայի համար)։ Քանակի որոշումները պետք է ներառեն մեթոդիկայի բոլոր փուլերը։

48. Ճշտությունն արտահայտվում է բացելիության տոկոսային մեծությամբ, վերլուծության ենթարկվող նմուշի մեջ հայտնի քանակով ավելացված նյութի քանակական որոշման արդյունքներով կամ ստացված միջին և իրական (հենակետային) արժեքների միջև տարբերությամբ՝ հաշվի առնելով համապատասխան վստահելի միջակայքերը։

49. Քանակական որոշման և խառնուկների առկայության փորձարկումների վալիդացման դեպքում նախատեսվում է ճշգրտության որոշում։

50. Ճշգրտությունը սահմանվում է 3 մակարդակներով՝ կրկնելիություն, միջանկյալ ճշգրտություն և վերարտադրելիություն։ Ճշգրտությունը հարկավոր է սահմանել՝ օգտագործելով միասեռ նույնական նմուշներ։ Եթե միասեռ նմուշ ստանալն անհնար է, թույլատրվում է ճշգրտությունը որոշել արհեստականորեն պատրաստված (մոդելային) նմուշների կամ նմուշի լուծույթի օգնությամբ։ Վերլուծական մեթոդիկայի ճշգրտությունը, որպես կանոն, արտահայտվում է դիսպերսիայի, ստանդարտ շեղման կամ չափումների սերիայի փոփոխակման գործակցի մեծությամբ։

51. Կրկնելիությունը որոշվում է վերլուծական մեթոդիկայի կիրառության ընդգրկույթի մեջ մտնող կոնցենտրացիաների առնվազն 9 քանակի որոշում (3 կոնցենտրացիաներ և 3 կրկնություն՝ յուրաքանչուր կոնցենտրացիայի համար) կամ կոնցենտրացիաների առնվազն 6 քանակի որոշում կատարելու միջոցով՝ որոշվող նյութի 100-տոկոսանոց պարունակություն ունեցող նմուշների համար։

51. Կրկնելիությունը որոշվում է վերլուծական մեթոդիկայի կիրառության ընդգրկույթի մեջ մտնող կոնցենտրացիաների առնվազն 9 քանակի որոշում (3 կոնցենտրացիաներ և 3 կրկնություն՝ յուրաքանչուր կոնցենտրացիայի համար) կամ կոնցենտրացիաների առնվազն 6 քանակի որոշում կատարելու միջոցով՝ որոշվող նյութի 100-տոկոսանոց պարունակություն ունեցող նմուշների համար։

52. Միջանկյալ ճշգրտությունը սահմանելու աստիճանը կախված է վերլուծական մեթոդիկայի կիրառման պայմաններից։ Հայտատուն պետք է սահմանի վերլուծական մեթոդիկայի ճշգրտության վրա պատահական գործոնների ազդեցությունը։ Տիպիկ հետազոտվող (փոփոխական) գործոններ են տարբեր օրերը, անալիտիկները, սարքավորումները և այլն։ Չի պահանջվում նշված ազդեցություններն ուսումնասիրել առանձին։ Տարբեր գործոնների ազդեցությունն ուսումնասիրելիս նախընտրելի է կիրառել փորձարկման պլանավորումը։

53. Վերարտադրելիությունը բնորոշում է միջլաբորատոր փորձարկման մեջ ճշգրտությունը։ Վերարտադրելիությունը հարկավոր է որոշել վերլուծական մեթոդիկայի ստանդարտացման դեպքում (օրինակ՝ դա Միության Դեղագրքում կամ անդամ պետությունների դեղագրքերում ներառելու դեպքում)։ Չի պահանջվում վերարտադրելիության մասին տվյալները ներառել գրանցման դոսյեում։

54. Ճշգրտության յուրաքանչյուր տեսակի համար անհրաժեշտ է նշել ստանդարտ շեղումը, հարաբերական ստանդարտ շեղումը (փոփոխակման գործակիցը) և վստահելի միջակայքը։

55. Հնարավոր են հայտնաբերման սահմանաչափի որոշման նկատմամբ տարբեր մոտեցումներ՝ կախված այն բանից՝ արդյոք մեթոդիկան գործիքային է, թե ոչ գործիքային։ Թույլատրվում է կիրառել նաև այլ մոտեցումներ։

56. Տեսողական գնահատումը կարող է կիրառվել ինչպես ոչ գործիքային, այնպես էլ գործիքային մեթոդիկաների համար։ Հայտնաբերման սահմանաչափը սահմանվում է որոշվող նյութի հայտնի կոնցենտրացիաներ ունեցող փորձանմուշների վերլուծության և դրա նվազագույն այն պարունակությունը որոշելու միջոցով, որի դեպքում այն միանշանակ հայտնաբերվում է։

57. Տվյալ մոտեցումը կիրառելի է միայն այն վերլուծական մեթոդիկաների նկատմամբ, որոնց դեպքում բազային գծի աղմուկ է նկատվում։

58. «Ազդանշան/աղմուկ» հարաբերակցությունը որոշվում է հայտնի ցածր կոնցենտրացիաներ ունեցող փորձանմուշներից ստացված ազդանշանները դատարկ փորձանմուշներից ստացված ազդանշանների հետ համեմատելու և այն նվազագույն կոնցենտրացիան սահմանելու մեթոդով, որի դեպքում որոշվող նյութը կարող է միանշանակ հայտնաբերվել։ Հայտնաբերման սահմանաչափի գնահատման համար ընդունելի է համարվում «ազդանշան/աղմուկ» հարաբերակցության 3:1-ից մինչև 2:1 մեծությունը։

59. Հայտնաբերման սահմանաչափը (ՀՍ) կարող է արտահայտվել հետևյալ կերպ՝

որտեղ՝

ՀՍ = 3,3	s
	k

s-ը վերլուծական ազդանշանի ստանդարտ շեղումն է,

k-ն ստիճանավորման կորի թեքության անկյան տանգենսն է։

60. K արժեքը հաշվարկվում է աստիճանավորման կորից՝ որոշվող նյութի համար։ S-ի գնահատումը կարող է իրականացվել մի քանի եղանակով՝

ա) ըստ դատարկ փորձանմուշի ստանդարտ շեղման։ Չափվում է վերլուծական ազդանշանի մեծությունը դատարկ փորձանմուշների բավարար քանակի համար, և հաշվարկվում է դրանց արժեքների ստանդարտ շեղումը

բ) ըստ աստիճանավորման կորի։ Հարկավոր է վերլուծել ստացված աստիճանավորման կորը, որը կառուցված է որոշվող նյութի՝ հայտնաբերման սահմանաչափին մոտ պարունակություն ունեցող նմուշների համար։ Որպես ստանդարտ շեղում կարող է կիրառվել ռեգրեսիոն գծի մնացորդային ստանդարտ շեղումը կամ օրդինատների առանցքի հետ հատման կետի ստանդարտ շեղումը (գծային ռեգրեսիայի ազատ անդամի ստանդարտ շեղումը)։

61. Անհրաժեշտ է նշել հայտնաբերման սահմանաչափը և դրա որոշման մեթոդը։ Եթե հայտնաբերման սահմանաչափի որոշումը հիմնվում է տեսողական գնահատման կամ «ազդանշան/աղմուկ» հարաբերակցության գնահատման վրա, համապատասխան քրոմատագրերի ներկայացումը համարվում է բավարար դրա հիմնավորման համար։

62. Եթե հայտնաբերման սահմանաչափի արժեքն ստացվել է հաշվարկի կամ էքստրապոլյացիայի միջոցով, ապա գնահատումը պետք է հաստատվի այնպիսի նմուշների բավարար քանակի անկախ փորձարկման միջոցով, որոնց որոշվող նյութի պարունակությունը համապատասխանում է հայտնաբերման սահմանաչափին կամ դրան մոտ արժեքին։

63. Քանակական որոշման սահմանաչափն այն մեթոդիկաների անհրաժեշտ վալիդացման բնութագիրն է, որոնք կիրառվում են նմուշի մեջ նյութերի ցածր պարունակությունը որոշելու համար, մասնավորապես՝ խառնուկները և (կամ) դեգրադացման արգասիքները որոշելու համար։

64. Հնարավոր են քանակական որոշման սահմանաչափի որոշման նկատմամբ մի քանի մոտեցումներ՝ կախված այն բանից, թե մեթոդիկան գործիքային է կամ ոչ գործիքային։ Թույլատրվում է կիրառել այլ մոտեցումներ։

65. Տեսողական գնահատումը կարող է կիրառվել ինչպես ոչ գործիքային, այնպես էլ գործիքային մեթոդիկաների համար։

66. Քանակական որոշման սահմանաչափը սովորաբար սահմանվում է որոշվող նյութի հայտնի կոնցենտրացիաներ ունեցող փորձանմուշների վերլուծության և նվազագույն այն պարունակությունը գնահատելու միջոցով, որի դեպքում որոշվող նյութը տրվում է ընդունելի ճշտությամբ և ճշգրտությամբ քանակական որոշմանը։

67. Տվյալ մոտեցումը կիրառելի է միայն չափումների այն մեթոդների նկատմամբ, որոնց դեպքում բազային գծի աղմուկ է նկատվում։

68. «Ազդանշան/աղմուկ» հարաբերակցությունը որոշվում է որոշվող նյութի հայտնի ցածր կոնցենտրացիաներ ունեցող փորձանմուշներից ստացված չափվող ազդանշանները դատարկ փորձանմուշներից ստացված ազդանշանների հետ համեմատելու և այն նվազագույն կոնցենտրացիան սահմանելու մեթոդով, որի դեպքում որոշվող նյութը կարող է քանակապես միանշանակ հայտնաբերվել։ «Ազդանշան/աղմուկ» սովորական հարաբերակցությունը կազմում է 10:1։

69. Քանակական որոշման սահմանաչափը (ՔՈՍ) կարող է արտահայտվել հետևյալ կերպ՝

որտեղ՝

ՔՈՍ = 10	s
	k

s-ը վերլուծական ազդանշանի ստանդարտ շեղումն է,

k-ն ստիճանավորման կորի թեքության անկյան տանգենսն է։

70. K արժեքը հաշվարկվում է աստիճանավորման կորից՝ որոշվող նյութի համար։ S-ի գնահատումը կարող է իրականացվել մի քանի եղանակով՝

ա) ըստ դատարկ փորձանմուշի ստանդարտ շեղման։ Չափվում է վերլուծական ազդանշանի մեծությունը դատարկ փորձանմուշների բավարար քանակի համար, և հաշվարկվում է դրանց արժեքների ստանդարտ շեղումը

բ) ըստ աստիճանավորման կորի։ Հարկավոր է վերլուծել ստացված աստիճանավորման կորը, որը կառուցված է որոշվող նյութի՝ քանակական որոշման սահմանաչափին մոտ պարունակություն ունեցող նմուշների համար։ Որպես ստանդարտ շեղում կարող է կիրառվել ռեգրեսիոն գծի մնացորդային ստանդարտ շեղումը կամ օրդինատների առանցքի հետ հատման կետի ստանդարտ շեղումը (գծային ռեգրեսիայի ազատ անդամի ստանդարտ շեղումը)։

71. Անհրաժեշտ է նշել քանակական որոշման սահմանաչափը և դրա որոշման մեթոդը։

72. Քանակական որոշման սահմանաչափն անհրաժեշտ է հետագայում հաստատել այնպիսի նմուշների բավարար քանակի վերլուծության օգնությամբ, որոնց որոշվող նյութի պարունակությունը հավասար է քանակական որոշման սահմանաչափին կամ դրան մոտ արժեքին։

73. Կարող են ընդունելի լինել նաև վերը թվարկվածներից տարբերվող այլ մոտեցումներ։

74. Կայունության ուսումնասիրությունն անհրաժեշտ է իրականացնել մշակման փուլում, հետազոտությունների ծավալը կախված է դիտարկվող վերլուծական մեթոդիկայից։ Անհրաժեշտ է ցույց տալ վերլուծության հուսալիությունը՝ մեթոդիկայի պարամետրերի (պայմանների) նախամտածված փոփոխակումների դեպքում։

75. Եթե չափումների արդյունքները կախված են վերլուծական մեթոդիկայի կիրառության պայմաններում տեղի ունեցած փոփոխություններից, ապա անհրաժեշտ է խստորեն վերահսկել այդ պայմանների պահպանումը կամ նախատեսել փորձի անցկացման ժամանակ նախազգուշական միջոցներ։

76. Վերլուծական մեթոդիկայի վալիդության պահպանումը դրա կիրառության դեպքում ապահովելու նպատակով կայունության ուսումնասիրության արդյունքներից մեկը պետք է դառնա համակարգի պիտանիության պարամետրերի սերիաների սահմանումը (օրինակ՝ լուծաչափի փորձարկումը (resolution test))։

77. Պարամետրերի ընդհանուր փոփոխակումները հետևյալն են՝

վերլուծական մեթոդիկաներում օգտագործվող լուծույթների կայունությունը,

լուծահանման ժամանակը։

Հեղուկային քրոմատագրման համար փոփոխակման պարամետրերը հետևյալն են՝

pH շարժուն ֆազի փոփոխությունը,

շարժուն ֆազի կազմի փոփոխությունը,

տարբեր սյունակները (տարբեր սերիաներ և մատակարարներ),

ջերմաստիճանը,

շարժուն ֆազի արագությունը (հոսքի արագությունը)։

Գազային քրոմատագրման համար փոփոխակման պարամետրերը հետևյալն են՝

տարբեր սյունակները (տարբեր սերիաներ և մատակարարներ),

ջերմաստիճանը,

կրող գազի արագությունը։

78. Համակարգի պիտանիության գնահատումը բազմաթիվ վերլուծական մեթոդիկաների անբաժանելի մասն է։ Այս փորձարկումները հիմնված են այն գաղափարի վրա, որ սարքավորումները, էլեկտրոնային տեխնիկան, վերլուծական գործողությունները և վերլուծության ենթարկվող նմուշներն ամբողջական համակարգ են և պետք է գնահատվեն որպես այդպիսին։ Համակարգի պիտանիության չափորոշիչները պետք է սահմանվեն կոնկրետ մեթոդիկայի համար և պայմանավորված են վալիդացվող վերլուծական մեթոդիկայի տեսակով։ Լրացուցիչ տեղեկատվություն կարելի է ստանալ Միության Դեղագրքում՝ դեղագրքերում։

 Պաշտոնական հրապարակման օրը՝ 6 մայիսի 2022 թվական: